ラコサミド注射液の使用方法

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承認日
 ラコサミド注射液の使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとにご使用ください。
薬品名] 薬品名
一般名：ラコサミド注射液
販売名：Vipat®（英語名：VIMPAT®）。
英語名：Lacosamide Injection
羽生 拼音: Lakaosha’an Zhusheye
原材料名
本製品の主成分はラコサミドです。
化学名：(R)-2-(acetylamino)-N-phenylmethyl-3-methoxypropionamide(R)
化学構造式。
分子式：C13H18N2O3
分子量：250.30
賦形剤：塩化ナトリウム.塩酸（pH調整剤）.注射用水。
プロパティ】をご覧ください。
本製品は無色透明の液体です。
効能・効果
本剤は.4歳以上のてんかん患者における部分発作の併用療法を適応症としています。
仕様
20ml：0.2グラム
用法・用量］
推奨される投与量
Lacosamideの治療は.経口または静脈内投与で開始することができます。 経口投与が困難な場合.本注射剤は患者さんの代替投与法として使用することができます。 ラコサミドを静脈内投与する期間は.医師の判断によります。併用療法の臨床試験において.ラコサミドを1日2回.最長5日間まで点滴投与した経験があります。 経口投与と静脈内投与の切り替えは簡単で.投与量の調節は必要ありません。 1日の総投与量と2日目の投与量は維持すること。
本剤は1日2回（通常.朝・夕に1回ずつ）投与する。
大人(17歳以上)
表1は.青年・小児（体重50kg以上）および成人に対する推奨用量をまとめたものです。 より詳細な情報は.以下の表でご確認ください。
表1：成人（17歳以上）患者における併用療法の推奨用量 開始用量 100 mg/日 単回ロード用量（該当する場合） 200 mg 用量調整（ステップアップ） 50 mg 1日2回（100 mg/日）
最大推奨用量は週1回.1日400mgまで調整可能
 開始用量は1日2回50mgから開始し.1週間後に初期治療量の1日2回100mgまで増量することが推奨されています。
なお.有効性及び忍容性に応じて.1日最大推奨用量である400mg（1日200mg×2回）に達するまで.維持量を1日50mgずつ（1日100mgずつ）増量することができる。
ローディングドーズによるラコサミド治療の開始
また.200mgの単回ローディング用量で治療を開始し.その後.1日2回100mg（200mg/日）を約12時間かけて維持投与することも可能です。 その後の投与量の調節は.個々の有効性と忍容性に応じて.上記のように行う。 ラコサミドの定常血漿中濃度および有効性を迅速に達成する必要があると医師が判断した場合には.ローディングドーズを投与することができる。 中枢神経系の副作用の発生率が高まる可能性があるため.負荷投与は医師の監視下で行うこと（［有害事象］の項を参照）。 持続性てんかんのような急性疾患におけるローディング用量の使用は検討されていない。
4歳以上の児童・思春期人口
医師は.患者の年齢.体重.服用量に基づいて.最も適切な剤形およびサイズを処方する必要があります。 体重50kg未満の小児および青年は.第一選択としてラコサミドシロップ/内用液で治療を開始することが推奨されます。 経口投与が困難な場合は.ラコサミド注射液の静脈内注射で代替することができる。
体重50kg以上の青少年および小児
青少年および体重50kg以上の小児に対する投与量は.成人患者と同じです（成人の推奨投与量を参照してください）。
体重50kg未満の青少年および小児
-小児および青年への投与は.薬物動態モデリングに基づき.成人と同じ血中濃度範囲を達成することを目的としています（[薬物動態]の項参照）。
開始用量は2 mg/kg/日から開始し.1週間後に初期治療量である4 mg/kg/日まで増量することが推奨されている。 なお.有効性及び忍容性に応じて.維持量は週単位で2mg/kg/日ずつ増量することができる。 なお.投与量は最適な有効性が得られるまで徐々に調整する。 体重11kg以上30kg未満の小児では.成人と比較してクリアランスが大きくなるため.推奨最大投与量は12mg/kg/日を超えないようにしてください。 体重30kg以上50kg未満の小児の場合.推奨最大用量は8mg/kg/日である。
小児におけるローディングドーズ投与は検討されていない。 体重50kg未満の青少年および小児には.ローディング用量は推奨されません。
表2：体重50kg未満の小児および青年（4歳以上）に対する併用療法の推奨用量
開始用量 2 mg/kg/日 単回ローディング用量 投与量調整不要（段階的投与） 体重11kg以上30kg未満の患者には最大12mg/kg/日までが推奨用量 体重30kg以上50kg未満の患者には最大8mg/kg/日までが推奨用量
 製造中止
現在の臨床現場では.ラコサミドの投与を中止する場合.漸次中止することが推奨されています（例：1日量200mg/週を漸次減量する）。
特殊な集団での使用
老年病患者（年齢65歳以上）
高齢者では減量は必要ない。 高齢者では.AUC値の上昇を伴う加齢に伴う腎クリアランスの減少を考慮する必要がある（［薬物動態］の項参照）。 特に400mg/日以上の用量）治療を受けている高齢のてんかん患者における臨床データは限られています（［注意事項］.［有害反応］及び［臨床試験］を参照）。
腎臓障害
軽度および中等度の腎機能障害（CLCR> 30 ml/min）を有する成人および小児患者は.用量調節を必要としない。 体重50kg以上の軽度または中等度の腎機能障害を有する小児および成人患者には.200mgのローディング投与を考慮することができるが.さらなる用量調節（200mg/日）には注意が必要である。 体重50kg以上の重度腎機能障害（CLCR≦30ml/min）の小児および成人患者.ならびに末期腎疾患患者では.最大維持量として250mg/日を推奨している。 これらの患者で用量を調節する場合は注意が必要である。 ローディングドーズが必要な場合は.100mgから投与を開始し.最初の1週間は50mgを1日2回投与する。 重度の腎障害（CLCR≦30ml/min）および体重＜50kgの患者.末期腎不全の患者には.最大投与量を25％減量することが推奨されています。 血液透析を必要とする患者には.血液透析終了後.1日の分割投与量の50％以下の量を直接補充することが推奨される。 末期腎不全患者への使用は.臨床経験が乏しく.代謝物（薬理作用不明）の蓄積が起こる可能性があるため.注意が必要である。
肝機能障害
体重50kg以上の軽度および中等度の肝障害を有する小児および成人患者に対する最大推奨用量は.300mg/日である。
腎障害を併発している患者への投与量の調整には注意が必要である。 体重50kg以上の青年および成人では.200mgのローディング用量が考えられるが.それ以上の用量調整（200mg/日以上）は慎重に行うべきである。 成人のデータに基づき.体重50kg未満の軽度から中等度の肝障害のある患者では.最大投与量を25％減らす必要があります。 ラコサミドの薬物動態は重度肝障害患者において評価されていないため（［薬物動態］参照）.重度肝障害のある成人および小児患者には.期待される治療上の有益性が考えられるリスクを上回る場合にのみ投与すること。 投与量の調節が必要な場合があります。また.疾患活動性や潜在的な有害事象について患者を注意深くモニターする必要があります。
使用上の注意
本剤は1回30～60分の点滴静注を推奨するが.必要に応じて最短の点滴時間を15分とすることができる。 1回の点滴量が200mg（すなわち400mg/日）の場合.点滴時間は30分以上でなければならない。
本剤はそのまま静脈内に投与するか.0.9%塩化ナトリウム注射液.5%ブドウ糖注射液又は乳酸リンゲル注射液で希釈して投与することができる。
0.9%塩化ナトリウム注射液.5%ブドウ糖注射液又は乳酸リンゲル液と混合し.ガラス瓶又はソフトバッグに入れて25℃以下の温度で保存した場合.物理的に適合し.化学的に少なくとも24時間安定であることが確認された。
本剤は.上記以外の注射用希釈剤と混合して使用しないこと。
本製品に粒子状物質や変色が見られる場合は.使用しないでください。 本製品は単回使用であり.未使用の溶液は廃棄してください。
ラコサミドを静脈内投与すると.徐脈や房室ブロックを起こすことがあります。 心伝導に問題があることが知られている患者.PR間隔を延長する薬剤を併用している患者.または重度の心疾患を有する患者に対しては.ラコサミド治療の開始前およびラコサミド用量を定常維持量に調整した後に.心電図検査を行うことが推奨されます。
[副反応】をご覧ください。］
安全性プロファイルの概要
1308名の部分発作患者を対象に実施された併用療法プラセボ対照臨床試験のプール解析結果によると.本剤またはプラセボにランダムに割り付けられた患者のうち.それぞれ61.9％.35.2％で少なくとも1つの副作用が報告されています。 本剤の投与群で最も多く報告された副作用（10％以上）は.めまい.頭痛.吐き気および複視でした。 これらの反応は.通常.軽度から中等度の重症度であった。 いくつかの反応は用量に関連しており.用量を減らすことで解決することができました。 中枢神経系および消化器系の副作用の発生率および重症度は.通常.時間の経過とともに減少しました。
すべての対照試験において.副作用による中止率は.本剤投与群に無作為に割り付けられた患者さんで12.2％.プラセボ投与群に無作為に割り付けられた患者さんで1.6％となっています。 本剤の投与中止に至った主な副作用は.めまいであった。
めまいなどの中枢神経系の副作用の発生率は.ローディング用量投与後に増加する可能性があります。
ラコサミドとカルバマゼピン徐放を比較した非劣性単剤臨床試験のデータ解析によると.ラコサミドで最も多く報告された副作用（≥10%）は頭痛およびめまいでした。 ラコサミド投与患者における副作用による投与中止率は10.6％であり.カルバマゼピン徐放製剤投与患者における副作用による投与中止率は15.6％でありました。
副作用の一覧
以下の表は.臨床試験および市販後の使用経験で報告された副作用の発現率を示したものです。 発生率は.非常に多い（≧1/10）.多い（≧1/100～<1/10）.少ない（≧1/1000～<1/100）.不明（入手データから発生率を推定できない）と定義されている。 各発現グループ内では.副作用は重篤度の降順に記載されています。
表3：臨床試験で報告された副作用の発現頻度および市販後の使用経験
システム 臓器分類 非常に多い 一般的 不可解 不明 血液・リンパ系異常 顆粒球減少症（1） 免疫系異常 薬剤
過敏症（1） 好酸球増多.全身症状を伴う薬物反応（1.2） 精神異常 抑うつ状態
精神錯乱
不眠症 (1) 攻撃的行動 (1)
アグレッシブ (1)
ユーフォリア (1)
精神異常 (1)
自殺未遂 (1)
自殺願望 (1)
幻覚 (1) 神経学的異常 めまい
頭痛 バランス障害
協調動作の異常
記憶障害
認知機能障害
眠気
震動
眼球振盪
感覚減退
音を出すのが難しい
注意欠陥
感覚異常 失神（2）痙攣（3） 目の異常 複視 視力低下 耳・迷走神経異常 めまい
耳鳴り 心臓の異常 房室ブロック(1,2)
徐脈（1.2）
心房細動（1.2）
心房粗動（1.2） 消化器系の異常 悪心・嘔吐
便秘
鼓腸
消化不良
ドライマウス
下痢 肝胆道系異常 肝機能検査異常(2)
肝酵素の上昇（>2×ULN） （1）皮膚及び皮下組織の異常 そう痒症
発疹 (1) 血管性浮腫 (1)
蕁麻疹 (1) スティーブンス・ジョンソン症候群 (1)
中毒性表皮水疱症 (1) 筋骨格系及び結合組織の異常 筋痙攣 全身性不快感及び投与部位の異常 歩行障害
弱さ
疲労
イラつき
酔いどれ感
注射部位の痛みや不快感 (4)
刺激性（4）紅斑（4）傷害.中毒.医療廃棄による合併症 落下物
皮膚の裂傷
打撲傷 （1）市販後の使用経験で報告された副作用。
(2)具体的な副作用の記載をご覧ください。
(3) オープン・スタディで報告された副作用
(4) 静脈内投与に伴う局所的な副作用。
具体的な副作用の説明
本剤の使用により.用量に応じた PR 間隔の延長が生じる可能性がある。 PR間隔の延長に伴う副作用（房室ブロック.失神.徐脈など）が発現する可能性がある。 併用療法の臨床試験において.てんかん患者において報告されたI度房室ブロックの発現率は.本剤200mg群.400mg群.600mg群およびプラセボ群でそれぞれ0.7%.0%.0.5%.0%と稀であった。 これらの試験では.II度以上の房室ブロックは認められませんでした。 ただし.市販後の使用経験において.本剤投与後に2度および3度の房室ブロックが報告されています。
プールされた併用療法の臨床試験では.失神の発生頻度は低く.本剤投与群（n=944）とプラセボ投与群（n=364）の間で発生率に差はなく.それぞれ0.1％対0.3％でした。 ラコサミドとカルバマゼピン徐放製剤を比較した単剤臨床試験において.ラコサミド群7/444例（1.6%）.カルバマゼピン徐放製剤群1/442例（0.2%）に失神が報告されました。
短期臨床試験では心房細動や心房粗動の報告はなかったが.てんかんのオープン試験や市販後の使用経験では心房細動や心房粗動が報告されている。
臨床検査値異常
1～3種類の抗てんかん薬を併用投与されている部分発作の成人患者を対象とした本製品の対照試験において.肝機能検査値の異常が認められました。 3 x ULN以上へのALT上昇の発現率は.本剤投与群では0.7％（7/935例）.プラセボ投与群では0％（0/356例）であった。
多臓器過敏性反応
ある種の抗てんかん薬で治療を受けている患者さんにおいて.多臓器過敏症反応（好酸球増多.全身性症候性薬物反応としても知られています）が報告されています。 これらの反応の発現は様々ですが.一般に発熱と発疹を示し.異なる器官系の病変を伴うこともあります。 多臓器過敏症が疑われる場合は.ラコサミドを中止すること。
小児
プラセボ対照試験（【臨床試験】参照）およびオープン試験（n=408）において.4歳以上の小児にラコサミドを併用投与した場合の安全性プロファイルは成人におけるものと同様でしたが.特定の副作用（眠気.嘔吐.痙攣）の発現頻度が高く.その他の副作用（鼻咽頭炎.発熱.咽頭炎.食欲不振.眠気.痙攣）は認められなかったとのことです。 (鼻咽頭炎（15.7%）.嘔吐（14.7%）.眠気（14.0%）.めまい（13.5%）.発熱（13.0%）.痙攣（7.8%）.食欲不振（5.9%）.咽頭炎（4.7%）.眠気（2.7%）及び異常行動（1.7%））となりました。
ラコサミドに無作為に割り付けられた患者の67.8％.プラセボに無作為に割り付けられた患者の58.1％が.少なくとも1つの副作用を報告しました。
行動.認知.情動の各機能は.Achenbach CBCLおよびBRIEF質問票によって測定され.これらの質問票はベースライン時および試験期間中.ほぼ安定したスコアを維持した。
老年人口
ラコサミドとカルバマゼピン徐放を比較した単剤試験において.高齢者（65歳以上）のラコサミドに関連する有害反応の種類は.65歳未満の患者と同様であると思われた。 しかし.転倒.下痢.振戦の発生率は.若年成人患者よりも高齢者の方が高いことが報告された（差は5％以上）。 高齢者において若年者と比較して最も多く報告された心臓関連の副作用は.第一度房室ブロックであり.ラコサミド群では高齢者の4.8％（3/62）に対して.若年者の1.6％（6/382）に報告されています。 有害事象による投与中止率は.ラコサミド群の高齢者では21.0％（13/62人）であったのに対し.若年成人では9.2％（35/382人）であった。 これらの高齢者患者と若年成人患者の違いは.陽性対照群と同様であった。
副作用が疑われる報告
本製品の販売承認取得後は.副作用が疑われる場合の報告が重要です。 これにより.本製品のベネフィットとリスクの比率を継続的にモニタリングすることができます。 医療従事者は.副作用が疑われる場合.適切な報告システムを通じて報告することが義務付けられています。
[禁忌】とされている。］
有効成分または本製品の賦形剤に対して過敏症のある人は禁忌である。
第2度または第3度房室ブロックの既知の患者には禁忌である。
注意事項]をご覧ください。
自殺念慮および自殺行動
複数の適応症で抗てんかん薬を投与されている患者さんにおいて.自殺念慮や自殺行動が報告されています。 抗てんかん薬に関する無作為化プラセボ対照試験のメタアナリシスでも.自殺念慮や自殺行動のリスクがわずかに増加することが示されました。 このリスクのメカニズムは不明であり.入手可能なデータからは.ラコサミドがこのリスクを増加させる可能性を完全に否定することはできません。 したがって.自殺念慮や自殺行動の徴候がないか患者を監視し.適切な治療を検討する必要があります。 患者（およびその介護者）は.自殺念慮または自殺行動の兆候が現れた場合.医師の診断を受けるよう助言されるべきである（［有害反応］を参照）。
心拍と心臓の伝導
ラコサミドの臨床試験において.PR間隔の用量依存的な延長が観察されている。 ラコサミドは.伝導障害.重症心疾患（例：心筋梗塞.心不全）のある患者.高齢者.PR間隔の延長を引き起こすことが知られている製品との併用には注意が必要である。
これらの患者に対しては.ラコサミドを400mg/日を超えて増量する前.及びラコサミドを定常状態に調整した後に.心電図を考慮する必要がある。 このような患者にラコサミドを静脈内投与する場合は.注意深く観察する必要があります。 ラコサミド150mgを15分間点滴した際.1名の患者に顕著な徐脈が認められました。
市販後の使用経験において.第2度以上の房室ブロックが報告されています。 てんかん患者を対象とした本剤のプラセボ対照試験では.心房細動及び心房粗動は報告されていないが.てんかんのオープン試験及び市販後の使用経験で心房細動及び心房粗動が報告されている（【副作用】を参照）。
度以上の房室ブロックの症状（脈が遅くなったり不規則になったりする.頭が軽くなる.失神しそうになる等）.心房細動及び心房粗動の症状（動悸.脈が速くなったり不規則になる.息切れ等）について患者に周知すること。 このような症状が出た場合には.患者さんに医師の診断を受けるよう指導してください。
めまい
本製品による治療では.めまいを起こすことがあり.事故や転倒の発生率を高める可能性があります。 したがって.本剤の潜在的な影響に慣れるまでは.患者に注意を促す必要があります（[有害反応]の項参照）。
本剤は.1回当たり2.6 mmol（または59.8 mg）のナトリウムを含有する。 ナトリウム制限食をとっている患者さんには注意が必要です。
特定の小児てんかん症候群における脳波-臨床症状の悪化の可能性
局所発作と全般発作が共存するてんかん症候群の小児におけるlacosamideの安全性と有効性は確立していません。
運転や機械操作の能力への影響
本製品は.運転や機械操作の能力に軽度から中等度の影響を与える。 本製品による治療では.めまいや目のかすみが起こることがあります。 したがって.患者は.本製品が運転や操作の能力に及ぼす影響の程度を熟知していない限り.運転やその他の危険性のある機械の操作をしないように助言されるべきである。
使用時の安定性
本剤の物理的及び化学的性質は.「使用上の注意」の［用法］に記載の希釈剤と混合し.ガラス瓶又はソフトバッグに入れた場合.25℃を超えない温度で24時間まで安定であることが確認されています。
微生物学的な理由から.本製品は開封後すぐに使用する必要があります。 直ちに使用しない場合は.使用者の責任において.希釈工程が管理され証明された無菌条件下で行われない限り.使用前の保管時間および条件は.2℃～8℃の冷蔵状態で24時間を超えないようにする。
妊娠中・授乳中の方へ
妊娠
てんかんおよび抗てんかん薬全般に関するリスク
すべての抗てんかん薬に関する研究により.てんかん治療を受けている女性の子供における奇形の有病率は一般集団の2～3倍であり.一般集団における発生率は約3％であることが示されています。 治療群において.複数の薬剤が奇形を増加させることが観察されたが.それが治療および/または疾患によるものである程度は示されなかった。
また.病気の悪化は母体にも胎児にも有害であるため.効果的な抗てんかん薬治療を中断してはならない。
ラコサミドに関するリスク
妊娠中の女性への使用に関するデータは不十分です。 動物実験では.ラット及びウサギで催奇形性は示唆されていないが.ラット及びウサギで母体毒性用量で胚毒性が観察されている（［薬理毒性］参照）。 本製品のヒトにおける潜在的リスクは不明である。
本製品は.明らかに必要な場合（母体への有益性が胎児への潜在的な危険性を上回る場合）を除き.妊娠中は使用しないでください。 妊娠を決めた場合は.本製品の使用を慎重に再検討する必要があります。
授乳期
ラコサミドがヒトの乳汁中に分泌されるかどうかは不明である。 動物実験では.ラコサミドは母乳に分泌されることが示されています。 予防措置として.本剤投与中は授乳を中止させること。
受胎能力
ラットにおいて.ヒトの最大推奨用量（MRHD）の約2倍の血漿中曝露量（AUC）を達成しても.雄または雌の生殖能力あるいは生殖への悪影響は観察されなかった。
[小児の用法・用量］。
4歳未満の小児に対する安全性及び有効性は確立していない。
4歳以上の小児への使用については.【用法・用量】をご覧ください。
老人用
高齢者（65歳以上）では減量は必要ない。 高齢のてんかん患者における本剤の使用経験は限られています。 高齢の患者に使用する場合は.加齢による腎クリアランスの減少およびAUCレベルの上昇を考慮する必要がある（［用法・用量］および［薬理作用］の項を参照）。
薬物相互作用】について］
PR間隔の延長を引き起こすことが知られている薬剤（カルバマゼピン.ラモトリギン.エスリカルバゼピン.プレガバリン等）で治療中の患者及びクラスI抗不整脈薬で治療中の患者では.本製品を慎重に使用する必要がある。 しかし.臨床試験のサブグループ解析では.カルバマゼピン又はラモトリギンの併用投与患者におけるPR間隔延長の大きさの増加は認められませんでした。
In vitro試験データ
データ全体から.ラコサミドとの薬物相互作用の可能性は低いことが示唆されました。 いくつかのin vitro試験により.lacosamideはCYP1A2.CYP2B6およびCYP2C9酵素を誘導せず.臨床試験で観察される血中濃度範囲においてCYP1A1.CYP1A2.CYP2A6.CYP2B6.CYP2C8.CYP2C9.CYP2D6およびCYP2E1酵素の阻害をしないことが証明されています。 in vitroの試験で.lacosamideは腸内でP糖タンパク質を介して輸送されないことが示された。 In vitroのデータでは.CYP2C9.CYP2C19およびCYP3A4がO-脱代謝物の生成を触媒することが示された。
In vivo試験データ
ラコサミドがCYP2C19およびCYP3A4を阻害または誘導する程度は.臨床的に重要ではない。 ラコサミドはミダゾラム（CYP3A4で代謝.ラコサミド200mg1日2回投与）のAUCに影響を与えなかったが.ミダゾラムのCmaxはわずかに増加した（30％）。 ラコサミドはオメプラゾール（CYP2C19およびCYP3A4で代謝され.ラコサミドは300mgを1日2回投与）の薬物動態に影響を与えなかった。
CYP2C19阻害剤であるオメプラゾール（1回40 mg.1日1回投与）は.ラコサミドの曝露量に臨床的に意味のある変化を生じさせなかった。 したがって.CYP2C19の中等度阻害剤がラコサミドの全身曝露に臨床的に意味のある影響を与えるとは考えられません。
強力なCYP2C9阻害剤（フルコナゾール等）及び強力なCYP3A4阻害剤（イトラコナゾール.ケトコナゾール.リトナビル.クラリスロマイシン等）との併用療法により.ラコサミドの全身曝露量が増加することがあるので.併用には注意が必要である。 このような相互作用はin vivo試験で確認されていませんが.in vitro試験のデータに基づいて発生する可能性があります。
リファンピシンやセント・ジョーンズ・ワート（Onchocarpus）などの強力な酵素誘導剤は.ラコサミドの全身への曝露を中程度に減少させる可能性があります。 したがって.これらの酵素誘導剤による治療を開始または終了する際には注意が必要です。
抗てんかん薬
相互作用試験において.ラコサミドはカルバマゼピンおよびバルプロ酸の血漿中濃度に有意な影響を与えなかった。 ラコサミドの血漿中濃度はカルバマゼピンおよびバルプロ酸の影響を受けなかった。 母集団薬物動態解析による推定では.酵素誘導剤として知られている他の抗てんかん薬（様々な用量のカルバマゼピン.フェニトイン.フェノバルビタール）との併用投与により.ラコサミドの全身曝露量は成人および小児でそれぞれ25％および17％減少しました。
経口避妊薬
相互作用試験において.ラコサミドと経口避妊薬であるエチニルエストラジオールおよびレボノルゲストレルとの間に臨床的に意味のある相互作用は認められませんでした。 これらの薬剤を併用した場合.プロゲステロン濃度に影響はありませんでした。
その他の医薬品
相互作用試験により.ラコサミドはジゴキシンの薬物動態に影響を与えないことが確認されています。 ラコサミドとメトホルミンの間には.臨床的に意味のある相互作用は生じません。
ワルファリンとラコサミドの併用により.ワルファリンの薬物動態および薬力学に臨床的に意味のある変化は生じない。
ラコサミドとアルコールとの薬物動態学的相互作用のデータはありませんでしたが.アルコールが薬力学に及ぼす影響を排除することはできません。
ラコサミドのタンパク質結合率は15％以下と低い。 したがって.タンパク質結合部位の競合により.他の薬剤と臨床的に意味のある相互作用が起こる可能性は低いと考えられます。
[薬物の過剰摂取】です。］
クリニカルサイン
偶発的または意図的なラコサミドの過量投与後に観察される症状は.主に中枢神経系および消化器系に関連するものである。
ラコサミド400mgから800mgを投与された患者の副作用の種類は.推奨用量のラコサミドを投与された患者の副作用の種類と臨床的に異なるものではありませんでした。
800mgを超える用量を摂取した場合に報告された反応は.めまい.吐き気.嘔吐.痙攣（全般性強直間代発作.持続性てんかん状態）であった。 また.心臓の伝導障害.ショック.昏睡が観察されています。 ラコサミドを数グラム単回投与した急性期過量投与により.患者の死亡が報告されています。
マネジメント
ラコサミドの過量投与に対する特異的な解毒剤はない。 ラコサミド過量投与の治療には.必要に応じて血液透析を含む全身的な支持手段を講じること（【薬物動態】の項参照）。
臨床試験
海外の臨床試験結果
12週間の維持期間を設けた3つの多施設共同無作為化プラセボ対照臨床試験において.推奨用量のlacosamide（200mg/日.400mg/日）の併用療法の有効性が確立されました。 ラコサミド600mg/dayも併用療法の対照試験で有効性が示されていますが.有効性は400mg/dayと同様で.中枢神経系や消化管関連の副作用により.600mg/dayの投与に耐えられない患者さんが多いようです。 従って.600mg/日の投与は推奨されない。 最大推奨用量は400mg/日である。 これらの試験は.平均病歴23年の部分発作患者様1308名を対象とし.二次性全般化発作を伴う.あるいは伴わない.コントロール不能な部分発作患者様において.1～3種類の抗てんかん薬との併用投与によるlacosamideの有効性と安全性を評価するためにデザインされたものです。 全体として.発作頻度が50％減少した被験者の割合は.プラセボ群.ラコサミド200mg/日群.ラコサミド400mg/日群でそれぞれ23％.34％.40％でありました。
ラコサミド単回静脈内投与時の薬物動態および安全性を検討した多施設共同オープン試験。 本試験は.16歳以上60歳未満の部分発作を有する成人患者を対象に.lacosamideの急速な作用発現を目的として1回200mgを静脈内投与し.その後1日2回（静脈内投与と同量）を経口投与した場合の安全性および忍容性を評価するために実施されたものです。
小児
部分発作の臨床症状は.4歳以上の小児と成人とで類似しています。 ラコサミド注射液の4歳以上の小児における有効性は.青年および成人の部分発作のデータから外挿され.小児の用量調整が決定され.同様の有効性が期待されます。
これらの外挿原理は.二重盲検無作為化プラセボ対照試験により検証され.支持されました。 試験は.8週間のベースライン期間と6週間の用量調節期間から構成されています。 登録の対象となった患者様は.1～3種類の安定した用量の抗てんかん薬による治療を受けていること.スクリーニング前の4週間に少なくとも2回の部分発作があったこと.ベースライン期間への登録前の8週間において発作のない期間が21日以内であること.という基準を満たし.これらの患者様はプラセボ（n=172）とlacosamide（n=171）に無作為に割り付けられました。
開始用量は，体重50kg未満の被験者には2 mg/kg/日，体重50kg以上の被験者には100 mg/日を，それぞれ2回に分けて投与することとした。 用量調節期には.体重50kg未満の被験者には1または2mg/kg/日を.体重50kg以上の被験者には50mgまたは100mg/日を投与し.維持期の目標用量範囲に達するように投与する。
被験者は.10週間の維持期間を受けるためには.調整期間の最後の3日間に体重範囲別に与えられた最低目標量を達成し.維持する必要があります。 被験者のLacosamideの用量は維持期間中安定であるか.または試験から脱落し.盲検化された漸減期間に入る必要があります。
このデータでは.ベースラインから維持期間までの28日あたりの部分発作の頻度は.プラセボ群に比べラコサミド群でより顕著に減少し.その差は統計的に有意（p=0.0003）で臨床的に有意であることが示されました。 共分散分析によると.発作頻度の減少率はプラセボ群に比べラコサミド群で31.72 %高かった（95% CI: 16.342, 44.277）。
全体として.ベースラインから維持期間までの28日間に部分発作の頻度が50％以上減少した被験者の割合は.プラセボ群の33.3％に対し.ラコサミド群では52.9％でした。
小児QOL調査による評価では.lacosamide群とプラセボ群の被験者の健康関連QOLは.治療期間を通じて同等であり.安定していることが確認されました。
中国での臨床試験結果
日本人と中国人の成人部分てんかん患者を対象に.推奨用量（200mg/日.400mg/日）のラコサミドの併用療法の有効性が.12週間の維持期間を含む多施設共同無作為化プラセボ対照臨床試験で証明されました。 本試験は.16歳以上の患者様548名を無作為に割り付け.二次性全般化発作を伴う.あるいは伴わない.コントロール不良の部分発作の患者様において.lacosamideを1～3種類の抗てんかん薬で併用投与した場合の有効性と安全性を評価するために実施されました。
全体として.ラコサミド400mg/日および200mg/日群は.プラセボ群と比較して.ベースラインから維持期間までの28日あたりの発作頻度が統計的に有意かつ臨床的に意味のある減少を示しました（p<0.001）。 中国人の結果は.全体のフル解析セットと同様であった（両群ともp<0.001）。
合計406人の中国人被験者が無作為化され.402人がフル解析セット（FAS）に含まれました。 中国人被験者では.lacosamide 400 mg/day群および200 mg/day群において.ベースラインから維持期間までの28日あたりの発作頻度がプラセボ群に比べ統計的および臨床的に有意に減少しました（それぞれp<0.001)。 28日あたりの発作頻度のプラセボに対する減少率は.ラコサミド400mg/日群.200mg/日群でそれぞれ43.1％（95％CI: 32.8, 51.8%）.33.6％（95％CI: 21.0, 44.1%）であった。
表4：ベースラインから維持期間までの28日あたりの部分発作の頻度の変化に関する統計解析（FAS）
治療 n %減少 プラセボとの比較 %減少 プラセボとの比較 95% CI p値 プラセボ全体 183 —— ラコサミド 200mg/day 18229.418.7, 38.7<0.001 ラコサミド 400mg/day 17939.630.5, 47.6<0.001 中国 プラセボ 135 —— ラコサミド 400mg/day 18229.418.7, 38.7<0.001 ラコサミド 400mg/day 1923.430.5, 47.6<0.001 -ラコサミド 200mg/day 13533.621.0, 44.1<0.001 ラコサミド 400mg/day 13243.132.8, 51.8<0.001CI=confidence interval; FAS=full analysis set（全解析セット）。
全体として，ラコサミドの200 mg/日および400 mg/日の用量は，コントロール不良の部分発作を有する中国人および日本人の成人被験者において，併用療法として安全かつ良好な忍容性が確認された。 これは.コントロール不良の部分発作に対するラコサミドの併用療法に関する海外試験における全体的な安全性プロファイルと一致しています。
 健康な中国人男性30名を対象とした無作為化.オープン.ダブルクロスオーバー.単回投与臨床試験（単回投与200mg：ラコサミド錠剤100mg/錠剤×2錠またはラコサミド注射液10mg/ml×20mlを30分かけて静脈内投与）により.ラコサミド錠剤とラコサミドの生物学的同等性が検討されました。
主要なPKパラメータの幾何平均値は，ラコサミド錠（100 mg/錠×2錠）およびラコサミド注射液（10 mg/ml×20ml，30分点滴静注）でほぼ一致した（AUC：114.8 h*mg/L vs 110.7 h*mg/L，AUC[0-t]：111.0 h*mg/L vs 107.0 h*mg/L，各々）。 (Cmaxはそれぞれ6.670 mg/Lと7.279 mg/Lであった）。 その他のPKパラメータであるt1/2，tmax，CL/F（oral） vs CL（iv），Vz/F（oral） vs Vz（iv）も両治療法で同様であった。ラコサミド注射/経口錠200 mgのAUC（0-t），AUC/Cmax比（それぞれ0.9636, 0.9640, 1.091, 90%），Cmax（1,000, 1,500, 1,500）は1に近く，両治療法で同等と判定した。AUC(0-t) (0.9462, 0.9814), AUC (0.9452, 0.9832), Cmax (1.015, 1.173) となり.いずれも生物学的同等性の許容範囲 (0.80~1.25) に収まった。
ラコサミド錠100mg2錠の経口投与およびラコサミド静注用200mg（20ml 10mg/ml）の投与は安全かつ良好な忍容性を示しました。
薬物動態パラメータの値は下表のとおりです。
表5：ラコサミドの治療群別薬物動態パラメータ値
 トリートメントA
N=30 治療 BN=30 パラメータ（単位） 幾何平均（幾何 CV[%]） AUC (h*mg/L) 114.8 (15.34) 110.7 (16.52) AUC(0-t) (h*mg/L) 111.0 (14.08) 107.0 (15.17) Cmax (mg/L) 6.670 (20.28) 7.279 (21.18)t½ (h)14.37 (13.84)14.34 (16.05)CL/F (oral) (L/h)1.741 (15.30)NACL(iv) (L/h)NA1.806 (16.58)Vz/F (oral) (L)36.08 (9.779)NAVz(iv) (L) NA37.37 (9.731) 中央値（最小.最大）tmax (h)0.6250 (0.25, 4.00)0.5000 (0.25, 2.00)CV= coefficient of variation; LCM=lacosamide; iv=intravenous; max=maximum; min=minimum; NA=notapplicable。
注：平均値および変動係数は.少なくとも3つのパラメータの値が適切に測定されている場合のみ算出した（例：計算されていない.ラベルが貼られていないなど）。
注）治療法A：ラコサミド錠として200mgを単回経口投与（100mg/錠×2錠）.治療法B：ラコサミド注射液200mgを単回30分かけて静脈内投与（10mg/ml×20mL）。
 薬理学・毒性学
薬理効果
lacosamideがヒトで抗てんかん作用を発揮する正確なメカニズムは.まだ十分に解明されていません。 In vitro 電気生理学的研究により.lacosamide は電位依存性ナトリウムチャネルの遅い不活性化を選択的に増強し.それによって過興奮状態の神経細胞膜を安定化させ.神経細胞の反復発火を抑制することが示されています。
毒性試験
遺伝毒性
Lacosamideは.Ames試験.in vivoマウス小核試験で陰性.in vitroマウスリンパ腫試験で陽性の結果を示した。
生殖毒性
ラコサミドを経口投与したラットにおいて.ヒトでの最大推奨用量（MRHD）である400mg/日の約2倍の血漿中曝露量（AUC）をもたらす用量で.雄または雌の生殖能力あるいは生殖への悪影響は観察されなかった。
妊娠ラット及びウサギの器官形成期にラコサミド（ラット：20.75.200mg/kg/日.ウサギ：6.25.12.5.25mg/kg/日）を経口投与しても胎児の構造異常の発生に影響はないが.最大投与量は両種とも母体毒性とラットでの胚・胎児死亡率により制限された。 ラットおよびウサギでは，これらの用量により，母体血漿中への曝露量（AUC）はそれぞれMRHDの約2倍および1倍となった．
ラットにラコサミド（25.70.200mg/kg/日または50.100.200mg/kg/日）を妊娠7日目または妊娠6日目から授乳20日目まで経口投与した2つの実験において.最高用量で周産期死亡率の上昇と子孫の体重減少が観察されました。 ラットの周産期発生毒性の非応答用量（70 mg/kg/日）では，MRHDと同様の母体血漿中曝露量（AUC）が得られた．
新生児期および幼若期のラットにラコサミド（30.90.180 mg/kg/日）を経口投与したところ.脳重量の減少および長期にわたる神経行動学的変化（不在者行動の変化.学習・記憶障害）が認められた。 一般に.ラットの生後早期は.脳の発達という点ではヒトの妊娠後期に相当すると言われています。 ラットの発達神経毒性の非応答量では.MRHDで生じる母体血漿暴露量（AUC）より低い値を示す。
lacosamideは.神経細胞の分化や軸索伸長の制御に関与するタンパク質である脳崩壊反応制御タンパク質-2（CRMP-2）の活性を阻害することがin vitro試験で明らかになっています。 中枢神経系の発達に関連する有害事象の可能性を排除することはできない。
発がん性
マウス及びラットに1日1回104週間経口投与し.血漿中曝露量（AUC）をヒトでの最大推奨用量（MRHD）400 mg/日の約1倍及び3倍までとしたところ.薬剤による発がん性は認められませんでした。
薬物動態] 薬物動態
吸収量
経口投与（100～800mg）及び静脈内投与（50～300mg）により.血中濃度は投与量に比例して増加する。
流通
分布容積は約0.6L/kgである。lacosamideは血漿蛋白との結合率が15％未満である。
メタボリズム
投与量の95%は薬物及び代謝物として尿中に排泄される。 ラコサミドの代謝プロファイルは完全には解明されていません。
尿中に排泄される主な化合物は原型であるラコサミド（投与量の約40％）であり.そのO-デメチル代謝物は30％未満である。
尿中に含まれるセリン誘導体と考えられる極性画分は約20％を占めるが.一部の被験者の血漿中にはそのような物質が微量（0〜2％）だけ検出された。 その他の代謝物も尿中に微量（0.5-2％）検出された。
In vitro のデータでは.CYP2C9.CYP2C19 および CYP3A4 が O-デメチル代謝物の生成を触媒することが示されているが.in vivo 試験では主要な役割を果たすアイソザイムは同定されていない。 強代謝型（CYP2C19が機能している）と弱代謝型（CYP2C19が機能していない）のラコサミドの薬物動態を比較したところ.両者でラコサミドの曝露量に臨床的に意味のある差は認められませんでした。 また.CYP2C19阻害剤であるオメプラゾールとの相互作用試験では.ラコサミドの血漿中濃度に臨床的に意味のある変化は認められず.この経路の重要性は低いことが示唆されました。 O-デスメチルラコサミドの血漿中濃度は.ラコサミドの血漿中濃度の約15％である。 この主要代謝物には薬理活性がないことが知られている。
クリアランス
ラコサミドは.主に腎臓からの排泄と生体内変換により全身循環から排出されます。 放射性同位元素で標識されたラコサミドの経口及び静脈内投与後.放射性投与された薬物の約95％が尿中に回収され.糞便中には0.5％未満しか回収されません。 原薬のクリアランス半減期は約13時間である。 薬物動態は投与量に比例し.時間経過とともに一定となり.被験者内および被験者間の変動は小さい。 1日2回の投与で3日後に定常血中濃度が達成された。 血中濃度上昇時の累積係数は約2であった。
200 mgの単回ローディング用量における定常濃度は.1回100 mgを1日2回経口投与した場合の定常濃度に近いものであった。
特殊な患者集団における薬物動態
性別
臨床試験の結果.ラコサミドの血漿中濃度に対する性別の影響は.臨床的に重要ではないことが示されています。
腎機能障害
健康な人と比較して.ラコサミドのAUCは軽度および中等度の腎障害患者で約30％.重度の腎障害患者および血液透析を必要とする末期腎疾患患者で約60％増加しますが.Cmaxは影響を受けません。
血液透析は血漿中のラコサミドの除去に有効であり.血液透析投与4時間後にはラコサミドのAUCは約50％減少する。 したがって.血液透析後の補充投与が推奨される（［用法・用量］の項参照）。 O-デメチル代謝物の曝露量は.中等度及び重度の腎障害を有する患者では数倍に増加する。 O-demethyl代謝物のレベルは.血液透析を受けていない末期腎臓病の患者で上昇し.24時間のサンプリング期間中も上昇し続けました。 末期腎不全患者における代謝物曝露量の増加が副作用を引き起こしたかどうかは不明であるが.代謝物は薬理活性を示さないと判断された。
肝機能障害
中等度の肝障害（Child-Pugh B）を有する被験者では.ラコサミドの血漿中濃度が上昇した（AUCnormが約50％上昇した）。 この曝露量の増加は.調査対象者の腎機能の低下も一因であった。 被験者の推定非腎クリアランス減少により.ラコサミドのAUCは20％上昇した。 重度の肝障害患者におけるラコサミドの薬物動態は評価されていない（［用法・用量］参照）。
高齢の患者さん（65歳以上）
高齢者男女（75 歳の患者 4 名を含む）を対象とした試験において.AUC は若い男性に比べそれぞれ約 30％.50％高かった。 これは.体重が減ったことも一因です。 体重標準化した差は.それぞれ26％と23％であった。 また.被ばく量のばらつきの増加も観察されました。 ラコサミドの腎クリアランスは.本試験の高齢者においてわずかに減少したのみであった。
腎機能の低下により必要とされない限り.用量の減量は一般的に必要ないと考えられています（[用法・用量]を参照）。
小児
小児におけるlacosamideの薬物動態プロファイルは.母集団薬物動態解析により決定されました。 解析には.プラセボ対照無作為化試験で得られた血中濃度から得られたデータと.3つのオープン試験から得られた生後6ヶ月から17歳までの小児てんかん患者414人のまばらなサンプリングデータを使用しました。 投与量は2～17.8mg/kg/dayで.1日2回服用しました。 体重50kg以上の小児では.1日の最大投与量は600mgとした。
体重20kg.30kg.50kgの小児の典型的な血漿クリアランス予測値は1.04L/h.1.32L/h.1.86L/hであり.これに対し体重70kgの成人の血漿クリアランスは1.92L/hである。
ストレージ
25℃以下で密閉保存してください。 子供の誤飲を避ける。
パッケージング
無色透明のI型ガラス製セリーヌボトルとフッ素樹脂コーティングされたクロロブチルゴム製ストッパーの組み合わせ。
パッケージ仕様は.20ml/stem.1stem/箱.5stem/箱です。
[有効期限
36ヶ月
実行標準
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