承認日
改定日
ソホスブビル-ベルパタスビル錠 添付文書
使用上の注意をよく読み.医師の監督のもとでご使用ください
薬剤名
一般名：ソホスブビル-ビパタビル錠
販売名：Protonixa®（Epclusa®）（プロトニキサ
英語名：Sofosbuvir and velpatasvir Tablets
羽生ピンイン名：Suolinbuwei Weipatawei Pian
原材料名
本剤は.1錠あたりソホスブビル400mgおよびベルパタスビル100mgを含有する化合物製剤である。
物件紹介
本剤はフィルムコーティングされた錠剤であり.コーティングを除去すると白色から茶色がかった黄色になる。
フィルムコーティングされた錠剤の片面には「GSI」.もう片面には「7916」と刻まれている。
効能・効果
本剤は.成人におけるC型慢性肝炎ウイルス（HCV）感染症の治療に使用される（【用法・用量】.【使用上の注意】.【薬理・毒性】の項参照）。
仕様
1錠中にソホスブビル400mg.チパタビル100mgを含有しています。
用法・用量
用法・用量
エプクラスの推奨用量は.1日1回1錠を食事の有無にかかわらず経口投与する（［薬物動態］の項参照）。
表1：すべてのHCVジェノタイプに対する推奨レジメンと治療期間
患者層a 治療レジメンと期間 12週間のEpclusa治療 肝硬変のない患者および肝硬変の代償患者
ジェノタイプ3感染者で代償性肝硬変のある患者には.リバビリンの追加を検討すること（【薬理と毒性】を参照）。 12週間 代償性肝硬変患者におけるエプクリュサ＋リバビリン a. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の重複感染患者及び肝移植後の再発HCV患者を含む（［使用上の注意］を参照）。
リバビリンと併用する場合は.リバビリンを含有する医薬品の処方情報も参照すること。
リバビリンの投与は1日2回.食事と一緒に行う以下の投与方法が推奨されています。
表2：非代償性肝硬変患者にエプクローサと併用する場合のリバビリンの投与量ガイドライン
リバビリン投与量 移植前のChildPughTurcotte（CPT）グレードBの肝硬変の場合.体重75kg以上の患者は1,000mg/日.体重75kg以上の患者は1,200mg/日 移植前のCPTグレードCの肝硬変の場合.体重75kg以上の患者は1,000mg/日。
移植後CPTグレードB又はCの場合.開始用量は600mgとし.忍容性があれば最大1,000/1,200mgまで増量できる（体重< 75kgの患者には1,000mg.体重75kg以上の患者には1,200mg）。 代償性肝硬変を有するジェノタイプ3感染者（移植前または移植後）にリバビリンを使用する場合.リバビリンの推奨用量は1,000/1,200mg（体重< 75kgの患者は1,000mg.体重75kg以上の患者は1,200mg）である。 1,200mg）。
リバビリンの用量調整については.リバビリンを含む医薬品の処方情報を参照してください。
投与後3時間以内に嘔吐した場合は.エプクローサ錠を追加で服用するよう患者に指導すること。 投与後3時間以上経過して嘔吐が生じた場合.エプクラスの上乗せは必要ない（【薬理学・毒性学】参照）。
エプクラスの服用が通常の時間から18時間以内に遅れた場合は.できるだけ早く錠剤を服用するよう患者に指示し.その後.通常の服用時間に次の錠剤を服用すること。 患者さんには.エプクローサを2倍量服用しないよう指導してください。
NS5Aを含むレジメンによる前治療が無効であった患者さん
24 週間のエプクリュサ＋リバビリン投与が検討される場合があります（【使用上の注意】参照）。
高齢者
高齢者では用量調節の必要はありません（[薬物動態]の項参照）。
腎臓障害
軽度または中等度の腎障害のある患者さんでは.Epclusaの用量調節は必要ありません。 重度の腎障害（推定糸球体濾過量[eGFR] < 30 mL/min/1.73 m2）または血液透析を必要とする末期腎不全（ESRD）の患者におけるエプクラの安全性と有効性は評価されていません（[薬物動態]をご参照ください）。
肝機能障害
軽度.中等度.重度の肝障害（CPTクラスA.B.C）のある患者において.エプクラスの用量調節は必要ありません（【薬物動態】を参照）。 エプクラスの安全性及び有効性は.CPTクラスB肝硬変患者において評価されていますが.CPTクラスC肝硬変患者においては評価されていません（［使用上の注意］.［副作用］及び［薬理・毒性］を参照）。
小児
18歳未満の小児および青年に対するEpclusaの安全性および有効性は確立していません。 データはありません。
投与方法
経口投与。
患者には.食事の有無にかかわらず.錠剤を丸ごと飲み込むように指導すること（【薬物動態】の項参照）。 苦味があるため.フィルムコーティングされた錠剤を噛んだり.砕いたりしないことが推奨されます。
[副反応】をご覧ください。］
安全性プロファイルの概要
Epclusaの安全性プロファイルは.ジェノタイプ1.2.3.4.5または6のHCV感染患者（代償性肝硬変の有無を問わず）を対象とした.Epclusaを12週間投与した1,035人の患者を含むプール済みの第3相臨床試験データに基づいて評価されました。
Epclusaを12週間投与した患者さんにおいて.有害事象により治療を永久に中止した患者さんの割合は0.2％.何らかの重篤な有害事象が発生した患者さんの割合は3.2％でした。 臨床試験では.Epclusaを12週間投与された患者さんにおいて.頭痛.疲労.吐き気が最も多く（10％以上）報告された治療契機となる有害事象でした。 これらの有害事象およびその他の有害事象は.プラセボ投与患者でもEpclusa投与患者と同様の頻度で報告されています。
非代償性肝硬変患者
Epclusaの安全性プロファイルは.CPTグレードBの肝硬変患者を対象に.12週間のEpclusa投与（n = 90）.12週間のEpclusa + RBV投与（n = 87）.24週間のEpclusa投与（n = 90）の非盲検試験で評価されています。 本試験で観察された有害事象は.Epclusaとリバビリンを併用した場合に予想される肝疾患の減退による臨床的後遺症やリバビリンの既知の毒性プロファイルに一致するものでした。
エプクローサ＋RBVの12週間投与を受けた87名のうち.治療中にヘモグロビンが10mg/dL未満に減少したのは23％.8.5mg/dL未満となったのは7％でした。エプクローサ＋RBVの12週間投与を受けた患者の15％が有害事象によりリバビリンを中止しました。
選択された副作用の説明
心不全
ソホスブビルを他の直接作用型抗ウイルス剤と併用し.アミオダロン及び／又は心拍数を低下させる他の薬剤と併用した場合.徐脈及び心ブロックの重症例が認められた（【注意事項】及び【薬物相互作用】を参照）。
副作用が疑われる場合の報告
副作用が疑われる場合は.医薬品が販売承認された後に報告することが重要です。 これにより.薬剤の使用によるベネフィットとリスクのバランスを継続的にモニターすることができます。 中国では.医療従事者は副作用の疑いがある場合.国家報告制度を通じて報告することが義務付けられています。
禁忌事項]。
有効成分または賦形剤に対する過敏症反応。
強力なP-gp誘導剤および強力なCYP誘導剤との併用
強力なP糖蛋白（P-gp）誘導剤又は強力なチトクロームP450（CYP）誘導剤（リファンピシン.リファブチン.セントジョーンズワート（Hypericum perforatum）.カルバマゼピン.フェノバルビタール及びフェニトイン）。 併用によりソホスブビル又はベパタビルの血漿中濃度が著しく低下し.エプクルーサの効果が失われる可能性がある（【薬物相互作用】を参照）。
注意事項
警告：HCVおよびHBVの重複感染患者におけるB型肝炎ウイルス再活性化のリスクについて
EPCLUSA治療を開始する前に.すべての患者が現在または過去にB型肝炎ウイルス（HBV）に感染した形跡がないかどうか検査する。 HCV/HBV共感染者でHCV直接作用型抗ウイルス療法を実施中または終了した患者とHBV抗ウイルス療法を実施していない患者でHBV再活性化が報告されています。 中には.劇症肝炎.肝不全.死亡に至った例もあります。 HCV治療中および治療後のフォローアップにおいて.HCV/HBV共感染患者の肝炎の再燃やHBVの再活性化をモニタリングする。 HBV感染症について.臨床的適応に応じた適切な患者管理を行う。
エプクラは.他のソホスブビルを含有する薬剤と併用しないでください。
重篤な徐脈.心ブロック
ソホスブビルを他の直接作用型抗ウイルス剤（DAA）と併用した場合.アミオダロンという薬剤（他の心拍数低下剤との併用も可）との併用で.重篤な徐脈や心ブロックが認められています。 そのメカニズムは解明されていません。
ソホスブビル＋DAAの臨床開発を通じて.アミオダロンが併用された症例は非常に限られています。 これらの状態は生命を脅かす可能性があるため.アミオダロンは.他の代替抗不整脈治療が耐えられないか禁忌である場合にのみ.エプクラスの投与を受ける患者さんに使用する必要があります。
アミオダロンとの併用が必要と判断された場合は.エプクローサ投与開始時に患者を綿密に観察することが推奨されます。 明らかに徐脈のリスクが高い患者については.適切な臨床環境で48時間継続してモニターする必要があります。
アミオダロンの半減期が長いため.過去数ヶ月以内にアミオダロンを中止し.Epclusa治療を開始しようとしている患者においても.適切なモニタリングを実施する必要があります。
エプクルーサとアミオダロン（他の心拍数低下剤との併用.または併用しない）の併用投与を受けるすべての患者さんには.徐脈や心ブロックの症状について警告し.そのような症状が出た場合は直ちに医師の診断を受けるよう助言してください。
NS5Aを含むレジメンによる前治療が無効であった患者さん
他のNS5A含有レジメンによる前治療が無効な患者に対するソホスブビル-ビパタスビルの有効性を支持する臨床データはない。 しかしながら.他のNS5A含有レジメンによる治療が無効となった患者に通常認められるNS5A耐性関連変異（RAV）.ベパタビルのin vitro薬理.ASTRAL試験に含まれるNS5A RAVがベースラインにありNS5A関連の治療を受けていない患者におけるソホスブビル／ビパタビルの治療成績に基づき.ソホスブビル／ビパタビルがNS5A含有レジメンによる治療に失敗した患者.NS5A関連の治療リスクがより高いと考えられる患者に対して有効だという証拠は得られていません。 エプクローサが無効で.臨床的な疾患進行のリスクが高いと考えられ.代替治療法がない患者に対して.24週間のエプクローサ＋RBVを検討する。
腎臓障害
軽度または中等度の腎機能障害のある患者さんでは.Epclusaの用量調節は必要ありません。 重度の腎障害（eGFR < 30 mL/min/1.73 m2）または血液透析を必要とするESRD患者さんにおけるEpclusaの安全性は評価されていません。 クレアチニンクリアランスが50mL/minの患者については.エプクラとリバビリンを併用する場合.リバビリンに関する処方情報（［薬物動態］を参照）も参照してください。
中等度のPgp誘導剤または中等度のCYP誘導剤と併用した場合
オクスカルバゼピン.モダフィニル又はエファビレンツ等の中等度のP-gp誘導剤又は中等度のCYP誘導剤は.ソホスブビル又はベパタビルの血漿濃度を低下させ.エプクラスの有効性を低下させるおそれがある。 これらの医薬品とエプクラスの併用は推奨されません（[薬物相互作用]を参照）。
特定のHIV抗レトロウイルス剤レジメンとの併用
エプクラは.特にテノホビル ジソプロキシルフマル酸塩と薬物動態ブースター（リトナビルまたはコビシスタット）を含むHIVレジメンと併用する場合.テノホビルの曝露量を増加させることが示されています。 エプクローサにファーマコキネティックブースターを併用した場合のテノホビル ジソプロキシルフマル酸塩の安全性は確立していません。 エベロリムス／コビシスタット／エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含む合剤との併用.またはテノホビルジソプロキシルフマル酸塩と強化型HIVプロテアーゼ阻害剤（アタザナビル.ジリナビル等）との併用におけるエプルクサの潜在的なリスクとベネフィットを検討すべき。特に腎不全のリスクが高まっている患者において.このような検討を行う。 エベロリムス／コビシスタット／エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩との併用.又はテノホビルジソプロキシルフマル酸塩と強化型HIVプロテアーゼ阻害剤との併用でエプルクサを投与されている患者は.テノホビルに伴う副作用の存在を監視する必要があります。 腎臓のモニタリングに関するアドバイスについては.テノホビル ジソプロキシルフマレート.エムトリシタビン/テノホビル ジソプロキシルフマレートまたはエベロリムス/コビシスタット/エムトリシタビン/テノホビル ジソプロキシルフマレート処方情報 を参照してください。
CPTクラスC肝硬変
CPTグレードCの肝硬変患者におけるエプクラの安全性及び有効性は評価されていません（【副作用】及び【薬理・毒性】を参照）。
肝移植患者
肝移植後のHCV感染患者におけるEpclusaによる治療の安全性と有効性は評価されていません。 潜在的な利益とリスクは個々の患者で評価されるべきであり.Epclusa治療は推奨用量に従って投与されるべきです（[DOSAGE]の項参照）。
運転や機械操作の能力への影響
エプクラは.運転や機械操作の能力に影響を及ぼさないか.無視できる程度です。
妊娠中および授乳中の女性への使用］。
妊娠
妊婦におけるソホスブビル.ベパタスビル又はエプクラスの使用に関するデータはないか.極めて限られている（妊娠転帰数300件未満）。
ソホスブビル
生殖毒性に関しては.動物実験において直接的及び間接的な悪影響は証明されていない（【薬理毒性】を参照）。
ラットにおけるソホスブビルの曝露閾値は.推奨臨床用量におけるヒトの曝露量と比較して適切に推定できない（【薬理毒性】を参照）。
ヴィパタヴィル
動物実験では生殖毒性との関連の可能性が示されている（[薬理・毒性]参照）。
エプクラは.予防措置として.妊娠中の使用は推奨されていません。
授乳期
ソホスブビル.ソホスブビルの代謝物又はチパタビルがヒトの乳汁中に分泌されるかどうかは不明である。
動物実験による薬物動態データから.ベルパタスビル及びソホスブビルの代謝物が母乳中に排泄されることが示唆されている。
新生児・乳児に対するリスクを排除することはできない。 したがって.Epclusaは授乳中には使用しないでください。
受胎能力
Epclusaのヒトの生殖能力への影響については.データがありません。 動物実験では.ソホスブビル及びチパタビルの生殖能力への有害な影響は証明されていない。
リバビリンをエプクスタと併用する場合.妊娠.避妊.授乳に関する詳細なアドバイスについては.リバビリンの処方情報を参照してください。
小児への投与］小児への投与
18歳未満の小児および青年に対するEpclusaの安全性および有効性は確立していません。 データはありません。
[老年者用］。
Epclusaの臨床試験には.65歳以上の患者さん156人（第3相臨床試験全体の12％）が参加しました。 65歳以上の患者さんの奏効率は.治療群間で65歳以上の患者さんの奏効率とほぼ同じであった。
薬物相互作用】について］
エプクラはソホスブビルとベパタビルを含むため.これらの活性物質単独で見られる相互作用は.エプクラの使用で発生する可能性があります。
エプクルーサが他の医薬品に影響を与える可能性
Epclusaは.薬物トランスポーターであるPgp.乳癌耐性タンパク質（BCRP）.有機アニオン輸送性ポリペプチド（OATP）1B1およびOATP1B3の阻害剤であり.これらのトランスポーターに対する基質薬と併用した場合.これらの薬物の曝露が増加する可能性があります。 P-gp（ジゴキシン）.BCRP（ロスバスタチン）.OATP（プラバスタチン）の感受性基質との相互作用の例については.表3を参照。
他の薬がエプクルーサに影響を与える可能性
ソホスブビルおよびチパタビルは.薬物トランスポーターであるP-gpおよびBCRPの基質である。 また.Vipatavirは薬物トランスポーターOATP1Bの基質でもある。 In vitroにおいて.CYP2B6.CYP2C8及びCYP3A4を介したチパミビルの遅い代謝変換が観察されている。 Pgp強力誘導剤又はCYP2B6.CYP2C8若しくはCYP3A4強力誘導クラスの薬剤（リファンピシン.リファブチン.セントジョーンズワート.カルバマゼピン.フェノバルビタル及びフェニトイン等）はソホスブビル若しくはチパミビルの血漿濃度を低下させてソホスブビル/ビパタビル血漿濃度を低下させる可能性がある。 そのため.ソホスブビル／ビパタスビルの効果が減弱する可能性があります。 これらの薬剤とエプクラスの併用は禁忌です（[禁忌]を参照）。 中等度のP-gp誘導剤又は中等度のCYP誘導剤（オクスカルバゼピン.モダフィニル又はエファビレンツ等）は.ソホスブビル又はベパタビルの血漿中濃度を低下させ.エプクラスの有効性を低下させることがあります。 これらの薬剤とエプクラスの併用は推奨されません（【使用上の注意】を参照）。 P-gpまたはBCRPを阻害する薬剤との併用により.ソホスブビルまたはベパタスビルの血漿中濃度が上昇する可能性があります。 OATP.CYP2B6.CYP2C8またはCYP3A4を阻害する薬剤は.ベパタビルの血漿中濃度を上昇させる可能性があります。 P-gp.BCRP.OATP.CYP450阻害剤を介したエプクルーサとの臨床的に意味のある薬物相互作用は予想されません。エプクルーサはPgp.BCRP.OATP.CYP阻害剤と併用してもよいでしょう。
ビタミンK拮抗薬による治療を受けている患者さん
エプクローサ投与中は肝機能の変化の可能性があるため.国際正規化比（INR）の厳重な監視が推奨されます。
エプクルと他の薬の相互作用について
表3は.これまでに確認された.あるいは臨床的に重要であると思われる薬物相互作用の一覧である（幾何平均最小二乗［GLSM］比の90％信頼区間［CI］は.あらかじめ定義された相互作用限界「↔」以内.この範囲「↑」以上.この範囲「↓」以下のように表記されている）。 薬物相互作用は.ソホスブビル/ビパタスビルまたはビパタスビルとソホスブビルを単剤で用いた試験に基づいているか.ソホスブビル/ビパタスビルで起こりうる薬物相互作用が予想されるものである。 この表はすべてを網羅しているわけではありません。
表3：エプクラと他の薬の相互作用
薬物濃度に対する薬物の影響について.治療領域／相互作用の可能性のあるメカニズム別に掲載。
エプクローサとの併用における推奨有効成分CmaxAUCCminの平均比（90％信頼区間）a,b アシドフィルス ビパタビルの溶解度はpHの上昇とともに減少する。 胃内のpHを上昇させる薬剤は.Vipatavirの濃度を低下させると予想される。 水酸化アルミニウム.水酸化マグネシウムなどの制酸剤；炭酸カルシウム
(胃内 pH の上昇） 相互作用は検討されていない。
期待される。
↔ ソホスブビル
↓ H2受容体拮抗剤 ファモチジン
(40mg単回投与）/ソホスブビル/ビパタスビル（400/100mg単回投与）。
ファモチジンとエプクラドの併用投与について
シメチジン e
ニザチジン e
ラニチジン e
(胃内pHの上昇)
ソホスブビル
↔
↔
H2受容体拮抗薬は.エプクスタと併用または時期をずらして投与することができますが.ファモチジン40mg1日2回投与と同等の用量を超えない範囲で投与します。
ビパタビル↓。
0.80 (0.70, 0.91)↓
0.81 (0.71, 0.91) ファモチジン
(40mg単回投与）／ソホスブビル／ビパタビル（400／100mg単回投与）c
Epclusa投与12時間前にFamotidineを投与d
(胃内pHの上昇） ソホスブビル
↓
0.77 (0.68, 0.87)↓
0.80 (0.73, 0.88) ビパタビル↔︎ビパタビル
↔
プロトンポンプ阻害剤 オメプラゾール
(20mg1日1回）／ソホスブビル／ビパタビル（400／100mg単回投与.絶食時）c
エプクラッドと併用してオメプラゾールを投与
ランソプラゾリー
ラベプラゾーレ
パントプラゾリー
エソメプラゾリー
(胃内pHの上昇） ソホスブビル
↓
0.66 (0.55, 0.78) ↓
0.71 (0.60, 0.83) プロトンポンプ阻害剤との併用は推奨されない。 併用が必要と考えられる場合.エプクルーサは食事と一緒に.プロトンポンプ阻害剤（最大量オメプラゾール20mg相当）が投与される4時間前に服用する必要があります。 ヴィパタヴィル↓。
0.63 (0.50, 0.78)↓
0.64 (0.52, 0.79) オメプラゾール（20mg1日1回）/ソホスブビル/ビパタビル（400/100mg単回投与.摂食状態）c
エプクローサ投与4時間後にオメプラゾールを投与d
(胃内pHの上昇） ソホスブビル
↓
0.79 (0.68, 0.92) ↔
ヴィパタヴィル
↓
0.67 (0.58, 0.78) ↓
0.74 (0.63, 0.86) 抗不整脈薬アミオダロンとの相互作用は検討されていない。
アミオダロン.ベルパタスビル.ソホスブビルの濃度への影響は不明です。 他の代替薬がない場合にのみ使用する。 本剤とエプクローザを併用する場合は.厳重な監視が必要です（［使用上の注意］および［副作用］を参照）。 ジゴキシンは.ビパタビルとの相互作用についてのみ研究されています。
期待される。
↔ ソホスブビル・エプクラとジゴキシンの併用はジゴキシン濃度を上昇させる可能性がある。 エプクローサとの併用には注意が必要であり.ジゴキシンの治療中濃度のモニタリングが推奨されます。 ジゴキシン（0.25mg単回投与）f/ビプラタビル（100mg単回投与）。
(Pgp阻害） ベパタビルの曝露への影響については検討されていない。
期待される。
↔ ヴィパタヴィル観測。
ジゴキシン ↑ 上位
1.9 (1.7, 2.1) ↑
1.3 (1.1, 1.6) 抗凝固剤ダビガトラン酸塩
(Pgp阻害）相互作用については未検討。
期待される。
↑ ダビガトラン
↔ ソホスブビル
↔ ダビガトラネートとエプクラスの併用時には.出血や貧血の徴候を探すために臨床的なモニタリングが推奨される。 凝固検査は.ダビガトランの曝露量の増加により出血のリスクが高まっている患者を特定するのに役立ちます。 ビタミンK拮抗薬の相互作用は検討されていません。 エプクローサ投与による肝機能の変化のため.すべてのビタミンK拮抗薬でINRの綿密なモニタリングが推奨されます。 抗けいれん剤 カルバマゼピン
フェニトイン
フェノバルビタール
(Pgp および CYP 誘導） 相互作用は検討されていない。
期待される。
ソホスブビル ↓ ソホスブビル
↓ ビパタビルはカルバマゼピン.フェノバルビタール.フェニトイン（強力なPgp及びCYP誘導剤）との併用が禁止されています（【禁忌】の項参照）。 オクスカルバゼピン
(Pgp および CYP 誘導物質） 相互作用は検討されていない。
期待される。
↓ ソホスブビル
エプクルーサとオクスカルバゼピンの併用により.ソホスブビル及びベパタビルの濃度が低下し.エプクルーサの効果が減弱することが予想されるため↓。 併用は推奨されない（［使用上の注意］を参照）。 抗真菌薬ケトコナゾールは.チパタビルとの相互作用についてのみ検討されました。
期待される。
↔ ソホスブビルに対してエプクルスアやケトコナゾールの用量調節は必要ない。 ケトコナゾール（200mg1日2回）/ビパタビル（100mg単回投与）d
(Pgp及びCYP阻害)
イトラコナゾーレ
ボリコナゾール
Posaconazolee
Esaconazolee ケトコナゾールの曝露への影響については検討されていない。
期待される。
↔ ケトコナゾールの観察。
ビパタビル ↑ 上位
1.3 (1.0, 1.6) ↑
1.7 (1.4, 2.2) リファンピシン（600mg1日1回）/ソホスブビル（400mg単回投与）.抗分裂菌剤 d
(Pgp および CYP 誘導） リファンピシン曝露への影響は検討されていない。
期待される。
↔ リファンピシンは.エプクルーサとリファンピシン（強力なP-gp及びCYP誘導物質）との併用を禁止する（【禁忌】を参照）。
観察しています。
ソホスブビル↓。
0.23 (0.19, 0.29) ↓
0.28 (0.24, 0.32) リファンピシン（600mg/日）／ベルパタスビル（100mg/日） 単回投与
(Pgp および CYP 誘導） リファンピシン曝露への影響は検討されていない。
期待される。
↔ リファンピシンの観察。
ヴィパタヴィル
↓
0.29 (0.23, 0.37) ↓
0.18 (0.15, 0.22) リファブチン
リファペンチン
(Pgp および CYP 誘導） 相互作用は検討されていない。
期待される。
↓ ソホスブビル
↓ ビパタビルは.強力なP-gp及びCYP誘導物質であるリファブチンとの併用が禁止されています（【禁忌】を参照）。
エプクラとリファペンチンの併用により.ソホスブビルおよびチパタビルの濃度が低下し.エプクラの効果が減弱することが予想されます。 併用は推奨されない（［使用上の注意］参照）。 HIV抗ウイルス剤：逆転写酵素阻害剤テノホビルジソプロキシルフマル酸塩は.エプクルーサによりテノホビルの曝露量を増加させる（P-gp阻害）ことが示されている。 エプクローサとテノホビル ジソプロキシルフマル酸塩／エムトリシタビンとの併用（各種HIVレジメンの一部として）により.テノホビルの曝露量（AUCおよびCmax）が約40～80％増加します。
テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩とエプクラスの併用投与を受ける患者は.テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩に関連する副作用の存在を確認する必要があります。 腎臓のモニタリングに関するアドバイスについては.テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩含有医薬品の処方情報を参照してください（[使用上の注意]を参照）。 エファビレンツ／エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩
(600/200/300mg1日1回）/ソホスブビル/ビパタビル（400/100mg1日1回）c.d エファビレンツ↔エプクラスの併用は.ビパタビルの濃度を下げると予想されます。 エプクラは.エファビレンツ含有レジメンとの併用は推奨されません（［使用上の注意］を参照）。 ソホスブビル↑ 上位
1.4 (1.1, 1.7)↔ ビパタビル↓…
0.53 (0.43, 0.64)↓
0.47 (0.39, 0.57)↓
0.43 (0.36, 0.52)emtricitabine/ribivirine/tenofovir disoproxil fumarate
(200/25/300mg1日1回）/ソホスブビル/ビパタスビル（400/100mg1日1回）c.d リルピビリン ↔ エプクルスア及びエムトリシタビン/リビリン/テノホビルジソプロキシルフマル酸塩の用量調整は不要です。 ソホスブビル ↔ ビパタビル ↔ HIV 抗ウイルス剤：HIV プロテアーゼ阻害剤アタザナビル強化リトナビル（300mg/100mg 1 日 1 回）＋エムトリシタビン/テノホビル ジソプロキシルフマレート（200mg/300mg 1 日 1 回）/ソホスブビル/ ビパタビル（400/100mg 1 日 1 回） c.d アタザナビル ↔ ↑ ↑ ◎ HIV 抗ウイルス剤：アタザナビルとリトナビルとビパタビルとで増強したHIVプロテアーゼ阻害剤。
1.4 (1.2, 1.6) エプクローサ.アタザナビル（リトナビルによる昇圧）又はエムトリシタビン／テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩の用量調節は必要ない。 リトナビル↔︎↑ 上位
1.3 (1.5, 1.4) ソホスブビル↔ビパタスビル ↑ 上位
1.6 (1.4, 1.7) ↑
2.4 (2.2, 2.6) ↑
4.0 (3.6, 4.5) リトナビルブーステッドジリナビル（800mg/100mg 1日1回）＋エムトリシタビン/テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩（200mg/300mg 1日1回）/ソホスブビル/ビパタビル（400/100mg 1日1回）c.ジリナビル↔エプクスタ不要.ジリナビル（リトナビルブースト）または エムトリシタビン/フメタビル（400/100mg 1日1回）) )又はエムトリシタビン/テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩の投与量の調節を行うこと。 リトナビル↔︎ソホスブビル↓。
0.62 (0.54, 0.71) ↓
0.72 (0.66, 0.80) ビパタスビル↓。
0.76（0.65, 0.89） ↔ ロピナビル（4x200mg/50mg1日1回）＋エムトリシタビン/テノホビル ジソプロキシルフマレート（200mg/300mg1日1回）/ソホスブビル/ビパタビル（400/100mg1日1回）c.d ロピナビル↔エプクラの投与不要.ロピナビル（1x400mg/500mg1日1回 リトナビルブースター経由）またはエムトリシタビン／テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩の用量調節は必要ありません。
リトナビル↔︎ソホスブビル↓。
0.59 (0.49 0.71) ↓
0.7 (0.6, 0.8) ビパタスビル ↓…
0.70 (0.59, 0.83) ↔ ↑
1.6 (1.4, 1.9) HIV 抗ウイルス剤：インテグラーゼ阻害剤ラルテグラビル（400mg 1日2回）g＋エムトリシタビン／テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩（200／300mg 1日1回）／ソホスブビル／ビパタスビル（400／100mg 1日1回）c, d ラルテグラビル↔↔ ↓ ↓ ↓。
0.79 (0.42, 1.5) エプクスタ.ラルテグラビル.エムトリシタビン／テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩の用量調節は必要ない。 ソホスブビル ↔ ビパタスビル ↔ エファビレビル/ コビシスタット/ エムトリシタビン/ テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩
(150/250/10mg1日1回）/ソホスブビル/ビパタスビル（400/100mg1日1回）c.d エファビレビル↔エプクサー.エファビレビル/コビシスタット/エムトリシタビン/フマル酸ホスプロパトホビルの用量調節は必要ない。
コビシスタット↔︎↑ 上位
2.0 (1.7, 2.5) ホスホホテノホビル↔ソホスブビル↔︎↑ 上位
1.4 (1.2, 1.5) Vipatasvir ↑ 上位
1.3 (1.2, 1.5) ↑
1.5 (1.4, 1.7) ↑
1.6 (1.4, 1.8) エファビレビル/コビシスタット/エムトリシタビン/テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩（150/150/200/300mg 1日1回）/ソホスブビル/ビパタスビル （400/100mg1日1回）c.d エファビレビル↔エプクラなし又はエファビレビル/コビシスタット/エムトリシタビン/テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩 投与量の調整
コビシスタット↔︎↑ 上位
1.7 (1.5, 1.9) ソホスブビル↔ビパタスビル ↑ 上位
1.4（1.2, 1.5） ドルテグラビル（50mg1日1回）／ソホスブビル／ビパタスビル（400／100mg1日1回） ドルテグラビル↔エプクローサ及びドルテグラビルの用量調節は不要である。 ソホスブビル↔︎ビパタビル↔︎ハーブサプリメント St.John’s Wort
(Pgp および CYP 誘導） 相互作用は検討されていない。
期待される。
↓ ソホスブビル
↓ ビパタビルはエプクラとセントジョーンズワート（強力なP-gp及びCYP誘導剤）の併用を禁止している（【禁忌】参照）。 HMG-CoA還元酵素阻害剤レスルバスタチンは.ビパタビルとの相互作用のみが検討されている。
期待される。
↔ ソホスブビル・エプクラとリスルバスタチンの併用により.リスルバスタチンの濃度が上昇し.横紋筋融解症を含むミオパシーのリスクが増加することが報告されています。 ロスバスタチンは10mgまでの用量でエプクローサと併用することができます。 ロスバスタチン（10mg単回投与）／ビパラタビル（100mg1日1回投与）d
(OATP1およびBCRPの阻害）観察結果。
ロスバスタチン ↑ 上位
2.6 (2.3, 2.9) ↑
2.7 (2.5, 2.9) ベパタビルの曝露への影響については検討されていない。
期待される。
↔ ビパタビル プラバスタチンはビパタビルとの相互作用についてのみ検討されている
期待される。
↔ エプクラサやプラバスタチンの用量調節はソホスブビルでは必要ありません。 プラバスタチン（40mg単回投与）／ビパタビル（100mg1日1回投与）d
(OATP1B阻害）観察。
プラバスタチン
↑
1.3 (1.1, 1.5)
↑
1.4 (1.2, 1.5) ベパタビルの曝露への影響については検討されていない。
期待される。
↔ ビパタビル 他のスタチンを想定。
↑ スタチンは他のHMG-CoA還元酵素阻害剤との相互作用を排除することはできません。 エプクローサと併用する場合は.スタチンの副作用を注意深く観察し.スタチンの投与量の減量（必要な場合）を検討する必要があります。 麻薬性鎮痛剤 メタドン
(メタドン維持療法［30～130mg/日］）／ソホスブビル（400mg 1日1回） dR メタドン
↔
↔
↔
エプクローサ.メタドンの用量調節は不要 sメタドン↔α
↔
↔
ソホスブビル↔α
↑
1.3 (1.0, 1.7) メタドンはソホスブビルとの相互作用についてのみ研究されています。
期待される。
↔ ビパタビル 免疫抑制剤 シクロスポリン
(600 mg 単回投与) / ソホスブビル (400 mg 単回投与) f シクロスポリン↔︎)
↔
エプクルーサやシクロスポリンの用量調節は必要ありません。 ソホスブビル ↑ 上位
2.5 (1.9, 3.5) ↑
4.5 (3.3, 6.3) シクロスポリン
(600 mg 単回投与) f/ビパタビル (100 mg 単回投与) d シクロスポリン↔︎(単回投与)
↓
0.88 (0.78, 1.0) ビパタビル ↑ 上位
1.6 (1.2, 2.0) ↑
2.0 (1.5, 2.7) タクロリムス
(5mg単回投与）f/ソホスブビル（400mg単回投与）d
タクロリムス↓。
0.73 (0.59, 0.90) ↑
1.1 (0.84, 1.4) エプクローサやタクロリムスの用量調節は必要ない。 ソホスブビル↓。
0.97 (0.65, 1.4) ↑
1.1 (0.81, 1.6) タクロリムス ベルパタスビルの曝露への影響については検討されていない。
期待される。
↔ ビパタビル 経口避妊薬 ノルゲストレル/エチニルエストラジオール（ノルゲストレル 0.180mg/0.215mg/ エチニルエストラジオール 0.025mg）/ ソホスブビル（400mg 1日1回） d メチルプロゲステロン ↔ ビパタビル 経口避妊薬 ノルゲストレル/エチニルエストラジオール（ノルゲストレル 0.18mg/0.25mg/ エスチニルエスタジオール 1日2回） d メチルプロゲステロン
↔
↔
経口避妊薬については.用量調節の必要はありません。 メチルプレグナノロン↔︎メチルプレグナノロン
↑
1.2 (0.98, 1.5) ↑
1.2 (1.0, 1.5) エチニルエストラジオール↔︎ノルゲストレル/エチニルエストラジオール (ノルゲストレル 0.180 mg/0.215 mg/ 0.25 mg/ エチニルエストラジオール 0.025 mg)/vipatavir (100 mg/1 日) d メチルプロゲステロン↔︎プロゲステロン・・・(1 日)
↔
メチルプレグナノロン↔︎メチルプレグナノロン
↔
↔
エチニルエストラジオール↑ 上位
1.4 (1.2, 1.7) ↔
↓
0.83 (0.65, 1.1) a. 試験薬単独または併用での薬物動態平均比（90％CI）。 効果なし＝1.00とした。
b. すべての相互作用試験は.健康なボランティアを対象として実施された。
c. エプクローサを投与。
d. 薬物動態学的相互作用を認めないカットオフ値は.70143%であった。
e. これらの薬剤は.類似の相互作用が予測されるカテゴリーに属する。
f. 生物学的同等性／同等性のカットオフ範囲は 80125%である。
g. 薬物動態学的相互作用がないとする閾値は.50～200％の範囲である。
[薬物の過剰摂取】です。］
なお.最高用量はsofosbuvir 1,200mgおよびvepatavir 500mgで.これらの健康ボランティア試験では.これらの用量における副作用は認められず.報告された副作用の頻度および重症度はプラセボ群と同様であった。 より高用量／高暴露の影響は不明である。
エプクラの過剰摂取に対する特定の解毒剤は利用できません。 過量投与が発生した場合.患者は毒性の徴候がないか監視する必要があります。 エプクローサの過量投与の治療には.バイタルサインの監視や患者の臨床状態の観察など.一般的な支持手段が必要です。 血液透析は.ソホスブビルの主な循環代謝物であるGS331007の除去に有効であり.その抽出率は53％であった。 血液透析では.血漿蛋白との結合率が高いため.チパビルを大幅に除去できる可能性は低い。
[臨床試験
臨床的有効性と安全性
エプクラスの有効性は.ジェノタイプ1～6のHCV感染者で代償性肝硬変を有する患者と有さない患者の3つの第3相試験.ジェノタイプ1～6のHCV感染者で代償性肝硬変を有する患者の1つの第3相試験.ジェノタイプ1～6のHCV感染者でHCV/HIV-1共感染患者の1つの第3相試験で確認され.表4に要約されています。
表4：ジェノタイプ1.2.3.4.5.6型HCV感染患者を対象としたEpclusa試験
研究対象者 研究グループ
(治療した患者数） ASTRAL1 遺伝子型 1.2.4.5.6
TNおよびTE.肝硬変なしまたは代償性肝硬変あり Epclusa 12週 (624)
プラセボ 12 週間 (116) ASTRAL2 遺伝子型 2
TNおよびTE.肝硬変なしまたは肝硬変の代償あり Epclusa 12週間 (134)
SOF+RBV 12 週間 (132) ASTRAL3 遺伝子型 3
TNおよびTE.肝硬変なしまたは肝硬変の代償あり Epclusa 12週 (277)
SOF+RBV 24週 （275） ASTRAL4遺伝子型 1.2.3.4.5.6型
CPT 分類が B ランクの肝硬変患者 Epclusa 12 週間 (90)
エプクローサ＋RBV 12週間 (87)
Epclusa 24 週間 (90) ASTRAL5 遺伝子型 1.2.3.4.5.6 タイプ
TNおよびTE.肝硬変なしまたは肝硬変の代償あり.HCV/HIV-1共感染あり Epclusa 12週間（106） TN＝治療を受けていない患者.TE＝治療を受けた患者（HCVプロテアーゼ阻害剤を併用または併用せずにペグ化インターフェロンα＋リバビリンによるレジメンを受けたが治療に失敗した患者を含む） TN＝治療を受けていない患者.TE＝治療を受けた患者
ASTRAL2試験およびASTRAL3試験でリバビリンをソホスブビルと併用する場合.またはASTRAL4試験でエプクルーサと併用する場合.リバビリンの投与量は体重に基づいて決定し（75kg以上の患者には1日2回に分けて1000mg.75kg以上の患者には1回1200mg）.2回の投与で実施されました。 リバビリンの投与量は.2回に分けて投与します。 リバビリンの用量調節は.リバビリンの処方情報に従って行われました。 血清HCV RNA値は.臨床試験中にCOBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV assay (version 2.0) を用いて定量下限値（LLOQ）15 IU/mLで測定しました。 HCV治癒率決定の主要エンドポイントはSVR12（持続的ウイルス応答）で.治療停止後12週間におけるHCV RNA値がLLOQ未満と定義されました。LLOQです。
肝硬変のない患者さんおよび肝硬変を代償とする患者さんを対象とした臨床試験
ジェノタイプ1.2.4.5.6型HCV感染成人患者-ASTRAL-1（1138試験）
ASTRAL1は.ジェノタイプ1.2.4.5.6のHCV感染患者を対象に.Epclusaの12週間投与とプラセボの12週間投与を比較する無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験です。 ジェノタイプ1.2.4.6のHCV感染患者を5対1の割合で.12週間のEpclusa投与群と12週間のプラセボ投与群のいずれかに無作為に割り付けました。 ジェノタイプ5のHCV感染患者をEpclusa群に含めた。 無作為割付は.HCVの遺伝子型（1.2.4.6.不定型）と肝硬変の有無によって層別化された。
人口統計学的情報とベースライン特性は.Epclusa群とプラセボ群でバランスが取れていました。 740名の患者さんのうち.年齢中央値は56歳（範囲：18～82）.60％が男性.79％が白人.9％が黒人.21％がベースラインの肥満度30kg/㎡以上.ジェノタイプ1.2.4.5.6のHCV感染者の割合はそれぞれ53%.17%.19%.5%.7%.69％が非感染者であった。 ジェノタイプ1.2.4.5.6のHCV感染者の割合はそれぞれ53％.17％.19％.5％.7％で.69％が非CC IL28B対立遺伝子（CTまたはTT）を持ち.74％がベースラインのHCV RNAレベルが少なくとも80万IU/mL.19％が代償性肝硬変.32％が治療歴がありました。
表5は.ASTRAL1試験のHCV遺伝子型別のSVR12を示したもので.プラセボ群ではSVR12を達成した患者はいなかった。
表5：ASTRAL-1試験におけるSVR12（HCVジェノタイプ別
エプクローザ 12週
(n = 624) 合計 (全GT)
(n = 624) GT1 GT2
(n = 104) GT4
(n=116) GT5
(n=35) GT6
(n=41) GT1a
(n=210) GT1b
(n=118) 合計
(n=328) SVR12 99%。
(618/624) 98%
(206/210) 99%
(117/118) 98%
(323/328) 100%
(104/104) 100%
(116/116) 97%
(34/35) 100%
(41/41) アウトカム 治療期 SVR12 例におけるウイルス学的失敗 0/624 0/210 0/118 0/328 0/104 0/116 0/35 0/41 再発 1%未満
(2/623) < 1%。
(1/209) 1%
(1/118) 1%
(2/327) 0/104 0/116 0/35 0/41 その他b1
(4/624) 1%
(3/210) 0/118 1%
(3/328) 0/104 0/116 3%
(1/35) 0/41 GT = 遺伝子型
a. 再発の分母は.治療中の最終評価時にHCV RNA < LLOQを有する患者数である。
b. その他には.SVR12が達成されず.ウイルス学的失敗の基準を満たさない患者を含みます。
ジェノタイプ2型HCV感染者（成人）-ASTRAL2（1139試験
ASTRAL2は.ジェノタイプ2型HCV感染症患者を対象に.12週間のEpclusa治療と12週間のSOF+RBV治療を比較する無作為化非盲検試験です。 患者さんは1対1の割合で.12週間のEpclusa治療群と12週間のSOF+RBV治療群のいずれかに無作為に割り付けられました。 無作為割付けは.肝硬変の有無と治療経験の有無（未治療と治療経験）で層別化した。
人口統計学的情報とベースライン特性は.2つの治療グループ間でよりバランスが取れていた。 266人の治療患者のうち.年齢中央値は58歳（範囲：23～81）.59％が男性.88％が白人.7％が黒人.33％がベースラインの肥満度30kg/㎡以上.62％が非CC IL28B対立遺伝子（CTまたはTT）を保有.80％がベースラインのHCV RNAレベルが800以上であった。 000 IU/mL.14％が代償性肝硬変.15％が治療を受けていた。
ASTRAL2試験12 のSVRを表6に示す。
表6：ASTRAL2試験におけるSVR12（HCVジェノタイプ2）の推移
エプクローザ 12週
(n=134) SOF+RBV 12 週間
(SVR12 99% (133/134) 94% (124/132) SVR12達成できなかった患者の転帰 治療中のウイルス学的失敗 0/134 0/132 再発a 0/133 5% (6/132) その他 1% (1/134) 2% (2/132) a. 再発の分母は治療中の最終評価時のHCV RNAである。< LLOQを有する患者数。
b. その他には.SVR12が達成されず.ウイルス学的失敗の基準を満たさない患者を含みます。
12週間のEpclusa投与は.12週間のSOF+RBV投与に対して統計的に優れていることが示されました（治療差+5.2%.95%信頼区間：+0.2%～+10.3%）.また.12週間のEpclusa投与は.12週間のSOF+RBV投与に対して統計的に優れています。
ジェノタイプ3型HCV感染者（成人）-ASTRAL3（1140試験
ASTRAL3は.ジェノタイプ3のHCV感染患者を対象に.12週間のEpclusa治療と24週間のSOF+RBV治療を比較する無作為化非盲検試験です。 患者さんは.12週間のEpclusa治療群と24週間のSOF+RBV治療群のいずれかに1対1の割合で無作為に割り付けられました。 無作為割付は肝硬変の有無と治療歴（未治療と治療歴）により層別化された。
人口統計学的情報とベースライン特性は.2つの治療グループ間でよりバランスが取れていた。 552 例中.年齢中央値は 52 歳（範囲：19～76）.62%が男性.89%が白人.9%がアジア人.1%が黒人.20%がベースラインの肥満度 30kg/m2 以上.61%が非CC IL28B 遺伝子（CT または TT）.70%がベースラインの HCV RNA レベル以上であった。 表7は.ASTRAL3の調査結果である。
表7は.ASTRAL3試験のSVR12を示したものである。
表7：ASTRAL3試験におけるSVR12（HCVジェノタイプ3）の推移
エプクローザ 12週
(n = 277) SOF+RBV 24 週間
(SVR12 95% (264/277) 80% (221/275) 治療成績 SVR12 未達成例におけるウイルス学的失敗 0/277 < 1% (1/275) 再発a 4% (11/276) 14% (38/272) その他 1% (2/277) 5% (15/275) a. 再発の分母は.以下のとおりである。 治療中の最終評価時にHCV RNA < LLOQを有する患者数。
b. その他には.SVR12が達成されず.ウイルス学的失敗の基準を満たさない患者を含みます。
エプクローサ12週間投与は.SOF+RBV24週間投与に対して統計的に優れていることが示されました（治療差 +14.8%.95%信頼区間: +9.6%～+20.0%）。
選択されたサブグループのSVR12は表8に示すとおりです。
表8：ASTRAL3試験の特定のサブグループにおけるSVR12（HCVジェノタイプ3）。
Epclusa 12週 SOF+RBV 24週 aSVR12 前治療なし
(n = 206) 治療した
(n = 71) 未治療
(n = 201) 治療した
(n = 69) 肝硬変なし 98% (160/163) 91% (31/34) 90% (141/156) 71% (22/31) 肝硬変あり 93% (40/43) 89% (33/37) 73% (33/45) 58% (22/38) a. このサブグループ解析では.SOF+RBV24週群の患者5名の肝硬変状態が不明であるものは除かれています。 の患者を対象としています。
非代償性肝硬変患者を対象とした臨床試験-ASTRAL4 (1137試験)
ASTRAL4は.ジェノタイプ1.2.3.4.5または6のHCV感染者で.CPTグレードBの肝硬変を有する患者さんを対象とした無作為化非盲検試験です。 患者さんは.12週間のエプクラ治療群.12週間のエプクラ＋RBV治療群.24週間のエプクラ治療群に1：1：1の割合で無作為に割り付けられました。 無作為割付は.HCVの遺伝子型（1.2.3.4.5.6.不定型）により層別化された。
人口統計学的情報とベースライン特性は.治療群間でよりバランスが取れていた。 267名の患者さんのうち.年齢中央値は59歳（範囲：40～73）.70％が男性.90％が白人.6％が黒人.42％がベースラインの肥満度が30kg/m2以上でした。 HCV感染者の割合は.遺伝子型1.2.3.4.6がそれぞれ78%.4%.15%.3%.1%（患者1名）でした。 ). 患者の76％が非CC IL28B対立遺伝子（CTまたはTT）を有し，56％がベースラインのHCV RNA量が少なくとも80万IU/mLで，55％が治療を受け，90％と95％がベースラインでCPTグレードB肝硬変とMELDスコア≦15であった．
表9は.ASTRAL4試験のSVR12をHCV遺伝子型別に示したものである。
表9：ASTRAL4試験におけるSVR12（HCV遺伝子型別）。
エプクローザ 12週
(n = 90)Epclusa + RBV 12週間
(n = 87) エプクローサ 24 週間
(n = 90) 合計 SVR12 83% (75/90) 94% (82/87) 86% (77/90) ジェノタイプ 188% (60/68) 96% (65/68) 92% (65/71) ジェノタイプ1a 88% (44/50) 94% (51/54) 93% (51/55) ジェノタイプ1b 89% (16/18) 100% (14/14)88% (14/16) 遺伝子型 350% (7/14)85% (11/13)50% (6/12) 遺伝子型 2.4.6100% (8/8)a100% (6/6)b86% (6/7)ca. 遺伝子型 2 は n = 4; 遺伝子型 4 は n = 4。
b. 遺伝子型2については.n=4.遺伝子型4については.n=2。
c. 遺伝子型2についてはn=4.遺伝子型4についてはn=2.遺伝子型6についてはn=1である。
表10は.ASTRAL4試験で得られたジェノタイプ1または3のHCV感染患者のウイルス学的結果を示したものである。
ジェノタイプ2.4.6のHCV感染患者において.ウイルス学的障害は認められませんでした。
表10：ASTRAL4試験におけるジェノタイプ1および3のHCV感染症患者のウイルス学的転帰
エプクラ 12 週 エプクラ＋RBV 12 週 エプクラ 24 週 ウイルス学的失敗（再発・治療期失敗） ジェノタイプ 1a7% (5/68)1% (1/68)4% (3/71) ジェノタイプ 1a6% (3/50) 2% (1/54)4% (2/55) ジェノタイプ 1b11% (2/18) 0% (0/14) 6% (1/16) ジェノタイプ 343% (6/14) 15% (2b/13) 42% (5c/12) その他 d5% (4/82) 2% (2/81) 5% (4/83) a. ジェノタイプ 1 の HCV 感染者で治療期のウイルス学的失敗を示した患者はいない。
b. 治療期のウイルス学的失敗が1例あり.この患者の薬物動態データは治療へのアドヒアランスの低さと一致していました。
c. 治療期のウイルス学的失敗をした患者1名。
d. その他には.SVR12が達成されず.ウイルス学的失敗の基準を満たさない患者を含みます。
ASTRAL-4でSVR12を達成した患者（3レジメンすべて）において.CPTスコアリングシステムで認められたパラメータの変化を表11に示す。
表11：ASTRAL-4.SVR12達成患者におけるベースラインから治療後12週目および24週目までのCPTスコアパラメーターの変化
アルブミン・ビリルビン INR 腹水 肝性脳症 投与後12週目 ％(n/N) スコア低下（改善） 34.5％ （N=236）
(79/229) 17.9% (41/229) 2.2%
(5/229) 7.9% (18/229) 5.2% (12/229) 変化なし 60.3% (138/229) 76.4% (175/229) 96.5% (221/229) 89.1% (204/229) 91.3% (209/229) スコアの上昇（悪化） 5.2% (12/229) 5.7% ( 13/229) 1.3%
(3/229) 3.1%
(7/229) 3.5%
(8/229) 評価回数7 7 7 7 7 治療後24週目 (N=236), % (n/N)
スコアの減少（向上） 39.4% (84/213) 16.4% (35/213) 2.3%.
(5/213) 15.0% (32/213) 9.4% (20/213) 変化なし 54.0% (115/213) 80.8% (172/213) 94.8% (202/213) 81.2% (173/213) 88.3% (188/213) スコア上昇（悪化） 6.6% (14/213) 2.8% （1/2）（1/2）（1/3）（1/3
(6/213) 2.8%
(6/213) 3.8%
(8/213) 2.3%
(5/213) 評価数 23 23 23 23 注：腹水のベースライン頻度は.非存在20%.軽度・中等度77%.重度3%であった。
ベースラインの脳症の頻度は.存在しない38％.グレード1-2が62％であった。
HCV/HIV-1共感染患者を対象とした臨床試験 – ASTRAL5 (1202試験)
ASTRAL5では.HIV-1ジェノタイプ1.2.3.4のHCV感染を併発した患者さん（HCVジェノタイプ5.6も許容されていましたが.そのような患者さんはいませんでした）を対象に.12週間のEpclusa投与が実施されました。 患者は.エムトリシタビン／テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩またはアバカビル／ラミブジンとリトナビル強化プロテアーゼ阻害剤（アタザナビル.ジリナビルまたはロピナビル）.リルピビリン.ラルテグラビルまたはエムトリシタビン／テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩／エビラプレビル／コビシスタットを組み合わせた安定した抗レトロウイルス療法を受けました。
治療を受けた106人のうち.年齢中央値は57歳（範囲：25〜72）.86％が男性.51％が白人.45％が黒人.22％がベースラインの肥満度30kg/m2以上.19人（18％）が代償性肝硬変.29％が治療歴がありました。 全体の平均CD4+カウントは598/μL（範囲：183-1513/μL）であった。
表12は.ASTRAL5試験のSVR12をHCV遺伝子型別に示したものである。
表12：ASTRAL5試験におけるSVR12（HCV遺伝子型別）。
エプクローザ 12週
(n = 106) 合計
(全GT車)
(n = 106) GT1GT2
(n = 11) GT3
(n = 12) GT4
(n = 5) GT1a
(n = 66) GT1b
(n = 12) 合計
(n =
78) SVR12 95
(101/106) 95%
(63/66) 92%
(11/12) 95%
(74/78) 100%
(11/11) 92%
(11/12) 100%
(5/5) アウトカム 治療期 SVRが得られなかった患者におけるウイルス学的失敗 0/106 0/66 0/12 0/78 0/11 0/12 0/5 再発a2%。
(2/103) 3%
(2/65) 0/11 3%
(2/76) 0/11 0/11 0/5 Otherb3%。
(3/106) 2%
(1/66) 8%
(1/12) 3%
(2/78) 0/11 8%
(1/12) 0/5 GT = 遺伝子型
a. 再発の分母は.治療中の最終評価時にHCV RNA < LLOQを有する患者数である。
b. その他には.SVR12が達成されず.ウイルス学的失敗の基準を満たさない患者を含みます。
肝硬変患者19名全員がSVR12を達成し.HIV-1患者は治療中にリバウンドせず.CD4+カウントは治療中も安定していた。
薬理学と毒性学]。
薬理効果
本剤は.ソホスブビルとチパタビルの配合剤である。
ソホスブビルは.C型肝炎の非構造タンパク質5B依存性RNAポリメラーゼ阻害剤であり.核酸医薬の前駆体である。 代謝物であるGS-461203（ウリジンアナログ三リン酸）は.NS5BポリメラーゼによってHCV RNAに組み込まれ.複製を停止させる。 GS-461203は.ヒトDNAおよびRNAポリメラーゼ阻害剤でも.ミトコンドリアRNAポリメラーゼ阻害剤でもない。
VipatavirはC型肝炎の非構造タンパク質5A依存性RNAポリメラーゼ阻害剤であり.in vitroの耐性選択試験や交差耐性試験から.Vipatavirの作用機序はNS5Aを標的とするものであることが示唆されています。
抗ウイルス作用
実験室分離株のNS5BおよびNS5A配列をコードする完全長またはキメラレプリコンに対するソホスブビルおよびチパタビルの50％有効濃度（EC50値）を表13に示す。
表13：完全長またはキメラの実験室レプリコンに対するソホスブビルおよびチパタビルの活性
レプリコン遺伝子型 Sofosbuvir EC50, nMa Vipatavir EC50, nMa1a 40 0.014 1b 110 0.016 2a 50 0.0050.016c2b 15b0.0020.006c3a 50 0.004 4a 40 0.009 4d NA 0.004 5a 15b0.0210.054d6a 14b0.0060.009 6eNA 0.130dNA = 提供していません。
a. 同じ研究室からの複製による複数の実験の平均値。
b. 遺伝子型2b.5aまたは6aに由来するNS5B遺伝子を有する安定なキメラ1bレプリコンをアッセイに使用した。
c. データは.完全長NS5Aレプリコンの異なる分離株.あるいはL31またはM31多型を含む完全長NS5A遺伝子を持つキメラNS5Aレプリコンの異なる分離株から得られた。
d. NS5Aのアミノ酸9184を持つキメラNS5A複製体のデータ。
表14：ソホスブビルおよびベパタビルの臨床分離株に対するレプリコンEC50値
臨床分離株を含むレプリコン遺伝子型 NS5B 臨床分離株を含むレプリコン数 NS5A 臨床分離株を含むレプリコン数 Sofosbuvir EC50
中央値.nM（範囲） Vipatavir EC50の臨床分離株数
中央値, nM (範囲) 1a 67 62 (29128) 23 0.019 (0.0110.078) 1b 29 102 (45170) 34 0.012 (0.0050.500) 2a 15 29 (1481) 8 0.011 (0.0060.364) 2b NA NA 16 0.002 (0.00030.007) ) 3a 106 81 (24181) 38 0.005 (0.0021.871) 4a NA NA 5 0.002 (0.0010.004) 4d NA NA 10 0.007 (0.0040.011) 4r NA NA 7 0.003 (0.0020.006) 5a NA 42 0.005 (0.0010.) 019) 6a NA NA 26 0.007 (0.00050.113) 6e NA NA 15 0.024 (0.0050.433)) NA = not provided.
40%ヒト血清はソホスブビルの抗HCV活性に影響を与えなかったが.ベパタビルのジェノタイプ1a HCVレプリコンに対する抗HCV活性を13倍減少させた。 ソホスブビルとチパタビルの併用療法を評価した結果.レプリコン細胞のHCV RNA量を減少させる拮抗作用は認められませんでした。
毒性試験
ソホスブビル
遺伝毒性：ソホスブビルのAmes試験.ヒト末梢血リンパ球染色体異常試験及びマウス小核試験の結果は.いずれも陰性であった。
生殖毒性：ソホスブビルは.ラットの20.100及び500 mg/kg/日の用量で胚・胎児発生及び生殖能力に影響を与えず.500 mg/kg/日の主要循環代謝物（GS-331007）の曝露量はヒト臨床用量における曝露量の約8倍であった。 また，妊娠中のラットおよびウサギにおけるGS-331007の曝露量は，投与期間とともに増加し，それぞれヒト臨床用量の5～10倍および12～28倍であった。 GS-331007は乳汁中に分泌されるが，胎児への影響は認められなかった。
発がん性：マウス及びラットの2年間の発がん性試験において.ソホスブビルを雌マウスにそれぞれ600mg/kg/日.200mg/kg/日.雄ラットにそれぞれ750mg/kg/日の用量で投与し.発がん性は認められませんでした。 ラットは.ヒトの投与量の7倍（雄）および9倍（雌）であった。
ヴィパタヴィル
遺伝毒性：Ames試験.ヒト末梢血リンパ球染色体異常試験.ラット小核試験はすべて陰性であった。
生殖毒性：ビパタビルの20，60及び200 mg/kg/日の投与により，ラットの交配及び受胎能に影響はなかった。 マウス及びラットの発生毒性試験において.チパタビルのAUC曝露量がヒト臨床用量のそれぞれ約31倍及び約6倍である場合.催奇形作用は認められなかった。 ウサギにおいて.チパタビルのAUC曝露量がヒト臨床用量曝露量の0.7倍で内臓奇形の増加が認められ.催奇形性の可能性が示唆されたが.ヒトへの関連は不明である。 ラットの周産期毒性試験において.チパタビルのAUC曝露量がヒト臨床用量曝露量の5倍に相当する場合.子孫の行動.生殖及び発達に影響を及ぼさなかった。 Vipatavirはラットの乳汁を通して分泌される。
発がん性：SD系ラットの104週発がん性試験及びRasH2マウスの27週発がん性試験の結果.SD系ラットではビパタビルとして20.60及び200mg／kg投与で発がん性は認められず.RasH2トランスジェニックマウスではビパタビルとして30.100及び1000mg／kg投与で発がん性は認められないと推定した。
薬物動態
吸収量
健康成人およびC型慢性肝炎患者を対象に.sofosbuvir.GS331007およびvepatavirの薬物動態を検討した。 エプクルスを経口投与した場合.ソホスブビルは速やかに吸収され.投与後1時間で血漿中濃度のピーク（中央値）が観察されました。 GS331007の血漿中濃度の中央値は投与後3時間にピークを示した。 ビパタビルの血漿中濃度のピークは.投与後3時間後に観察された。
HCV感染患者を対象とした母集団薬物動態解析に基づくと.定常状態のAUC024は.sofosbuvir（n = 982）.GS331007（n = 1,428） およびvepatasvir（n = 1,425）でそれぞれ1,260.13,970および2,970 ng-h/mLであった。 ソホスブビルおよびGS331007の定常状態におけるCmaxは.健常成人およびHCV感染者において同様であり.AUC0-24およびCmaxはそれぞれ健常者（n＝331）と比較して37％および41％低下していた。
食品の影響
空腹時と比較して.中脂肪食（～600kcal.脂肪分30%）または高脂肪食（～800kcal.脂肪分50%）を伴うエプクラスの単回投与では.ベパタビルのAUC0infがそれぞれ34%と21%.Cmaxが31%と5%増加しました。 中食・高食はソホスブビルのAUC0infをそれぞれ60%および78%増加させたが.ソホスブビルのCmaxには有意な影響を与えなかった。中食・高食はGS331007のAUC0infに変化はなかったがCmaxをそれぞれ25%および37%増加させた。 HCV感染症の患者さんがEpclusaを食事と一緒に.または食事なしで服用した場合.第3相試験において同様の奏効率を示しました。 エプクラは食事なしでも投与可能です。
流通
ソホスブビルのヒト血漿タンパク質への結合率は約6165％で.1 µg/mL～20 µg/mLの範囲で薬物濃度に依存しないことが確認された。 ヒト血漿中では，GS331007の蛋白結合率は極めて低いものであった。 健常者に[14C]ソホスブビル400 mgを単回投与したときの[14C]放射能の血中/血漿中比は約0.7であり.[14C]ソホスブビルの血中/血漿中比は約0.5であった。
0.09 μg/mL～1.8 μg/mLの濃度範囲において，ベーパタビルのヒト血漿蛋白結合率は99.5％であり，薬物濃度に依存しないことが確認された。 健常者に[14C]ベパタビル100 mgを単回投与したときの血漿中放射能比は0.52～0.67であった。
生体内変換
ソホスブビルは肝臓で広範に代謝され.薬理活性を有するヌクレオシド類似体である三リン酸GS461203となる。 代謝活性化経路は.ヒトヒストンA（CatA）またはカルボキシルエステラーゼ1（CES1）によるカルボン酸エステルの加水分解.ヒスチジントリアドヌクレオシド結合蛋白1（HINT1）によるリン酸化.ピリミジンヌクレオチドのリン酸への変換.そして.ピリジリジンを介したリン酸基の付加であり.その活性は.ヒトヒストンA.CA.ヒストンAおよびHINT1によって決定されていると考えられる。 ピリミジンヌクレオチド生合成経路を介したリン酸化。 脱リン酸化によりヌクレオシド代謝物GS331007が生成するが.効率的に脱リン酸化されず.in vitroでの抗HCV活性を欠く。 ソホスブビルおよびGS331007は.UGT1A1およびCYP3A4.CYP1A2.CYP2B6.CYP2C8.CYP2C9.CYP2C19およびCYP2D6酵素の基質または阻害剤ではありません。 14C]-sofosbuvirの400 mg単回経口投与では.GS331007が全身の約90%以上を占めています。
ビパタビルはCYP2B6.CYP2C8及びCYP3A4の基質（低変換率）である。ビパタビル100mg単回投与時の血漿中放射能の大部分（98％）は親薬である。 ヒト血漿中では.モノ水酸化ビパタビルおよび脱メチル化ビパタビルが代謝物として確認されています。 原型のビパタビルは.糞便中に存在する主なタイプである。
消去
14C］-ソホスブビル400 mgを単回経口投与したときの［14C］-放射能回収率は平均92％以上であり.尿.糞便及び呼気中にそれぞれ約80％.14％及び2.5％が回収された。 尿中に回収されたsofosbuvir用量の大部分はGS331007（78％）であり.さらに3.5％がsofosbuvirとして回収されました。 エプクローサ投与後のソホスブビルおよびGS331007の終末半減期中央値は.それぞれ0.5時間および25時間でした。
14C］-velpatasvirの100 mg単回経口投与時の［14C］-放射能回収率は95％であり.糞便中及び尿中にそれぞれ約94％及び0.4％が回収された。 糞便中のビパタビルは原形が主で.投与量の平均77％を占め.次いでモノヒドロキシル化ビパタビル（5.9％）.脱メチル化ビパタビル（3.0％）であった。 これらのデータから.親剤の胆汁性排泄が本剤の主な排泄経路であり.Epclusa投与後の終末半減期（中央値）は約15時間であることが示唆されています。
リニアリティ/ノンリニアリティ
25mgから150mgの用量範囲では.チパタビルのAUCは投与量に比例して増加した。 200mgから1,200mgの用量範囲では.ソホスブビルおよびGS331007のAUCは用量にほぼ比例していた。
Sofosbuvir/vipatavirのin vitroにおける薬物間相互作用の可能性
Sofosbuvirとtipamivirは薬物トランスポーターであるP-gpとBCRPの基質であるが.GS331007は基質でない。 また.VipatavirはOATP1Bの基質でもある。 In vitroでは.CYP2B6.CYP2C8およびCYP3A4を介したビパタビルの緩やかな代謝変換が観察された。
Vipatavirは薬物トランスポーターであるP-gp.BCRP.OATP1B1およびOATP1B3を阻害し.これらのトランスポーターとの薬物相互作用は主に吸収時に生じます。 臨床的に適切な血漿中濃度において.ベパタビルは肝トランスポーターの胆汁酸塩輸出ポンプ（BSEP）.タウロコール酸ナトリウム共輸送タンパク質（NTCP）.OATP2B1.OATP1A2または有機カチオントランスポーター（OCT）1.腎トランスポーターのOCT2.OAT1.OAT3または多剤耐性関連タンパク質2（MRP2またはMATE）1.あるいはCYPまたはCYPに対する阻害薬ではありません。 MATE) 1 または CYP またはウリジン グルクロン酸転移酵素（UGT）1A1 酵素の阻害剤。
ソホスブビル及びGS331007は.薬物トランスポーターであるP-gp.BCRP.MRP2.BSEP.OATP1B1.OATP1B3及びOCT1の阻害剤ではない。 GS331007はOAT1.OCT2及びMATE1の阻害剤ではない。
特殊な集団における薬物動態
人種と性別
ソホスブビル.GS331007.ベパタスビルについて.人種や性別による臨床的な薬物動態の違いは確認されていません。
高齢者
HCV感染患者を対象とした母集団薬物動態解析では.解析対象年齢範囲（18～82歳）において.ソホスブビル.GS331007およびベパタビルの曝露量に対する年齢の臨床的関連性は認められませんでした。
腎臓障害
軽度（eGFR≧50 かつ < 80 mL/min/1.73 m2 ）.中等度（eGFR≧30 かつ < 50 mL/min/1.73 m2 ）及び高度（eGFR < 30 mL/min/1.73 m2 ）の腎障害並びに血液透析を必要とするHCV陰性患者にはソホスブビルとして400 mgを単回投与し.腎障害を有する患者にはソホスブビルとして300 mgを単回投与し.血液透析を行う。ソホスブビルの単回投与後の薬物動態を検討した。 腎機能正常者（eGFR > 80 mL/min/1.73m2）と比較して.軽度.中等度.重度の腎機能障害者では.ソホスブビルのAUC0infがそれぞれ61%.107%.171%高く.GS331007のAUC0infがそれぞれ55%.88%.451%高くなりました。 ESRD患者において.ソホスブビルのAUC0infは.血液透析の1時間前に投与した場合に28％高かったのに対し.血液透析の1時間後に投与した場合には60％高くなりました。GS331007は血液透析によって効果的に除去され.抽出係数は約53％である。 ソホスブビル400mgを単回投与した後.4時間かけて投与量の18％を血液透析で除去できる（「用法・用量」の項参照）。
重度の腎機能障害（Cockcroft-Gault法によるeGFR < 30 mL/min）を有するHCV陰性患者を対象に.チパタビル100 mg単回投与後の薬物動態を検討した。 ビパタビルのAUCinfは.腎機能が正常な被験者と比較して.重度の腎障害を有する被験者では50％高かった（【用法・用量】を参照）。
肝機能障害
中等度及び重度の肝障害（CPTクラスB及びC）を有するHCV感染患者を対象に.sofosbuvir 400 mgを7日間投与した際の薬物動態を検討した。 HCV感染患者を対象とした母集団薬物動態解析では.肝硬変（代償性肝硬変を含む）がソホスブビルおよびGS331007の曝露量に臨床的に関連する影響を及ぼさないことが示されました。 また.sofosbuvir および GS331007 の曝露量に臨床的に関連する影響は認められなかった。
中等度及び重度の肝障害（CPTクラスB及びC）を呈するHCV陰性患者を対象に.チパタビル100 mg単回投与後の薬物動態を検討した。 HCV感染患者を対象とした母集団薬物動態解析では.肝硬変（代償性肝硬変を含む）はベパタビルの曝露量に臨床的に影響を及ぼさないことが示された（［用法用量］を参照）。
体重
母集団薬物動態解析に基づき.体重によるソホスブビルおよびチパマチビルの曝露量への臨床的な関連性は認められませんでした。
小児
小児患者におけるソホスブビル.GS331007及びベパタスビルの薬物動態は決定していない（【用法・用量】参照）。
ストレージ
30℃以下で保存してください。
パッケージング
高密度ポリエチレン（HDPE）製ボトル.ポリプロピレン製連続ねじ込み式小児用キャップ.内面は誘導活性アルミ箔.フィルムコート錠28錠入り。 1本あたり.ポリエステル製の包装材を使用しています。
1本あたり28錠入り1箱です。
[有効期限
24ヶ月
標準
輸入登録規格：JX20170309。
承認番号
輸入医薬品登録証番号
[メーカー】。］
名称：ギリアド・サイエンシズ・アイルランドUC
住所：アイルランド.コーク州.カリグトヒル.IDAビジネス・アンド・テクノロジー・パーク
電話番号：00353 214825913
ファックス：00353 214825518
医薬品副作用被害届
ギリアド（上海）ファーマシューティカルテクノロジー有限公司
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