はじめに 正常眼圧緑内障は.眼圧が常に正常でありながら.眼底や視野に特徴的な緑内障性障害が起こる臨床病態である。 眼圧レベルは統計的に正常な生理的範囲に収まっていますが.視神経には原発開放隅角緑内障と同様の病的な障害が起こります[1]。 近年.NTGの発症年齢は上昇傾向にあり.シンガポールの中国人を対象に行った調査では.60歳以上の緑内障の有病率は4,8％という結果が出ています。 このうち.61％がNTGでした[2]。 本稿では.近年のNTGの病態と治療に関する研究状況について概説する。 NTGの病態に関する最新の研究では.血管性因子.機械的因子.自己免疫性因子に焦点が当てられている。 1.1 機械的要因 視神経乳頭の篩板の組織学的差異とその発育不全および変性変化により.篩板の上部および下部領域は構造的に弱く.正常レベルの眼圧に耐えられないため.ここで軸質流伝達が阻害され.脳由来神経因子の欠乏が起こり.上部および下部弓内の神経節細胞のアポトーシスが始まり.緑内障性の視神経乳頭陥凹および機能障害が起こる。 このように.NTGの患者さんでは.眼圧の正常化は.一般集団の統計の正常範囲の意味だけでなく.「個人の耐容眼圧」にも基づいて行われるようになりました。 NTG患者においては.目標眼圧値を下げること（30％以上の眼圧下降）で病変を遅らせ.長期的な視野障害を抑制できることが示されている3。中上ら[4]は.少なくとも4aの眼圧下降療法を行ったNTG患者64名の視野障害を調査し.76mの眼圧下降療法後に56％の確率で視野が安定することが判明している。 1.2 血管因子 眼循環は.血液粘度や凝固性.血管拡張機能.血管自己調節機構.灌流圧レベルなど.様々な因子によって調節されている。 視神経の灌流圧が十分でなく.視神経に血流が供給されないと.視神経障害が起こります。 また.視神経への血液供給の自動調節機能が損なわれると.圧力による虚血に対して視神経乳頭の感受性が高くなります。 Lu Yunfengら[5]は.健常者8名.POAG患者10名.NTG患者7名を対象に.眼球外陰圧カップ吸引により眼圧上昇を誘導し.眼圧上昇時にはNTG患者の視神経乳頭への血流低下が健常者群.POAG群より顕著であり.陰圧吸引解除後の血流増加は有意でなく.NTG患者の血管自動調節が大きく損なわれていると示唆されたことを明らかにしました。 Plangeら[6]は.NTG患者の後球体血管の血流が遅くなり.高い圧力下にあったことも報告している。 そして.ある研究［7,8］では.NTG患者における視神経障害の病態は.血漿中の血管内皮増殖因子やvWf因子レベル.血漿中のC反応性蛋白レベルなどから.血管透過性の異常や血管内皮の損傷・機能不全.血管炎症プロセスに関係していると仮定しています。 1.3 自己免疫因子 自己免疫制御の乱れは.患者自身の網膜や神経線維の特定の構成要素に変化をもたらし.自己抗原性を発現し.自己免疫反応を誘発し.視神経や網膜の損傷につながる。yangら［9］は.リンパ球サブセット（CD8.CD3）とHLA-DRの抗原の血漿発現がNTG患者で増加していること.また Tezelらの研究[10]では.NTG患者の網膜細胞で熱ストレスタンパク質（HSP60とHSP27）の免疫染色が増加していることもわかりました。 2.正常眼圧緑内障の治療 現在の臨床における緑内障の治療方針は.①眼圧を下げる.②視神経乳頭の血液灌流と微小循環を改善する.③視神経を保護する.となっています。 2,1 眼圧下降方法 2,1,1 手術 NTG患者の眼圧下降にはろ過手術が大きな役割を果たすが.手術は視野・眼底障害が進行している症例に限られる。 強膜全体を貫通する濾過手術や，ペンタフルオロウラシル（5-FU）やマイトマイシンC（MMC）などの補助薬の併用は，術後眼圧を下げることができるが，術後合併症の発生率が高まる。Shigeedaら［12］は，術前の視野障害が著しく進行したNTG患者23人を対象に，抗メタボリズム薬で5a以上トラベクロトミー手術後，術後合併症の発生を検討した。 代謝拮抗薬を用いたトラベクレクトミーを少なくとも5a行ったところ.眼圧が約31％低下し.視野障害も緩やかになりました。 術後合併症は.表在性前眼部（6眼）.脈絡膜剥離（9眼）.黄斑低進症（7眼）.濾胞漏出（1眼）.白内障発症（3眼）.濾胞炎（2眼）であることがわかった。 したがって.この手術は慎重に行う必要があり.術後の重篤な合併症を避けるために.術後の経過観察は必須です。 アルゴンレーザートラベキュロプラスティは.NTG患者の眼圧を下げることが示唆されていますが.その効果はまだ確かなものではなく.限定的です。 しかし.アルゴンレーザートラベキュロプラスティは.少なくとも最大耐容量の薬物療法とろ過手術の間の中間手段として.NTGの管理に役立つと思われます。 2,1,2 薬物療法 ①βアドレナリン受容体遮断薬：5g/L ティモロール.10-20g/L カルテオロール.5g/L レボブノロール.ベタガンβガン. 5g/L ベタキソロールが現在使用されています。 前3者は非選択的β-アドレナリン受容体遮断薬であり.ベタガンはCa2+拮抗作用を有する選択的β1-アドレナリン受容体遮断薬で.眼血流を有意に増加させる。tomitaら[15]は3a以上のNTG患者62名を対象に.ティモロール単独で13～15％の眼圧低下や視野保護作用が認められたと述べている。 しかし.同時にChenら[16]は.12人のNTG患者に20g/Lメルファランを12週間投与したところ.網膜中心動脈と長毛後動脈の平均圧力指数が有意に減少したことを見出し.20g/Lメルファラン投与はNTG患者の血管抵抗を増加させ.その原因はその固有の交感神経刺激作用によるものと考えられると述べています。 したがって.NTG患者においては.非選択的β-アドレナリン受容体遮断薬は血流に影響を与える可能性があり.その薬剤選択と投与スケジュールは慎重に検討する必要がある。 (ii) アドレナリン作動性薬物。 よく使われるのは.エピネフリン10～20g/L.ジピベフリン1g/L.ブリモニジン酒石酸塩（アルファガン）2～5g/Lなどです。 ジピベフリンはエピネフリン前駆体であり.眼内でエピネフリンに加水分解され薬理作用を発揮する薬剤である。 選択的α2アドレナリン作動薬であるBrimonidine tartrateは.心房房水産生を抑制し.強膜-ブドウ膜房水流出を増加させ.神経保護作用がある。 Gandolfiら[18]も.16人のNTG患者に2g/Lのアルファーゲンを30日間投与したところ.平均して約18％の眼圧低下が見られ.4例では投与前に比べて30％の眼圧低下となったことを明らかにしている。 彼らはいずれも.アルファゲンがNTG患者に対して短期的に有意な眼圧下降効果を示したと結論付けています。 (iii) プロスタグランジン系薬剤。 大鳥ら[19]は.POAG患者30名.高眼圧患者1名.NTG患者21名に対し.それぞれ1,5g/Lウロプロストンと0,05g/Lラタノプロストを4週間投与し.投与後の平均眼圧を測定したところ.0.05g/Lラタノプロストで0.04g/Lウロプロストで0.5,3,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0.0,0.0を示した。 の削減率はそれぞれ16.6％.28.9％でした。 同様にAngら[20]は.0,05g/Lラタノプロストで治療したNTG患者76人（平均治療期間11ヶ月）を調査し.平均日中眼圧低下率は17％で.最大19％.10％の患者で30％の眼圧低下であることを発見しました。 また.0.05g/Lのラタノプロストを投与したNTG患者において.眼灌流圧の上昇と視床灌流の改善とともに眼圧が低下したことが実証されています[21,22]。 プロスタグランジンは.眼圧を下げ.眼球灌流を増加させ.眼球血流を改善する効果があり.複数の病態を持つNTG患者にはなおさら関係が深い。 4) 炭酸脱水酵素阻害剤：例 アセタゾラミド.2-3 g/L ブリンゾラミド.20 g/L ドルゾラミド Klemm ら [22] は.8 人の NTG 患者にピペリジンを 3-5 週間投与し.眼圧が 20% 低下したことを明らかにした。 Harris ら [23] も.20人の NTG患者にデュチラミドを 4週間投与し眼圧が大幅に低下したが.眼に変化はないことを明らかにした。 20名のNTG患者にデュティラミドを4週間投与したところ.眼灌流圧を変えずに眼圧を有意に低下させたが.側網の動静脈交通時間を有意に短縮したことも明らかになった。 また.その血圧降下作用は投与後2週目に最も顕著であることが指摘されています[24]。 最近.Zeitzら[25]は.NTG患者においてデュシェンヌが心収縮末期の脈絡膜動脈血流を促進することを示した。 このことから.外用炭酸脱水酵素阻害剤は.良好な眼圧下降作用.視神経血流の改善.全身的な副作用の軽減.他の降圧剤との併用による相乗効果が期待でき.その臨床使用は徐々に増えてきています。 2.2.2 視神経乳頭への血流改善法 2.2.1 カルシウム拮抗薬 カルシウム拮抗薬は.カルシウムチャネルを阻害することにより.細胞外カルシウムイオンの内向流を抑制し.末梢血管の拡張を引き起こす。 ニフェジピン.ニモジピン.ニフェジピン.ロメピジンなどである[26]。 山本ら[27]は.25人のNTG患者にニバルジピン2mgを経口投与（1日2回）し.4週間後に拡張末期における網膜中心動脈および長後毛細血管の血流の有意な増加を認めました。 が増加し.抵抗性指数が有意に低下した。 最近の研究[28,29]では.網膜神経毒性から神経細胞を保護し.副作用が少なく眼球血液循環を改善するロメピジンが.NTGによる神経細胞障害に対する臨床的可能性が示唆されています。 カルシウム拮抗薬は.NTG患者の視神経への血流量を増加させ.視神経への酸素供給を改善し.視神経と視機能を保護しますが.血圧低下の副作用の発現率が高く.患者によっては忍容性に欠けることがあります。 2.2.2 その他の薬剤 イチョウ葉エキス（GBE）やブロビンカミンなど.全身の血液循環を改善する薬剤が.NTGの治療効果について研究されている。 イチョウ葉エキスの主な効果は.血液粘度の低下.血小板活性化因子受容体の拮抗.低酸素に対する神経細胞の耐性の増加.神経伝達物質の調節.細胞膜へのフリーラジカル損傷の防止です。Quaranta et al [30] は.両側の視野欠損があるNTG患者27人を対象にプラセボ対照の前向き無作為化二重盲検クロスオーバー臨床試験を実施しました。 イチョウ葉エキスを投与すると.視野が有意に改善されました。 しかし.長期間の維持が必要なため.NTG患者に対する作用時間や最適な投与方法については.さらに検討する必要があります。 Kosekiら[31]は.低眼圧のNTG患者52名を対象にブロモバレシンを2a経口投与したところ.NTG患者の長期視野障害の発現を遅らせることを明らかにしました。 しかし.これらの研究はまだ実験段階にとどまっており.その臨床応用にはさらなる検討が必要である。 2,2,3 その他の予防・管理策 NTG患者が罹患している糖尿病.高血圧.低血圧.脂質上昇.末梢血管疾患などの血液循環に影響を及ぼす器質的血管疾患の積極的治療.血管攣縮の緩和.血管攣縮を引き起こす誘因（寒冷.ニコチン.ストレスなど）や血管収縮を引き起こす薬剤の回避.感情の調整.良好な心理状態の維持など これらの対応により.ある程度は これらの対策により.病気の悪化はある程度避けられるかもしれません。 2.3 神経保護療法 緑内障視神経保護療法とは.神経節細胞の一次および二次障害を阻止または遅延させる治療法である。 この分野の現在の研究には.遺伝子治療.グルタミン酸拮抗薬.カルシウムチャネル遮断薬.フリーラジカルスカベンジャー.NO合成酵素阻害薬.β遮断薬.α2アドレナリン作動薬.ワクチン接種などがある[32,33]。 眼圧下降剤などの他の手段と併用し.様々な一次および/または二次病原因子による網膜神経節細胞へのダメージを軽減するために使用されます。 しかし.緑内障の視神経保護療法については.多くの研究が行われていますが.そのほとんどが動物実験の段階であり.同定された薬剤が本当に大きな副作用なく視神経保護を行うことができるかどうかについては.さらなる研究が必要です。 Wangらによる多施設共同無作為化二重盲検臨床試験[34]では.ランザニンを投与した緑内障患者において視野障害の割合が有意に減少し.その効果は投与期間に比例することが明らかにされました。 Guo Wenyiら[35]は.29名の緑内障患者の48眼にメチルコバラミン注射と経口投与を行い.緑内障性視野障害に対する安定化効果を見いだしました。 一方.Qiu Yuandongら[36]は.緑内障性視神経萎縮症患者において.複合カンプトテシン傍大動脈注射の使用により.疾患の進行を遅らせ.一部の視機能を改善することを見出しました。 結論として.未治療のNTGの自然経過は非常に多様で.進行が明らかなものと静穏なものがあるという報告もありますが.NTG病変の発生はいくつかのメカニズムの組み合わせであるとする見解が多く.やはりNTG患者さんの目標眼圧値を達成するために30％以上の眼圧下降.眼圧による視神経へのダメージ軽減.および 視覚機能を守る。 同時に.一部のNTG患者では.眼圧コントロール後も視神経萎縮が続き.視野欠損が進行するため.眼血流を増加させて視神経を保護することも研究課題となっています。 カルシウム拮抗薬の使用は.NTG患者の血液循環を改善するのに有効である。 プロスタグランジン系薬剤は.視神経血流を改善しながら大きな眼圧下降効果を発揮することから.NTG患者の視機能保護に一役買うものとして注目されている。 同時に.視神経保護治療に関する研究も進んでいます。 緑内障の視神経保護治療には.蘭委欣.川芎子.福翔六金.Zingiber officinaleなど多くの漢方薬エキスが使用されています。 眼圧下降.血行改善.神経保護を組み合わせることで.NTG患者さんの視機能を保護し.QOL（生活の質）を向上させることが期待できます。