脳卒中後の認知症の予防と治療

by Specialist

脳卒中後認知症（PSD）とは.血管性認知症（VaD）.アルツハイマー病（AD）.その他の変性認知症.混合認知症など.脳卒中後に発生するすべてのタイプの認知症を指します。 疫学調査により.脳卒中は認知症のリスクを少なくとも2倍高めることが示されています。脳卒中発症から1年以内の認知症発症率は.調査対象者や調査方法によって異なりますが.7.4％から41.3％です。 長期追跡調査により.PSDは脳卒中生存者の少なくとも半数に影響を与え.脳卒中死亡率や障害率を高め.生存時間に深刻な影響を与えることが示されています。
I. PSDの予防
PSDの病因には.炎症反応.酸化ストレス.グルタミン酸興奮毒性.Ca2+過剰負荷.免疫抑制.コリン系機能障害などの様々な病態生理過程が関与しています。 脳卒中は.海馬や大脳白質病変.微小出血などの主要部位の病変を引き起こし.PSD発症の主な解剖学的メカニズムである皮質-皮質下ループの構造・機能障害をもたらす。 高血圧.糖尿病.高脂血症.心房細動.脳血管障害.大量喫煙.細胞の老化・変性などの血管危険因子は.血管障害とP-アミロイド沈着.ひいてはPSDの発症に寄与する重要な要因である。 したがって.血管の危険因子.神経変性因子およびそれらの病態生理学的プロセスを標的とした介入は.PSDの予防と治療のための主要な手段である。
系統的評価やプール解析により.多発性脳卒中.脳卒中関連危険因子.脳卒中合併症がPSDと有意に関連していること.脳卒中後の積極的なリハビリテーションや二次予防がPSD発症を予防するための重要な対策であることが示されています。 抗血栓療法.危険因子のコントロール.食事・栄養管理.機能的運動などの生活習慣の改善は.脳卒中の再発を予防することでPSDの発症を直接的または間接的に防ぐことができます。
血管リスク因子への介入
1.降圧療法
降圧療法は.脳卒中後認知障害（PSCI）およびPSDの予防のために現在最も広く研究され.有望な介入である。 しかし.診断基準.血圧コントロールのレベル.降圧薬の選択.フォローアップ期間の短さなどの違いから.降圧療法によるPSDの予防効果については.依然として議論の余地がある。 英国で行われた大規模サンプルの追跡調査では.降圧治療により遠隔PSCIの相対リスクが低下することが確認された。 血圧低下の大きさは.降圧治療による認知機能改善の程度に影響する重要な因子である可能性があり.3つの研究でさらに検討されている。 そのうちの1つ.SPS3（Subcortical Small Stroke Secondary Prevention Study）は.4年間にわたる集中的な血圧低下（収縮期130mmHg未満.1mmHg＝0.133kPa）と従来の血圧低下（収縮期130～149mmHg）治療が.脳卒中の再発および認知機能低下の発生率に及ぼす影響について検討します。PODCAST（Post Stroke Prevention of Cognitive Decline Trial）も.脳卒中の後の認知機能低下の発生に対して集中的血圧低下（収縮期130mmHg未満.1mmHg＝0.133kPa）と通常の血圧低下（収縮期130～149mmHg）の治療効果があるかどうか検討する予定です。 また.Post Stroke Cognitive Decompensation Prevention Trial（PODCAST）では.PSD発症リスクの低減に対する集中的な降圧（収縮期125mmHg未満）と従来の降圧（収縮期140mmHg未満）の長期的影響.Systolic Blood Pressure Intervention Trial（SPRINT）では.心血管疾患歴のあるサブグループにおけるVaD発症率と血管性認知障害の発症率に対する2つの降圧戦略（収縮期140mmHg未満と120mmHg未満の違い）の影響について検討される予定です。 2つの降圧戦略（収縮期血圧＜140mmHg vs 収縮期血圧＜120mmHg）がVaDの発症率に及ぼす影響と血管性認知障害（VCI）に対する保護効果について。
2.脂質低下療法
スタチン療法はPSCIのリスクを低減することが示されていますが.プール解析やランダム化比較試験（RCT）では.脳血管障害者における認知機能の有意な改善は認められていません。 最近の研究では.脂質低下の程度と認知機能改善の関係に着目し.PODCASTでは.集中的脂質低下療法（LDLコレステロール＜2mmol/L）と従来の脂質低下療法（＜3mmol/L）のPSCIに対する保護効果を検証しています。
3.抗血小板療法
抗血小板療法は.脳卒中再発予防の主軸である。 ロンドン脳卒中レジストリの追跡調査では.アスピリンとジソピラミド療法の併用がPSCIのリスク低減につながることが確認されている。SPS3試験では.ラクナ脳梗塞後4年間の追跡期間において.アスピリンとクロピドグレルの併用による認知機能保護効果も検討する予定。
4.併用療法
近年.血管リスク因子への複合的な介入による脳梗塞の予防効果がいくつかの研究で検討されています。 その中でも.抗血小板凝集療法.降圧療法.脂質低下療法の様々な組み合わせが.PSCIのリスクを有意に低下させることが示されています。 また.初回脳卒中患者を対象としたRCTでは.複数の血管リスク因子に対する集中的な介入により.実行機能と記憶機能が改善することが示されたが.追跡期間が1年しかないことや集中的な介入レジメンが最適でないことに関連してか.脳卒中後1年の認知機能に対するリスク因子集中制御の有益性は導出されていない。
生活習慣への介入
1.食事と栄養
食事は.血管リスク因子の発生と発症に直接的または間接的に影響し.脳卒中後遺症を軽減し虚血性神経障害を減衰させることにより.PSD発症を予防・遅延できる。 地中海食は人間の健康にとって非常に有益な食事パターンであり.血管イベントのリスクが高い人が地中海食を長期間続けると.認知機能が著しく改善され.認知障害の発生率が大幅に減少する。 栄養とVaDの関連について14のレトロスペクティブまたは横断的研究を系統的に評価したところ.抗酸化物質（特にビタミンCとE）と脂質の多い魚の摂取はVaDの発症を予防するが.食事による抗酸化物質の補給は認知機能に対して有意な影響を及ぼさないことがわかった。 また.食事性脂質については相反する知見があり.そのVaD発症リスク予防に関するエビデンスは十分ではありません。
2.機能的運動
有酸素運動は脳卒中後の認知機能を改善し.血清中の脳由来神経成長因子発現量の増加と関連する可能性がある。 数多くのRCTにより.機能的運動が認知機能に大きな影響を与えることが示唆されているが.ほとんどの研究では脳卒中の既往のある患者は除外されている。 Marzoliniらは.運動機能障害を有する脳卒中後遺症患者41名を対象に.有酸素運動とレジスタンス運動のトレーニングを6ヶ月間行ったところ.注意.視空間.遂行能力などの認知機能が有意に改善し.PSCIの有病率が有意に減少することを明らかにした。 Randらは.脳卒中後の実行機能が軽度に低下した11人を対象に.有酸素運動とレクリエーションによるトレーニングを6ヶ月間行ったところ.遅延想起が正常レベルまで改善したことを明らかにしました。 また.系統的な評価では.機能的な運動が脳卒中後の認知機能.特に実行機能を有意に改善することが示されました。
II. PSDの治療
コリンエステラーゼ阻害剤
コリンエステラーゼ阻害剤は.コリンエステラーゼを阻害してアセチルコリンの作用を増強することにより認知機能障害を遅らせることができ.現在PSD治療に用いられている主要臨床薬剤は.ドネペジル.ガランタミン.カルボプラチンなどです。 数多くの臨床研究により.コリンエステラーゼ阻害剤はVaD患者の認知機能を有意に改善することが確認されていますが.神経機能全般を改善するものではありません。
1. ドネペジル
ドネペジルは.VaDまたはPSDの治療薬として最もよく知られているコリンエステラーゼ阻害剤です（表1）。 24週間投与の2つのRCTに基づく多施設共同オープン30週間延長試験では.ドネペジルはアルツハイマー病評価尺度（ADAS-cog）スコアを最初の24週間と同程度には改善しなかったものの.54週間まで持続的に安定させたことから.ドネペジルの認知障害改善に対する長期有効性を確認することができました。 小規模サンプル研究では.右半球の脳卒中患者において.ドネペジル投与4週間後に簡易知能チェックリスト（MMSE）スコアの有意な改善を示し.この改善が頭頂-前頭神経ネットワークのリモデリングに関連している可能性を確認しました。 また.軽度認知機能低下のCADASIL患者168名を対象にドネペジルを18週間投与した研究では.ADAS-Cogスコアに有意差は認められなかったものの.実行機能の改善がみられました。
全体的な機能におけるドネペジルの効果については.依然として議論の余地があります（表1）。 24週間のRCTでは.ドネペジルはVaD患者の認知機能を有意に改善したが.全機能には有意な効果がないことが示唆された。 一方.少数例の第II相対照試験では.脳卒中発症後24時間以内に投与し.60日まで維持したドネペジルは.90日後の神経学的退行を有意に改善し.脳卒中後の神経機能全般に対して有益であることが示唆されています。 また.VaDと混合型認知症の患者を対象にドネペジルを24週間投与したオープン試験では.ドネペジルが認知実行機能を有意に改善し.全機能の有意な向上が確認されました。
2.カルボプラチンとガランタミン
VaDまたはPSD患者の認知機能改善におけるカルボプラチンとガランタミンの効果については.まだ十分な証拠がない（表2）。 最近の探索的研究では.カバラクタムがPSCI患者の実行機能を改善することが示されました。 Cohraneの系統的評価では.カバラクタムは認知機能を有意に改善したが.全機能.行動.日常生活動作は改善しなかったが.これは主に大規模サンプル研究の1つからの所見である。
これまでの研究で.ガランタミンは混合型認知症患者の認知機能および全体的な機能低下を有意に遅延させる効果がある一方.VaD患者の日常機能には有意な効果がないことが示されています。 軽度から中等度の混合型認知症を対象とした唯一の研究では.ガランタミンは認知機能だけでなくQOLも改善することが間接的に確認されています。コクランの系統的レビューでは.ガランタミンはVaD患者の認知機能と全機能の両方を改善しますが.胃腸の副作用が高い頻度で発生することが示されています。
グルタミン酸受容体拮抗薬
メマンチンは.グルタミン酸受容体に拮抗し.興奮毒性を軽減することで認知機能を改善し.AD治療薬として承認されているほか.軽度から中度のVaD患者において認知機能を有意に改善することがわかっていますが.やはり神経機能全体の改善は顕著ではありません。 最近の動物実験では.メマンチンが脳虚血による神経障害を軽減し.微小梗塞の発生や認知機能障害を遅らせること.脳由来神経栄養因子シグナルの増加や反応性アストロサイトの凝集抑制により血管新生や感覚・運動機能の回復を促すことが示されています。 これらの知見は.メマンチンがPSDの認知機能および全体的な予後を改善する可能性の根拠となるものである
ニモジピン
ニモジピンが脳卒中後の認知機能を著しく改善することが証明されており.そのメカニズムは大脳皮質.歯状回.海馬などの重要な認知領域への特異的作用と関連していると思われるが.その効果には議論が残っている。 ニモジピンの有効性には投与時期が影響すると考えられており.急性期あるいは亜急性期に治療を開始することでより高い認知機能改善効果が得られる可能性があります。 最近の研究では.脳卒中発症から7日以内に開始した6ヶ月間のニモジピン治療がPSCIに及ぼす保護効果を調査しています。
シタラビン
シタラビンは.脳卒中後の遂行能力.注意力.方向感覚を改善しますが.これはおそらく.損傷したニューロンの修復を促進し.アセチルコリン.ノルエピネフリン.ドーパミンの脳レベルを高めることに関連するメカニズムによるものと考えられます。 最近の研究では.シタラビンが脳梗塞を遅らせることが確認されていますが.その全体的な機能的効果はまだ議論の余地があります。IDEALE試験で349名の軽度脳梗塞患者がシタラビンによる治療9ヶ月後に認知機能低下の著しい遅延を示したものの.日常動作の改善は認められませんでした。 また.初発の脳卒中患者347名を含む別のRCTでは.シタラビンの12ヶ月間の治療により.注意力.実行機能.時空間志向性.および全機能が有意に改善することが確認されました。 しかし.大規模なサンプルを用いた最近のRCTでは.急性虚血性脳卒中発症後90日の時点で.シタラビンは神経学的退行と日常活動を有意に改善しないことが示された。
抗うつ薬
脳卒中後のうつ病は患者の認知機能に影響を与え.実行機能の障害は老人性うつ病の発生率をも高める。 研究により.5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害薬であるfluoxetineと三環系抗うつ薬であるnortriptylineは.運動機能の回復と神経機能全般を改善することが示されています。 また.fluoxetineは認知機能と運動機能の両方を回復させ.sertralineは脳卒中患者の実行機能を改善し.escitalopramの12ヶ月間の投与は脳卒中患者の記憶と全機能を有意に改善しました。 抗うつ薬がPSCI.運動機能.全体機能を改善するメカニズムは.コリン作動性伝達の調節.海馬の可塑性.神経血管新生の促進に関連している可能性があると考えられている。
その他の薬剤
VaDやPSDの予防や治療に関する研究で進歩を遂げた薬剤は他にもいろいろあります。 イチョウ葉エキスには神経保護作用があります。 VaDに関する最近の動物実験では.イチョウ葉エキスが大脳皮質と海馬CA1領域におけるフリーラジカル損傷を軽減し.神経細胞のアポトーシスを抑制し.それによって学習と記憶の機能を保護することが示されました。 VaD患者71名を含む臨床試験では.イチョウ葉エキスの24週間の投与により.認知機能や日常生活動作が有意に改善されたことが示されました。 また.別の臨床試験では.イチョウ葉エキスを3カ月間投与したVCI患者において.認知機能と脳血流が有意に改善されたことが示されています。 セレブロリジン注射は.認知機能保護における神経栄養因子機能を模倣することが示されており.最近のコクラン評価では.セレブロリジン注射がVaD患者において.神経機能全般だけでなく認知機能や実行機能全般も有意に改善することが示されました。 ARTEMIDA試験では.SCI患者の認知機能改善に対する子牛の血液デプロテインエキス注射の効果を評価しています。 また.別のRCTでは.漢方薬MLC901（9種類の伝統的な漢方成分を含む）を24週間適用した後のVCI患者における認知.気分.日常生活動作の変化を評価する予定です。 また.認知介入.反復経頭蓋磁気刺激.鍼灸治療はいずれもPSD患者の認知機能を改善する可能性があるとされています。
PSDは脳卒中患者における高い有病率であり.脳卒中患者の予後不良の独立した危険因子であり.患者のQOLと生存時間に深刻な影響を及ぼします。 したがって.PSDの発症と進行を予防・遅延させることは.脳卒中患者のQOLの向上と余命の延長に重要である。
III.結論
近年.血管因子への介入や生活習慣の改善に関する多くの探索的研究が行われており.中でも降圧療法や機能的運動はPSDのリスク低減に有望であり.地中海食やいくつかの抗酸化栄養素はPSDの予防に有効であると考えられる。 治療に関しては.PSDの認知機能や全体的な機能を改善する役割を支持する臨床的エビデンスがあるコリンエステラーゼ阻害薬やグルタミン酸受容体拮抗薬に加え.ニモジピン.シタラビン.抗うつ薬.イチョウ葉エキスによる薬理治療研究がある程度進展している。 しかし.最近の予防・治療研究は.一般にエビデンスに基づく医療としての信頼性に欠けており.SPRINT（降圧療法）.SPS3（降圧・抗血小板療法）.PODCAST（降圧・脂質低下療法）.NICE（nimodipine）.ICTUS（citarabine）. ARTEMIDA（牛血脱蛋白抽出物 注射）.NEURITES（漢方薬のMLC901）などがあり.これらはいずれもさらなる探索の価値をもたらすでしょう。 また.PSCIやPSDを被験者とし.認知機能を主な観察指標とし.評価方法として統一したPSD診断基準や認知機能評価尺度を用い.大規模サンプルのRCTや長期追跡観察による.より質の高い臨床研究が今後行われるべきです。