アレルギー性疾患に対する感受性は.多くの変異遺伝子を受け継ぐことによってもたらされると考えられるが.残念ながら.アレルギー性疾患においても.他の多くの複合疾患と同様に.疾患の原因となる細胞レベルで生じる特定の生化学的異常は知られていない。アレルギー性疾患の遺伝子研究の多くは.病因に関わる分子経路に焦点を当てたものであるが.アレルギー性疾患は.そのような分子経路を持たない。 病気の遺伝的基盤を研究することにより.その変異遺伝子や異常な遺伝子産物を.結果として生じる異常な表現型によって特定することができるのです。 これらの疾患表現型の原因遺伝子を同定することは.これらの疾患の発症基盤の理解につながるものであり.アレルギー性疾患の遺伝子研究は.多くの点で疾患に対する理解を深めている。 (i) 環境刺激の重要性：遺伝子-環境相互作用 アレルギー性疾患は.遺伝的に感受性の高い個体に向けられた環境刺激の結果である。 喘息は.アレルゲン.食事.呼吸器系ウイルス.大気汚染物質.喫煙.エンドトキシン.職業曝露など.環境因子の吸入・摂取が重要な要因であると考えられてきた。 近年の遺伝子環境研究では.環境イベントの特定や環境曝露の制御に重要な役割を果たす可能性があると予測される候補遺伝子の機能的SNP座に焦点が当てられています。 そのため.遺伝子と環境の相互作用の研究により.喘息やアトピー性皮膚炎などのアレルギー疾患の発症メカニズムや.その重症度.進行度についての理解が深まってきています。 CD14やtoll-like receptor（TLR）4などのパターン認識受容体は.様々な自然宿主免疫反応を活性化することで細菌性エンドトキシンを認識・除去すると考えられており.そのSNP変異体は.免疫系が発達する発育期にこれらの受容体の生物学的機能を変化させて喘息の発生に影響すると言われています。 Smitらは.ケースコントロールおよび家族ベースの研究において.アトピー患者において.CD14.TLR4およびその他のTLR遺伝子の多型が.特に地方に住む患者について.喘息リスクとの関連を変化させうることを見いだした。 Bieliらは.農場の生活環境に関する研究において.CD14遺伝子のプロモーター領域の特定の対立遺伝子が.長期的に農場の牛乳を摂取している人の喘息やアレルギー疾患に対する保護因子である可能性を観察している。 Sharmaらは.TGF-β1遺伝子（TGFB1）の一塩基多型の変化と喘息の表現型（気道過敏性.喘息の悪化）との間に相関関係を見出したが.この相関関係はダニへの曝露度によって変化し.TGFB1遺伝子に影響されている可能性が示唆されている。 の多型は.程度の差こそあれ.免疫調節を行う可能性がある。 他の研究では.ハウスダストマイトへの曝露がIL10遺伝子多型と喘息との関連.および樹状細胞関連核タンパク質1（DCNP1）多型とハウスダストマイト特異的IgEとの関連を修飾することが見出されている。 これらの知見は検証されてはいないが.遺伝子-環境-アレルゲンの相互作用の予備的な証拠となるものである。 また.大気汚染による喘息感受性への影響は.炎症性サイトカインや代謝酵素をコードする遺伝子の多型によって調節されている可能性がある。 最近.Salamらによって.ニトロソ化ストレス応答に関与するアルギナーゼ遺伝子（arginase, ARG）の多型が研究され.ARG1遺伝子のハプロタイプ相互作用が小児期のオゾン曝露と喘息リスクの間に生じることが確認された。 グルタチオン-トランスフェラーゼ多型は.ディーゼル排気微粒子物質と同様に.特にオゾン濃度をコントロールした場合.小児期の周囲の大気汚染による喘息のリスクにも影響を与える可能性がある。 さらに.環境中のタバコレベルと小児喘息リスクとの関連.TNF-a遺伝子（TNFA）や染色体17q21領域のSNPの変化も.遺伝子-環境相互作用の証拠である。 喘息における遺伝子-環境の役割に関するデータは次々と明らかになっているが.従来の研究の課題は.喘息に関する分子.臨床.疫学データを組み合わせて.遺伝子-環境相互作用のより精緻なメカニズムを発見し.喘息患者への個別的介入を容易にすることにある。 さらに.遺伝疫学の応用は.観察疫学に存在する純粋な因果関係の推論という欠点を解決する真の機会を提供することができるかもしれない。 環境暴露の疫学的研究は.暴露と疾病の両エンドポイントに関連する行動的.生理的.社会経済的要因による疾病の偽りの病因を明らかにする可能性がある。 これに対しては.ある形質の遺伝が他の形質の遺伝に依存しないという.メンデルの確率的原理を利用する方法がある。 (ii) 新しい発症モデルの発見 図2 アレルギー疾患の感受性遺伝子（Genetics of allergic disease. Allergy Clin Immunol, 2010, 125(2 Suppl 2):S81-94 より引用）アレルギー疾患の遺伝子研究は.アトピー素因に影響する因子と疾患過程に影響する因子が異なることを明確に示したが.これらの疾患因子はアトピーと相互に作用する必要があり疾患を誘発している。 例えば喘息では.肺の好酸球性炎症を伴う吸入アレルゲンに対するアレルギー反応が気管支狭窄の引き金となることがほとんどですが.アトピー体質ではなく「喘息感受性遺伝子」を持つ人の中には.トルエンジイソシアネートなど他の暴露物によって喘息を誘発される人もいるのだそうです。 これらのアトピー性免疫応答遺伝子や組織特異的因子は.鼻炎やアトピー性皮膚炎など.アトピーの他の臨床症状にも応用されている。 これらのアトピー性疾患の原因となる遺伝子は.図2のように4つのグループに分けることができる。 まず.環境暴露に対する反応の制御に直接関与する遺伝子群である。 その他.グルタチオン-トランスフェラーゼ遺伝子などの解毒酵素を含む環境応答遺伝子は.酸化ストレス（喫煙や大気汚染など）を含む曝露因子の影響を調節している。 第二の主要クラスターは.非仮説的ゲノム戦略によって同定された遺伝子で.主に粘膜表面の上皮バリアー保全や環境曝露後の上皮の免疫系を維持するシグナル伝達経路遺伝子が関与している。 例えば.皮膚のバリア機能に直接影響を与える中間フィラメント会合タンパク質（フィラグリン.FLG）遺伝子の多型は.アトピー性皮膚炎の発症リスクと関連するだけでなく.アトピー感作性を高めるとされています。 キチンをコードする遺伝子は.上皮で高発現し.マクロファージを選択的に活性化する一方で.喘息患者のアレルギー性炎症の調節に重要な役割を果たしている。PCDH1遺伝子は.気管支上皮に発現する細胞接着分子ファミリーの重要なメンバーで.気道過剰反応症の感受性遺伝子であることが示されている。 第三の遺伝子群は免疫調節反応に関与し.Th1/Th2分化やエフェクター機能の調節を担うIL13.IL4RA.STAT6.TBX21（T-box転写因子をコード）.HLAG.GATA3.その他.IRAKM.PHF11遺伝子などがあり.最終器官に生じるアレルギー疾患を制御することができる( 呼吸器官.皮膚.鼻腔）。 この最後の遺伝子群は.気道のリモデリングなど.慢性炎症に対する組織の反応を決定する役割を担っている。 線維芽細胞や平滑筋細胞に発現するADAM33遺伝子.平滑筋や炎症細胞に発現するPDE4D遺伝子.皮膚に発現する新規コラーゲンをコードし.アトピー性皮膚炎と密接に関連するCOL29A1遺伝子などである。 アトピー性免疫反応の制御に関与する遺伝子の変異が.アレルギー疾患に対する感受性の唯一または主要な決定要因ではないことが認識され.アレルギー疾患の病因における局所組織反応因子および上皮感受性因子の重要性が強く認識されるに至った。 これは.遺伝子研究がアレルギー疾患の研究に果たした最大の貢献であり.疾患の発症に最も重要な経路を標的とした新しい治療戦略の開発につながると期待される。 (iii) 感作と進行：アトピー性皮膚炎と喘息におけるFLGの役割 アトピー性皮膚炎はしばしば小児期のアトピーの最初の臨床症状であり.その後持続性喘息を発症する高いリスクを示唆しています。 FLG遺伝子に関する最新の研究では.幼児期の湿疹とその後の喘息発症との間に相関関係があることが示されており.その一因として.上皮のバリア機能の欠陥に起因するアレルゲンへの感作性が高まっていることが挙げられています。 2006年.Smithらは.FLG遺伝子の機能欠損変異が.魚鱗癬状の鱗屑を伴う乾燥肌やアトピー性皮膚炎素因を特徴とする重症の皮膚機能障害である尋常性魚鱗癬を引き起こし.喘息と関連していることを報告しました。 2282del4）では.純粋あるいは複合ヘテロ接合型変異（R501Xと2282del4）の保因者は重度の尋常性魚鱗癬を発症するが.ヘテロ接合型変異を持つものは軽症にとどまるというものである。 その後.これらの変異は.アトピー性皮膚炎.喘息.アレルギーとの関連も示されるようになった。 FLG遺伝子の変異による上皮バリア機能の欠損が.アレルゲンへの皮膚曝露を通じて.全身性のアレルギー反応を引き起こし.アレルギー反応の自然経過（アトピーマーチ）を開始するという仮説は.最近.以前マウスFLG遺伝子のシフト変異に起因する表現型であるラメラ尾部の自然劣性変異マウスを解析することによって確認されました。 この変異型ピュアマウスに抗原を局所投与したところ.皮膚への抗原の取り込みが促進され.その結果.抗原特異的なIgEおよびIgG抗体応答が得られた。 (iv) 早期の重要性 現在.アトピーや喘息を含む表現型の検査として.臍帯血の免疫反応.呼吸機能.気管支の過敏性などが.その後の新生児期のアレルギー性疾患の発症を予測するものとして.コンセンサスが得られています。 また.胎児発育遅延は小児期の肺の障害と関連することが分かっています。 これに加えて.アトピーと肺の発達の間には相互作用があると思われます。 アレルギー疾患における初期生育の影響は.数多くの遺伝子研究で確認されている。例えば.2001年のゲノムワイドなポジショナルクローニング研究により.ADAM33が喘息の感受性遺伝子であることが判明し.その多型は喘息感受性や気道過敏性と関連していた（むしろアトピーや血清IgE濃度と関連していた）。 さらに.ADAM33遺伝子が気道平滑筋細胞や線維芽細胞に選択的に発現していることから.その活性の変化が.気道過敏症や再建に重要な前記細胞の機能異常を引き起こすことが強く示唆された。 成人の気道と同様に.ヒトの胚性肺にも複数のADAM33タンパク質アイソフォームが存在し.8～12週目に検査したところ.ADAM33の多型は生後早期の肺機能に関する多くの検査と相関することがわかった。まだ検証されていないが.この遺伝子における変異が胎内または生後早期の肺の発達を決定している可能性を示唆する所見である。 さらに最近.Bouzigonらは.染色体17q21上に位置するORMDL3遺伝子領域をコードする一塩基多型が喘息と関連することを報告し.検証研究では.染色体17q21上に位置するORMDL3遺伝子領域をコードする一塩基多型は早期発症（4歳未満）喘息と関連するが晩発性喘息とは関連がないことが分かり.早期生活の重要性をさらに確認することが出来ました。 喘息発症 さらに.タバコへの暴露を補正したところ.タバコへの暴露がある子どもは.タバコへの暴露がない子どもに比べ.早期発症喘息のリスクが2.9倍高いことがわかった。