グルココルチコイドは副腎皮質から分泌されるステロイドホルモンで.糖.脂質.タンパク質の生合成や代謝を調節し.抗炎症作用がある。 グルココルチコイド」と呼ばれるのは.糖代謝を調節する活性が人々に最初に認識されたからである。 濰坊市立病院神経科 韩淑军
グルココルチコイドの基本構造には.C3のカルボニル基.Δ4および17βケトンアルコール側鎖.17α-OHおよび11β-OHがあり.これらはグルココルチコイドに特有の構造である。
現在.グルココルチコイドの概念には.上記のような特徴や活性を持つ内因性物質だけでなく.構造的に最適化された同様の構造や活性を持つ合成医薬品も多く含まれており.現在.グルココルチコイドは臨床でより多く使用されている薬物の一種である。
1.作用機序
分泌の生理的起源とその調節。
グルココルチコイドは.副腎皮質の最中束から分泌される代謝調節ホルモンである。
体内のグルココルチコイドの分泌は.主に視床下部-下垂体前葉-副腎皮質軸によって調節されている。 視床下部から分泌された副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（CRH）は下垂体前葉に入り.副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）の分泌を促進し.その結果コルチゾールの分泌が促されます。 一方.血中グルココルチコイド濃度の上昇は.視床下部と下垂体前葉によるCRHとACTHの分泌を抑制し.グルココルチコイドの分泌を減少させ.ACTH濃度の上昇は視床下部によるCRHの分泌も抑制する。
内因性グルココルチコイドの分泌には概日リズムがあり.深夜に最も少なく.早朝に最も多く分泌される。 また.体がストレスを受けると.内因性グルココルチコイドの分泌が通常の10倍程度に急増することがあります。
2.生理的効果
糖新生を促進し.末梢組織によるグルコースの取り込みと利用を抑え.血糖値を上昇させるとともに.肝グルコネーシスミオグリコンの合成を増加させる。
肝外組織のタンパク質代謝を促進し.タンパク質の合成を抑え.血清中のアミノ酸含量を増加させ.尿素窒素の排泄を促進します。
脂肪分解を促進し.同化作用を低下させ.血中のグリセロールと脂肪酸濃度を高め.結果として血中のコレステロール濃度を高めるため.四肢の皮下脂肪分解酵素の活性を高め.四肢の皮下脂肪を分解して顔.胸.腹.背.腰などに再分配し.求心性肥満とする。
弱い塩類副腎皮質ホルモン様作用を有し.カリウム排出作用とナトリウム貯留作用を示すことができる。
3.薬理作用
抗炎症効果：これは主に血管コレクションs力の増加から来る.血管の等張性を減らす.血管の拡張効果にヒスタミンや他の炎症性メディエーターを拮抗.ローカル混雑を減らす.白血球と体液滲出を減らすリソソーム膜を安定させる.リソソームの破裂による組織のタンパク質分解とヒドロラーゼの放出を減らす.組織の分解と炎症性メディエーターのリリースを削減します。
炎症部位への好中球.単球.マクロファージの動員を抑制する。
ホスホリパーゼA2活性を阻害し.膜リン脂質からプロスタグランジン.ロイコトリエン.血小板活性化因子など多くの炎症性メディエーターの生合成前駆体であるアラキドン酸への変換を減少させます。
インターロイキン.腫瘍壊死因子.インターフェロン.その他の免疫反応に関連するサイトカインの合成および放出を阻害する。
線維芽細胞のDNA合成と毛細血管の増殖を抑制し.コラーゲンの沈着を阻害し.肉芽組織の形成を抑制する。
免疫抑制作用：グルココルチコイドは.抗炎症作用で述べた免疫系に関連する作用に加え.B細胞の形質細胞への転換を阻害して抗体産生を低下させ.液性免疫を抑制し.抗原抗体反応後の攻撃性物質の放出を抑制する作用もある。
解毒作用：グルココルチコイドは細菌の外毒素には作用しないが.強力な抗菌内毒素作用があり.内因性発熱物質の放出を抑え.解熱作用がよく.中毒症状を大幅に改善する。
抗ショック作用：これは.抗炎症免疫抑制作用と抗エンドトキシン作用の組み合わせによるものです。 グルココルチコイドは.アドレナリン.ノルアドレナリン.プレシン.アンジオテンシン.5-HTなどの伝達物質の血管収縮作用を抑制して微小循環を改善し.リゾームに対する安定作用によって心筋抑制因子の放出が有効に抑制されて.血管収縮から内部Kの循環が正常に維持されることができます。 リソゾーム安定化作用は.心筋抑制因子の放出を抑制し.心拍出量を正常に保ち.血管収縮から体内Kの循環を維持するのに有効であるとされています。
造血系への影響：赤血球とヘモグロビンの産生を増加させ.血小板とフィブリノゲンを増加させ.循環に入る好中球性白血球を増加させ.単球リンパ球好酸球と好塩基球性白血球を減少させます。
中枢興奮作用：脳内のGABAに対する抑制性抵抗力を低下させ.中枢興奮を引き起こし.多幸感.興奮.不眠などの症状を生じさせる。
胃酸の分泌を促進する。
松果体メラトニンの分泌を抑制する。
甲状腺によるヨウ素イオンの取り込みクリアランスと変換を減少させる。
4.副作用
以上の作用機序から.グルココルチコイドの副作用が
薬物性副腎皮質機能亢進症：長期にわたるグルココルチコイドの大量投与により.主に四肢の大筋群の筋萎縮（長期にわたる負の窒素バランスによる）.皮膚の薄化.求心性肥満.ニキビ.体毛増加.高血圧.高脂血症.低カルシウム血症（筋萎縮と合併して筋力低下を引き起こす）.尿糖上昇.骨などの一連の症状が引き起こされる。 骨粗鬆症
体内の感染症を誘発・悪化させたり.潜在的な感染症を転移させる：これは主に.グルココルチコイドが抗炎症作用のみを持ち.感染症の原因となる病原体を実際には殺さないことと.免疫システムを抑制して細菌.ウイルス.真菌感染に対する体の抵抗力を低下させるため.感染症の悪化や転移の可能性を大幅に増加させるためです。
消化性潰瘍：グルココルチコイドは胃酸やペプシンの分泌を促進する作用があるため.胃粘膜の消化液に対する抵抗力が低下し.ステロイドホルモン潰瘍と呼ばれる胃潰瘍や十二指腸潰瘍を誘発したり悪化させたりすることがあります。 ステロイドホルモン潰瘍は.表面性.多発性.幽門前洞に発生しやすいこと.症状があまり現れないこと.出血や穿孔の発生率が高いことなどが特徴である。
膵臓炎.脂肪肝の誘発
妊娠初期に使用すると胎児の発育不全を引き起こす可能性があり.妊娠中期に高用量で使用すると胎児の視床下部-下垂体前葉を抑制し.副腎皮質萎縮や出生後の皮質機能不全の症状を引き起こす可能性があります。
薬物性副腎皮質機能不全：長期連用による視床下部-下垂体-副腎皮質軸の負のフィードバック機構により.内因性副腎皮質刺激ホルモンの分泌が抑制され.本剤の突然の中止によりリバウンドや離脱反応が起こる。 低血糖.低血圧.ショックなど。
統合失調症やてんかんを誘発することがある。
[編集] 開発の歴史
副腎皮質刺激ホルモンの生理作用と臨床応用は1855年から研究されている。 副腎皮質刺激ホルモンの存在は.1927年にRogoffとStewartが副腎を摘出した犬に静脈内投与しても生存できる副腎ホモジネート抽出物を用いて証明した。 この実験から.抽出物の生物活性は単一物質によるものと仮定された。しかし後に人文科学の分野の 抽出物からは.内因性グルココルチコイドのヒドロコルチゾンやコルチゾンを含む47種類の化合物が単離された。
初期のグルココルチコイドは.すべて動物の臓器をホモジナイズした抽出物を原料としており.製造にコストがかかっていた。 ディオスコレア（Dioscorea） 山芋や長芋などの塊根植物から抽出したテルペノイドの配糖体であるジオスゲニンは安価であり.ジオスゲニンを使用することで生産コストを大幅に削減することができました。
ヒドロコルチゾンの合成をもとに.グルココルチコイドの構造最適化の研究が続けられ.腎臓癌患者の尿から16α-水酸基を持つステロイド化合物トレンボロンが抽出され.ヒドロコルチゾンのようにナトリウム保持を起こさない優れたグルココルチコイドであることが判明した。
ヒドロコルチゾンの生体内での代謝過程を研究することにより.1958年に.より安定性が高く.抗炎症作用に優れ.ナトリウム保持量の少ないデキサメタゾンが発見された。
デキサメタゾンをベースに.ステロイドの親環にメチルやハロゲン構造を導入したベタメタゾン.ベクロメタゾン.フルドロコルチゾンという薬が開発された。
5.臨床応用
急性または慢性の高アルドステロン症の治療。
重症急性感染症では.毒性感染症がショックを伴う場合や.感染症による炎症症状が命にかかわる場合.危険な時期を乗り切るために.炎症症状を抑えるためにグルココルチコイドが使用されます。
抗ショック剤：あらゆるタイプのショックに有効な薬です。
また.臓器移植後の拒絶反応を抑制し.移植された臓器を安全に生存させるために使用されることもあります。
重要臓器の炎症やてんかんの予防：髄膜.胸膜.腹膜.心膜.関節.眼などの重要臓器に炎症やてんかんを起こすと.深刻な事態を招くことがありますが.グルココルチコイドは.感染初期の段階でこのダメージを軽減するために使用することができます。
グルココルチコイドは.急性リンパ芽球性白血病.再生不良性貧血.無顆粒球症.血小板減少症.アレルギー性紫斑病などの血液疾患も治療することができます。
グルココルチコイドの抗炎症作用は.接触性皮膚炎.湿疹.乾癬など多くの皮膚疾患の治療に局所的に使用することができます。
副腎皮質ホルモンの合理的な使用。
グルココルチコイドは短期間で一部の炎症反応を急激に抑えることができるため.非常に「効く」ので.よく感染症の治療にグルココルチコイドを使って良い結果を出そうとする医師がいますが.実際にはこれでは患者さんが治るわけではありません。 このことは.前述の副腎皮質ホルモンの作用機序からも明らかです。 したがって.副腎皮質ホルモンは.感染症に対する炎症反応が生命を脅かすほどひどい場合に.症状を緩和するために短期間.大量に使用するだけで.注意深く使用する必要があります。
自己免疫疾患などの慢性疾患の治療のためにグルココルチコイドを長期的に使用する場合は.内因性グルココルチコイドの分泌の概日リズムを考慮する必要があります。 皮質軸と視床下部-下垂体前葉のフィードバック抑制を減少させる。