骨・関節結核は.結核菌が骨や関節に感染することによって起こる臨床疾患です。 (1)早期発見・早期治療がやはり重要である。 診断されたら.初診・再診にかかわらず.「発見されたら必ず治療する」ように.早期の治療が望まれます。 (2)規則正しい生活 決められた期間内に.決められたプロトコルに沿って規則正しい服用をすることが.化学療法を成功させる鍵です。 投薬の漏れや中断を避けるため.化学療法プロトコールに定められた投薬量.投与経路.時間.間隔を遵守することが重要です。 Li Yuandaは.手術後の骨関節結核の再発には多くの理由があり.そのうち不定期化学療法は32.5％を占めると報告した。 (3) 全体の流れ プログラムで定められた治療課程を確実に終了することが.有効性を確保するための前提条件である。 治療を早期に中止すると.治療失敗や再発の割合が高くなるため.治療を中止しないこと。 治療が「完全」であることが必要です。 (4) 適切な投与量とは.各結核治療薬について.副作用がなく.あるいは最小限に抑えられ.最も効果的である投与量をいう。 投与量が少なすぎると.結核菌の増殖を抑制することができません。 投与量が多すぎると.副作用が出やすくなります。 (5) 組み合わせ 化学療法の大原則は.薬の組み合わせである。 2種類以上の薬剤を同時に塗布することで.薬剤の相乗効果を高め.効果を高めるとともに.二次耐性菌の発生を抑制することができます。 寧夏医科大学総合病院 脊椎整形外科 石建堂
(i) 抗結核薬
血中および細胞内の薬物濃度は.従来の投与量では試験管内の最小発育阻止濃度（MIC）の10倍以上に達して初めて殺菌的となり.それ以外は静菌的にしかなり得ない。 ストレプトマイシンやピラジナミドも殺菌剤であるが.ストレプトマイシンはアルカリ性の環境で最も効果を発揮し.細胞内細菌には効果がないのに対し.ピラジナミドは食細胞に浸透し.酸性の環境で最も効果があるので半殺しの効果しかない。 エタンブトール.パラアミノサリチル酸.アミノチオウレアはすべて静菌剤である。 一般的に使用されている抗結核薬の菌体生成メカニズムと主な副作用を表1に.主な抗結核薬の用量を表2に示す。
表1 一般に使用されている抗結核薬の菌制御機構と主な副作用
薬剤
略称
殺菌作用のメカニズム
主な副作用
イソニアジド
リファンピシン
ストレプトマイシン
ピラジナミド
エタンブトール
p-アミノサリチル酸
H.INH
R.RFP
S.SM
Z.PZA
E.EMB
P.PA
DNA合成
mRNA合成
タンパク質の合成
ピラジン酸阻害
RNA合成
中間代謝
時々.肝障害.末梢神経炎
肝機能障害.アレルギー反応
聴覚障害.めまい.腎臓障害
胃部不快感.肝機能障害.尿酸血症
視神経炎.関節痛
胃腸の不快感.アレルギー反応
表2 主要な抗結核薬の投与量
薬剤名
成人1日投与量(g)
小児の1日投与量(mg/kg)
間欠療法 1日投与量（g）
イソニアジド
0.3-0.4
(5-8mg/kg)である。
10-15
0.6-0.8
リファンピシン
0.45-0.60
(8-10mg/kg)である。
10-20
0.6-0.9
ピラジナミド
1.5-2.0
(20-30mg/kg)である。
20-30
2.5
エタンブトール
0.75-1.0
(15mg/kg)である。
1.5
ストレプトマイシン
0.75-1.0
(15-20mg/kg)である。
15-30
0.75-1.0
(ii) 化学療法レジメンの開発・選択
結核患者の状態や罹患状況に応じて.一次治療.再治療.再発.薬剤耐性などの症例を総合的に分析し.それに対応した結核薬治療レジメンを行い.「感受性薬の早期.併用.適切.定期.完全使用」の原則に則り.少なくとも2-3の殺菌薬（H/R/S/Z）を使用します。 治療期間は疾患に応じて増減し.複合疾患（肝・腎障害.糖尿病.造血機能低下.免疫疾患）に対しては.慎重に使用するか.毒性の低い抗結核薬を選択し.治療期間を適切に延長すること。
最適な化学療法レジメンは.次の条件を満たすものでなければならない：（1）最適な薬剤の組み合わせ：殺菌・滅菌剤と薬剤耐性菌の発生を防ぐ薬剤の組み合わせで構成されていること.（2）定められた薬剤の種類.用量.投与回数.適切な治療期間に従っていること.（3）効果が高く.低毒性で患者に受け入れやすく.広く実行できるものであること。
(1) ロングコース化学療法（標準化学療法）INH+PAS.最初の3ヶ月はSM.フルコースは1.5年。 この化学療法レジメンの有効性は.国内外の学者によって確認されています。
(2) 短期化学療法 化学療法の原則：化学療法は.効果が高く.感受性が高く.毒性が低く.経済的であることが必要である。 イソニアジドとリファンピシンは最も基本的な薬で.ピラジナミドなどとともにA.B.C菌叢をターゲットにして殺菌し.再発を防止するために不可欠な薬である。 近年では.表3に示すように.変形性結核に対する短期間の化学療法レジメンが多くなっています。
表3：骨関節結核に対する一般的なショートコース化学療法レジメン
化学療法レジメン
手術
観察期間（月）
再発率
著者紹介
6RH（当初2ヶ月間SMqd）
6EH（初回2ヶ月間SMqd）
6RH
6RH
9RH
6RH+S/2/週
9RH+S/2/週
4SHRE/5HRE
4SHRE/5H3R3E3
6RH
9RH
2SHRZ/6H3R3T1
2SHRZ/5H3R3T1
6HRZ
×
×
√
×
×
√
√
×
×
√
√ √ √
60
60
60
60
60
1.08%
1.15 パーセント
3.26%
1.04% 1.04
92%*
ハナチ（1997年）
ハナチ（1997年）
マドラス (1983年)
マドラス (1983年)
マドラス(1983)
マドラス(1986)
マドラス(1986)
全国協力会
全国協力会
グリフィス
グリフィス
全国協力会
全国協力会
ローエンホウト・ルーヤチャー (2002)
注：√は手術.×は薬物単独.*は効率性
短期化学療法に使用される主な薬剤はTNF.RFP.PZAの3つで.3つの薬剤を組み合わせることでそれぞれの効果を発揮し.相乗効果も期待できます。 例えば.INHは代謝活性の高い細菌叢に対して最も強い殺菌効果を示し.RFPは間欠的に代謝する細菌叢に最も有効である。また.PZAは酸性環境における細胞内細菌叢に特異的に作用する。 INHとRFPは薬剤耐性を防ぐのに最適な組み合わせであり.治療期間を大幅に短縮することが可能です。
(3) 超短期化学療法レジメン 化学療法レジメンは.全米結核短期化学療法共同グループが推奨する4.5HRZを採用した。 集中期間2ヶ月.強化期間と続き.治療期間は4.5ヶ月です。 肺結核の化学療法において.6カ月未満の化学療法レジメンは超短期コース化学療法レジメンとなり.国際的にその有効性が認められています。 超短期コース化学療法の理論的根拠と臨床研究に基づいて.超短期コース化学療法は変形性結核に実施可能であるばかりでなく.肺結核よりも有効であるはずだと推論している。 (1)変形性結核の治療は.肺結核よりも手術を伴うことが多く.結核病巣を除去して薬で病巣をコントロールしやすくします。 (2) 骨関節結核は肺外結核の一種であり.前向き比較試験により.ほぼすべての肺外結核に対する短期コース化学療法の効果は肺結核と同様であることが示されています。 (3)変形性結核に対して6ヶ月間の短期間の化学療法を行い.良好な結果を得ている。 (4) 肺結核で4.5〜5.5ヶ月の超短期化学療法が可能であることから.変形性結核でも可能なはずである。 寧夏医科大学総合病院整形外科では.このテーマについて研究を行い.その結果.治療効果は標準治療や短期間の化学療法と変わらないが.大規模サンプルでの長期的なフォローアップが必要であることを示しました。
2.化学療法レジメンの選択
(1) 一次性変形性結核の治療 一次性変形性結核とは.（1）抗結核治療を開始していない患者.（2）標準化学療法レジメンで治療が終了していない患者.（3）不規則化学療法で3ヶ月未満の患者をいう。 骨関節型一次結核の治療については.WHOは標準的な化学療法レジメンを使用し.症状が軽い患者には集中期のストレプトマイシンを削除し.効果が遅い患者には強化期の期間を長くすることを推奨しています。 近年.一次性変形性結核の治療において.短期化学療法レジメンが使用されており.治療成績に応じてレジメンを調整する.すなわち可変短期化学療法レジメンの後に.疾患に応じて適宜延長する強化期間.例えば4SHRE/5HREレジメンを4SHRE/XHREとし.Xは延長月間を示す。
(2) 退縮型結核の治療 退縮型結核とは.①保存療法が無効な患者.②手術後に病変が局所再発した患者.③3ヶ月以上不定期化学療法を行った患者をいう。 化学療法はH/R(T)/E/Z(TH)/S(KM)/Oを基本とし.治療結果や薬剤感受性試験の結果に応じて数回に分けて調整されます。
(3) 薬剤耐性変形性関節症の治療[6,7] 薬剤耐性および多剤耐性変形性関節症に対する化学療法レジメンは.薬剤感受性結果に基づき.治療期間を24カ月まで延長する。 第一選択薬は薬物感受性に応じて使い分けられ.①SMは集中期の3～5カ月間.EMBは高齢者や注射が不便な場合の代用としてよく使われるが.その使用量が減ったため.現在はINH/RFPよりもSM耐性例が少なくなっている。 (ii) PZAは標準的なショートコース化学療法の集中フェーズで使われることが多いので.この薬に対する耐性は少ないのではないかと考えられ.現在一般的に使われている薬です。 (iii) EMB：抗菌効果はSMと同様であり.一般的に使用される薬剤の第一選択にもなっている。 薬剤耐性骨関節結核の治療は.第二選択抗結核薬がほとんどを占めています。 パラアミノサリチル酸ナトリウムは.他の薬剤に対する耐性獲得を防止するために用いられる静菌剤です。 INH耐性株の中には.パラアミノサリチル酸イソニアジドに感性のものがある。 薬剤感受性結果が得られなかったレジメン：3TH,S（KM/AM）ZO/18THO，H/R耐性用：3-6THOEZAK（SM/AM）/18THOE，H，R，S，E耐性用：3-6THOZKM（AK）/18THOCS。
(iii) 化学療法における留意点
1.抗結核薬の毒性と管理 アレルギー反応と薬物毒性反応に分けられる。 (1）副作用のうち最も頻度の高いものはアレルギー反応（約60％）であり.重大な副作用の多くはリファマイシン系薬剤によるもので.服用後1〜2ヶ月以内に多く発現する。 多剤併用アレルギーの場合.反応の程度にかかわらず.速やかに薬剤を中止し.早期に減感作することが原則である。 アレルゲンを特定した上で.通常の1/10以下の用量で減感作し.緊急処置手段を整備し.重度のアレルギー症例では繰り返し検証を行わないことが必要である。 アナフィラキシーショックの方は.ショックに応じた蘇生を行う必要があります。 ほとんどの抗結核薬で発疹が生じ.INH.SM.PASなどによる猩紅熱様.湿疹様.紫斑様発疹が一般的で.重症例では剥離性皮膚炎になることもあります。 抗アレルギー剤.かゆみ止めなどの対症療法が可能であること。 (2) SM.KM.CPは聴覚と前庭に毒性があり.腎障害と聴覚障害のある高齢者には使用しないこと.Tb1は白血球減少と溶血性貧血.PZAは関節痛.EMBは視覚障害.OFLXは骨に影響があり.発育期の子供には使用しないこと.薬剤性肝障害は抗結核治療の過程で最もよく見られる重篤な副作用で.特に以下の成分を含むものは注意すること。 リファンピシン.イソニアジド.ピラジナミドのレジメンは.抗結核治療において最も一般的な重篤な副作用である。 抗結核薬による肝機能障害を軽減し.化学療法レジメンを成功させるためには.1）化学療法開始前に慎重な病歴聴取が必要であると考える。 結核の化学療法を行う前に.肝機能とHBVMをルーチン検査に含めることが望まれます。 化学療法中にALTが上昇したが200U以下である患者には.観察を十分に行いながら化学療法を継続する。 ALTが上昇または低下し.ASTが正常値の3倍以上上昇した場合は.本剤の投与中止を考慮すること。 化学療法中に1回でASTが100U以上上昇した患者については.7日程度の間隔で肝機能の再検査を行い.次の治療法を検討すること ③化学療法中に1回でASTが100U以上上昇した患者については.7日程度の間隔で肝機能の再検査を行うこと。 化学療法中に消化器症状が現れた場合には.速やかに肝機能の検査を行う。 消化器症状や黄疸を伴うALT高値の患者には.抗結核療法を中止すること。 HBVM 陽性者は定期的に肝機能検査を行い.他の疾患のない大三元・小三元患者は化学療法に参加することができる。
2.術前・術後化学療法の期限に注意する 手術療法が必要な患者さんに対して.術前の抗結核化学療法をどの程度行うのが適切か.分類して扱うべきと考える。 (1) 全身状態が良好な患者.単純性骨関節結核の患者のみ.結核毒性の発現がないか軽度で.栄養状態が良く.重要な臓器の機能が良好であれば.抗結核薬治療の2-3週間で手術が可能であること。 (2) 全身状態が悪く.体の他の部分の結核を併発し.結核の毒性が明らかに現れ.栄養状態が悪く.重要な臓器の機能障害がある患者は.術前の投薬に長い時間.約4～6週間かかるはずである。 (3) 全身性結核中毒の重症例や角化型肺結核を合併している症例は.6週間以上術前投薬を行うこと。 また.術前投薬の期間は治療効果によって異なります。 全身支持療法と抗結核薬の投与後.全身状態が改善されます。 術前準備は.患者さんの手術への耐性を考慮して行う必要があります。 抗結核治療中に対麻痺が悪化した場合は.緊急に手術を行い.神経の圧迫を取り除き.機能を回復させる必要があります。 周術期のH＆R薬は.患者のコンプライアンスを向上させ.胃腸の副作用を減らすために.できれば静脈内投与が望ましい。 術後の抗結核薬物療法は.化学療法全般のレジメンを選択することになるが.どの化学療法を選択するにしても.化学療法の原則と方法に従わなければならない。 術後化学療法を中止する前に.次のことが達成されていなければならない：正常な全身状態.膿瘍.副鼻腔.死骨および空洞の消失.骨移植界面の緊密なモザイク.骨移植の吸収および治癒の兆候の消失.確実な内固定.正常ESRおよびCPRの達成。
3.骨関節結核患者におけるDOTS戦略の適用に注意を払い.骨関節結核患者の服薬コンプライアンスを向上させる。 化学療法を行う患者さんの管理は.治療の成否を左右する重要な要素の一つです。 患者さんが定期的な服薬を守り.決められた治療コースを完遂してこそ.病気を治す.感染源を絶ち流行を止める.健康な国民を守る.という目標が達成されるのです。 DOTS（Directly Observed Treatment, Short Course）は.現在WHOが世界の結核対策として推奨している戦略である。 また.家庭でも.本当の意味で責任を持てる家族で実施することができます。 医療従事者は.変形性関節症患者の服薬コンプライアンスを向上させるために.患者およびその家族に対して.定期的に.治療期間を通して薬を服用することの重要性に関する健康教育の強化に力を入れるべきである。
結論として，骨関節結核の治癒には抗結核薬が決定的な役割を果たし，患者ごとに個別化した化学療法レジメンを開発し，「早期，併用，適量，常用，感受性薬の完全使用」という原点を守り，栄養サポート，免疫サポート，手術と組み合わせて，骨関節結核の治癒率を高める必要があります． 骨関節結核の治療は.栄養補給.免疫力強化.手術などを組み合わせて治癒率を高めていきます。