胆汁うっ滞は.胆汁の分泌・排泄障害による病態生理で.胆汁酸.コレステロール.ビリルビンなどの胆汁成分が肝臓や体内循環に過剰に蓄積して肝細胞や身体に障害を与え.長期に胆汁うっ滞が持続すると肝線維化や肝硬変に進展する。胆汁うっ滞時には.体内で上昇した胆汁酸やビリルビンなどの胆汁成分が胆汁酸代謝に関わる核内受容体を活性化し.その関連標的遺伝子をアップレギングまたはダウンレギングして.胆汁酸合成の低下と胆汁酸産生の増加をもたらし.肝臓による滞留成分の解毒を促進させます。しかし.生体自体の代償作用には限界があり.胆汁うっ滞を完全に緩和することはできず.やはり関連する治療手段の介入が必要である。薬剤反応や拒絶反応によるものなど.病因が明らかな二次性肝内胆汁うっ滞の場合は.その原因に対する治療が最も重要である。しかし.臨床的に遭遇する原因不明の肝内胆汁うっ滞性疾患では.特定の治療法がない.あるいは稀であっても.欠損したトランスポーター蛋白の発現を促したり活性を高めたりするなど.異なる側面からの対症療法を検討することがあります。
ウルソデオキシコール酸
ウルソデオキシコール酸（UDCA）は.現在.胆汁うっ滞の治療に広く用いられている唯一のFDA承認薬で.中国のツキノワグマの胆汁から初めて単離された親水性のジヒドロキシコール酸である。大腸菌の作用により生成されるグースデオキシコール酸の7b-異性体である。UDCAを経口投与すると.胆汁酸の溶解により吸収が促進されるため.食事と一緒に摂取することが推奨される。活性炭.アルミニウム含有制酸剤.コレスチポールなどの同時投与は.これらの薬剤が腸内でUDCAと結合するため.UDCAの腸管吸収を低下させる可能性があります。さらに.胆汁うっ滞が進行すると.UDCA の吸収およびバイオアベイラビリティが低下する可能性があります。UDCAは腸管吸収後.門脈循環に入り.肝細胞の肝類洞膜の特異的胆汁酸輸送体タンパク質であるNa+依存性タウロコール酸共輸送ポリペプチド（NTCP）および有機アニオントランスポーター（OAT）によって肝細胞に取り込まれ取り込まれる[1]。UDCAは肝細胞内で主にグリシン（大部分）またはタウリンと結合し.胆管膜の胆汁酸塩輸出ポンプ（BSEP）を介して胆道系に輸送され.その後腸肝循環に移行します。UDCAはファルネソイドX受容体（FXR）のリガンドであり.コレステロール代謝の律速酵素であるコレステロール7α-水酸化酵素（CYP7A1）をダウンレギュレートし.胆汁酸の内生合成を阻害する。肝細胞の毛細血管および基底膜の胆汁酸輸送ポンプ（BSEP）をアップレギュレートし.多重耐性関連タンパク質（MRP ）2の発現を抑制して肝内胆汁酸負荷を軽減し.さらに抗アポトーシス作用と抗線維化作用を併せ持っています。
I. 原発性胆汁性肝硬変(PBC)
原発性胆汁性肝硬変は.中高年女性に多い慢性胆汁性肝疾患で.小肝内胆管の免疫介在性障害が特徴である。胆管の障害が持続すると胆汁の分泌が悪くなり.疎水性の毒性胆汁酸が滞留し.肝細胞障害を引き起こす。プラセボ対照試験および長期症例対照研究に基づき.いくつかの結果から.UDCA 13-15mg/（kg?d）がPBCに対する治療法として選択されることが示唆された。. さらに.胆汁アルカリの刺激と肝細胞および胆管細胞における胆汁酸誘発性アポトーシスの抑制の両方が.PBC 患者における UDCA の有効な役割を促進します[4]。PBC への UDCA の早期適用は.血清ビリルビン.血清アルカリホスファターゼ（ALP）.γ-グルタミルトランスフェラーゼ（GGT）.コレステロールおよび免疫グロブリン（Ig）M レベルなどの生化学的指標を効果的に改善し.PBC の組織学的進行を遅らせ.肝移植および死亡の可能性を減少させることができます。UDCAはPBCの治療において一定の効果を上げていますが.満足のいく効果は得られておらず.進行した患者だけでなく.UDCAに反応しない患者もまだ存在しています。
原発性硬化性胆管炎(PSC)
PSCも若年・中年男性に発症する慢性胆汁うっ滞性肝疾患で.肝内・肝外胆管系が侵されます。この疾患は不規則な胆管閉塞や多巣性胆管狭窄を引き起こし.最終的には肝硬変に移行します。PSCの患者さんの多くは炎症性腸疾患を発症し.潰瘍性大腸炎（UC）が最も一般的です。利用可能な研究によると.より高用量のUDCA（15-20mg/(kg?d)）はPSC患者の血清生化学的および予後パラメータを改善することが示されていますが.生存率の改善は証明されていません。PSC関連肝疾患の進行を遅らせるためのUDCAの具体的な作用機序はまだ不明であり.高用量のUDCAは進行したPSCの退縮に有害である可能性があります。しかし.最近の研究では.UDCAはUCを有するPSC患者の大腸腫瘍形成に対する化学予防効果を有し.UDCA投与群は.UDCAを投与しないUCを有するPSC患者と比較して.大腸異常過形成および新生物のリスクを低減する傾向を示したことが示唆されています。大腸がんの家族歴.大腸腫瘍の既往.長期にわたる広範囲の大腸炎を有するPSC患者の高リスク群では.UDCA療法を特に検討する必要があると思われます。
妊娠性肝内胆汁うっ滞症(ICP)
ICPは.妊娠中期から後期にかけて最も多くみられる特発性肝機能障害疾患で.臨床症状は.そう痒症.血清胆汁酸値上昇.肝機能異常で.多くは妊娠l6週から36週の間に発生します。妊娠は.そう痒症.黄疸.生化学的パラメータの異常の唯一の原因であり.激しい嘔吐.食欲不振.衰弱.精神異常や出血.腎不全は認められません。UDCAは.1992年にICPの治療薬として初めて報告され.現在までのところ.無作為化二重盲検プラセボ対照試験において有効性が証明された唯一の第一選択薬として推奨されています。また.UDCAによる胎児への悪影響は報告されておらず.妊娠中期から後期にかけての使用における安全性プロファイルは良好です。
進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（PFIC)
PFICは.重篤な肝内胆汁うっ滞を特徴とし.稀な常染色体劣性遺伝性疾患です。PFICの小児は.進行性の黄疸.そう痒症.成長障害を呈する傾向があり.最終的には肝硬変および肝不全に移行します。UDCAは比較的有効で.小児の臨床症状や肝機能を改善することができますが.疾患を根本的に回復させることはできません。
グルココルチコイドとその他の免疫抑制剤
I. プレドニゾロン
プレドニゾロンはPBC患者の血清肝機能と肝組織を改善しますが.患者の骨密度を著しく損傷し.骨粗鬆症の発生と進行を促進し.自然骨折の可能性を高めるため.長期間の適用には適しません。短期間（9ヶ月）のプレドニゾロン（10mg/d）とUDCA10mg/（kg?d）の併用は.UDCA単独療法と比較して.初期PBCのすべての肝組織症状をより有意に改善した。UDCAとグルココルチコイドの併用は.PBCと自己免疫性肝炎の重複症候群に対する推奨療法である。グルココルチコイドおよびその他の免疫抑制剤は.自己免疫性肝炎重複症候群の証拠がない限り.成人 PSC 患者の治療には推奨されない。
IgG4 関連硬化性胆管炎（IAC）は.主に高齢者に発症し.血清 IgG4 の上昇.慢性進行性閉塞性黄疸.びまん性または限局性の IgG4 陽性形質細胞およびリンパ球組織浸潤.線維化.閉塞性静脈炎を特徴とする慢性炎症性疾患です。 炎症性疾患で.しばしば自己免疫性膵炎を合併することがあります。臨床的.生化学的.画像的特徴は.PSC.胆管癌.膵臓腫瘍と類似しています。IACの免疫病態は.PSCやPBCなどの他の免疫介在性胆汁性肝疾患とは明らかに異なり.患者ではヘルパーT（Th）サイトカイン2型と制御性Tサイトカインの著しい過剰発現が認められます。ホルモン療法後.患者は黄疸や肝機能が回復し.胆道狭窄が消失したり.程度の差こそあれ改善される。IACに対するホルモン療法の用量と期間についてはコンセンサスが得られていませんが.多くの研究ではプレドニゾロン40mg/dを4週間から開始し.その後1週間に5mgずつ減量して約2〜3ヶ月間行います。IACのホルモン療法に対する感受性は高いが.初期治療後の再発率も54％と高い。ホルモン療法を行った場合の再発率は手術による治療と比較して有意差はないが.遠位胆道狭窄よりも近位胆道狭窄（近位肝外胆管または肝内胆管）で再発率が高くなる。また.ホルモン療法を受けている方のIgG4の持続的な上昇や治療後の再上昇も再発の予兆と考えられます。そのため.欧州肝臓学会ではIACの初期治療の選択肢としてグルココルチコイドを推奨しています。近位および肝内胆道狭窄を有し.グルココルチコイド療法が再発した患者には.アザチオプリン2mg/(kg?d)の追加を検討する。グルココルチコイド療法の推奨期間は.初発患者には3ヶ月であるが.病勢が活発な場合や再発した場合は.長期の低用量維持療法が必要である。
ブデソニド
UDCA療法に反応しない早期PBC患者に対するブデソニドとUDCAの併用療法は.疾患の進行を遅らせたり止めたりすることができるが.進行したPBCには有効ではない。門脈圧亢進症のあるステージ4のPBC患者において.門脈血栓症の形成がブデソニドの短期投与に関連している可能性を示す研究さえある。したがって.ブデソニドは肝硬変の患者には使用すべきではない［19］。
III.デキサメタゾン
ICP患者におけるデキサメタゾンは.胎盤を介した胎児の副腎デヒドロエピアンドロステロンの分泌を減らし.エストロゲン値を下げ.胆汁うっ滞を減らし.胎児の肺成熟を促進して早産児の呼吸窮迫症候群を回避することができます。しかし.母体の代謝.免疫.胎児の神経発達への影響を考慮し.現在は主に妊娠34週以前のICP患者.または7日以内に早産の危険があると推定される患者.妊娠を終了する予定の重症患者に対して.胎児の肺成熟を促進するために使用されています。
アザチオプリン.シクロスポリン.メトトレキサート.フェニルブチレートアザチオプリン.メスカリンなどの他の免疫抑制剤は.長期使用した場合.有効.無効.または有害の可能性があるので.PBCとPSCに対する標準治療として推奨されない。
S-アデノシルメチオニン
S-アデノシルメチオニン（SAM）は.肝細胞膜の流動性を調節し.エストロゲン代謝物の不活性化を促進し.トランス硫酸化によりグルタチオン合成を増加させ.解毒作用および細胞保護作用を有する含硫アミノ酸アナログである。また.トランス硫酸化によりグルタチオン合成を増加させ.肝内胆汁うっ滞を改善し.損傷した肝細胞の機能を回復させる解毒作用と細胞保護作用がある。肝臓病変部では内因性SAM合成が低下しているため.外因性SAMの補充は肝内胆汁うっ滞の予防と治療に有用である。本剤は.ICP患者の掻痒症状を有意に軽減し.血清中の共役ビリルビン値.胆汁酸値およびトランスアミナーゼ値を低下させる。ただし.治療効果はUDCAに劣る可能性があるため.臨床ではUDCAと併用されることが多い。
胆汁酸代謝関連核内受容体
最近の研究で.FXRアゴニストである6-ethyl chenodeoxycholic acid ( 6-ECDCA ) 誘導体INT-747が.UDCAに反応しないPBC患者の胆汁うっ滞に対する新世代の治療薬として期待されていることがわかっています。6-ECDCAをUDCAと併用して12週間投与すると.血清ALPとGGTが有意に改善した[22]。6-ECDCAをPBC患者に単独かつ長期的に使用できるかどうかは.さらなる研究と臨床試験が必要である。プレグナンX受容体（PXR）と構成的アンドロスタン受容体（CAR）が発見される以前は，それらの作動薬であるリファンピシンとフェノバルビタールが，重症胆汁うっ滞による難治性そう痒症の治療，MRP2発現の上昇，肝の胆汁酸解毒・ビリルビン解毒の促進やそれらの排泄量の増加に用いられていた。ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（PPAR）α作動薬のβブロッカーは.UDCA反応性の悪いPBC患者のトランスアミナーゼと胆汁うっ滞の生化学的パラメータと組織学的症状を改善する[23]。さらに.他の核内受容体関連の薬剤も継続的に調査中である。核内受容体を胆汁うっ滞性疾患の治療のための標的として使用することは.幅広い研究の可能性と重要な臨床的価値を有しています。生体内の標的遺伝子に対する核内受容体の制御ネットワークは非常に複雑であり，様々な種類の核内受容体が相互に影響し合い，治療薬としてのその作動薬は胆汁酸代謝のバランスを調整する一方で一連の副作用を必然的に発生させる。特定の核内受容体作動薬と異なる核内受容体作動薬の併用は.臨床効果を高め.副作用を軽減することができ.胆汁うっ滞治療の新しい方向性を示すものと期待されます。