消化管間葉系腫瘍の薬剤耐性機構と治療戦略の新展開
消化管間質腫瘍（GIST）は.消化管に発生する間葉系腫瘍の中で最も多く.疫学調査による発生率は10万人あたり0.66～2.20人である。 中国山東省医学科学院附属病院腫瘍科 劉普翔
血小板由来成長因子受容体α（PDGFRA）チロシンキナーゼの異常活性化はGISTの病因の重要な因子であり.GIST患者の80％～85％にKITの変異が.5％～10％にPDGFRA（血小板由来成長因子受容体）の変異が認められると言われています。 KITの変異は主にエクソン11に存在し.欠失型変異（〜66.9%）.点変異（〜21.5%）.重複型変異（〜8.8%）が含まれます。
PDGFRAの変異は主にエクソン18に認められ.インスリン様成長因子受容体（IGFR）の過剰発現は一部の野生型患者で認められ.BRAF V600E変異は野生型GISTの約13%で検出されました。
イマチニブは.GISTの治療の主要な標的であり.低分子のチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）です。c-KIT.PDGFRA.bcr-ablを疑似基質として.KIT/PDGFRA受容体チロシンキナーゼ部位にATPと結合して競合し.それによってシグナル伝達者としてキナーゼ活性化を阻害するものです。 シグナル伝達を活性化させる。
切除不能または転移性GISTに対する第一選択治療として.イマチニブはGISTの予後を40-50％有意に改善し.さらに20-30％の患者において安定病期（SD）の期間が延長し.無増悪生存期間（PFS）の中央値が2年まで延長されることが示されています。 無増悪生存期間（PFS）の中央値は2年未満です。
イマチニブ耐性は現在.臨床上最も問題となっており.耐性が生じる時期によって一次耐性と二次耐性に分けられます。一次耐性とは.治療開始後6ヶ月未満で病勢進行または病勢安定などの治療失敗を指し.GIST患者の10～14％を占めます。
主に野生型またはPDGFRAエクソン18 D842V変異を有する患者さんに見られます。一次耐性の正確なメカニズムはよくわかっておらず.主にイマチニブが不活性化状態のKITチロシンキナーゼにしか結合しないこと.血中濃度.細胞周期の変化.その他の遺伝子変異などが関係していると考えられています。
このタイプの耐性に対する主な治療法は.二次治療薬への切り替えやイマチニブの増量です。 二次耐性とは.有効な初回イマチニブ治療後.6ヶ月間病勢が安定した後.通常イマチニブ治療後18〜24ヶ月で病勢が進行することを指し.そのメカニズムとしては.(1)二次耐性患者の45〜65％に認められるKITエクソン13.14.17などの遺伝子における二次変異. (2)KIT 受容体の増幅.(3)イマチニブ投与後1〜3ヶ月で認められる二次耐性菌の増殖が考えられる。 3) 信号のバイパス出現またはKIT削除。
Lieglらがイマチニブまたはスニチニブに対する耐性を調べた14人の患者の83％に二次変異があり.そのうち67％に転移標本に2〜5個の新しい変異が.34％に同じ病巣に2個の新しい変異がありました。
二次変異は.もともとKITエクソン11に変異があった患者（73％）.次いでエクソン9に変異があった患者（19％）に認められ.野生型またはKIT陰性のGIST患者ではイマチニブ治療後も変異は生じなかった。 Gaoらは.イマチニブ抵抗性の患者38名における二次変異検出率を65.8％と報告しています。 変異はそれぞれ10.1.12.2例のエクソン13.14.17.18に位置していた。
シグナルバイパスの活性化は.イマチニブに対する二次耐性のメカニズムでもある。 担癌マウスモデルにおいて.イマチニブを使用すると.細胞膜のインテグリンシグナル経路がアップレギュレートされ.それによってチロシン依存性チャネルFAKやSrcファミリーキナーゼが活性化して.腫瘍細胞の増殖を促進することが示されたのである。
Hou らは.幹細胞因子 SCF を介したリガンド依存性経路が.KIT 白 体リン酸化とは無関係に GIST の病態として存在すること.この経路はイマチニブでは抑制できないこと.イマチニブ投与患者において SCF の発現上昇が検出され.イマチニブに対する二次耐性発現と関連している可能性があることを見出しました。
GIST抵抗性の後.腫瘍は急速に成長し.再び外科的に切除される機会はほとんどありません。 そのため.イマチニブ耐性後のターゲティング剤の選択と治療戦略は.現在の研究のホットトピックとなっています。
イマチニブ＋投与または再投与
NCCNガイドラインでは.イマチニブ維持療法1年後のクリアランスの増加や本剤の血漿濃度の上昇が臨床的に有用であるという知見に基づき.アドヒアランス不良が効果に影響を与えることが否定できない限り.イマチニブ療法で疾患が進行した場合.800mg/日まで投与することができると推奨しています。 イマチニブプラス投与の有効性は.大規模な臨床試験の結果で確認されています。
EORTC 62005 と SWOG S0033 の 2 つの第 III 相試験では.進行性 GIST 患者を対象に.イマチニブ 400mg/d と 800mg/d の効果を比較し.病勢進行後に 400mg/d 群から 800mg/d 群へのクロスオーバーが認められました。2つの試験におけるSD率およびPR（Partial Response）率は.クロスオーバー患者においてそれぞれ27％.2g％.2％.7％であった。 サブグループ解析の結果.KIT遺伝子のエクソン9変異を有する患者さんでは.イマチニブ＋投与療法が有効であることがわかりました。
また.ESMOはc-kitエクソン9を有するGISTの第一選択薬として.イマチニブ800mg/日を推奨しています。
Liらは.中国人患者47名を対象にイマチニブ耐性後に600mg/dを投与したところ.病勢コントロール率40.4%.PFS中央値17週（95％CI：3.9-30.1）.OS中央値81週となり.浮腫.倦怠感.発疹.好中球減少などの有害事象は許容されたと報告した。 変異を検査した30名の患者のうち.エクソン9変異を有する患者は.PFSの延長という点で有意に有利であり.PFSの中央値は47週であった。
したがって.中国人集団におけるイマチニブの上方用量調節は.600mgから段階的に行う必要があります。
期待される治療効果を得るためには400mg/日のイマチニブ投与が必要であるため.イマチニブ耐性を考える前に.患者のコンプライアンス不良による疾患進行を完全に除外する必要があります。 PFSの中央値は.中止群では6.1ヶ月.維持群では18ヶ月であった。
それにもかかわらず.一部の患者はイマチニブを再導入しても感受性の高いままであった。 2011年に行われたSSGX VIII/AIO第III相試験でも同様の結果が報告され.1年または3年の治療後にイマチニブを中止した患者の84％がイマチニブでCR.PRまたはSDを達成しました。 したがって.イマチニブ中止後に進行した患者さんへのイマチニブの再導入は推奨される選択肢です。
セカンドライン投与
スニチニブは.腫瘍の増殖と血管新生に関連する複数の受容体チロシンキナーゼを阻害する低分子マルチターゲット型チロシンキナーゼ阻害剤で.2006年にFDAからイマチニブに不耐性のGISTや治療後に疾患が進行した場合のセカンドライン用として承認されています。
現在.東洋の集団で行われた研究のデータから.37.5mg/日（継続投与）の戦略は.標準用量である50mg/日（4週間治療.2週間休薬）と同等の効果を達成するだけでなく.スニチニブの非血液毒性を軽減することが示唆されており.これは中国でスニチニブ治療を経験した多くの医師によって認識されていることである。 最近の研究では.スニチニブも進行性GISTに対して有効であり.有効な選択肢であることが示されています。
スニチニブはイマチニブ抵抗性GISTの患者さんにさらなる効果をもたらしますが.すべてのイマチニブ抵抗性患者さんに効果があるわけではありません。 さらに.スニチニブ耐性の発生率も増加しています。 異なるエクソン部位に変異を有する患者はスニチニブに対する感受性が異なり.二次変異部位がスニチニブ耐性が生じるメカニズムの一つではないかと考えられている。エクソン13または14に二次変異を有する患者はスニチニブの効果が高く.エクソン17に変異を有する患者はスニチニブに耐性であるという。
イマチニブの順次使用
NCCNは.既存のTKIで効果が得られない局所進行性GISTは.以前に有効で忍容性の高い治療法で治療すべきであると述べています。
Fumagalli 氏らは.2 次または 3 次治療が無効となった進行性 GIST 17 例にイマチニブ（800 mg/d で 5 例）を再投与し.PR 2 例.SD 5 例と良好な忍容性を得たと報告しています。21% SDです。
RIGHT試験は.これまでの標準治療（イマチニブ1次治療とスニチニブ2次治療.場合によっては3次治療も含む）に失敗した患者さんに.イマチニブを前向きに使用する初めての臨床試験です。
解析対象81名のうち.41名がイマチニブによる再治療を受け.その結果.イマチニブ再治療群のPFS中央値は1.8ヶ月（95％CI：1.7-3.6）.疾患進行または死亡のリスク比は.プラセボ群のPFS中央値が0.9ヶ月（95％CI: 0.27-0.78, p=0.005）となりました（以下.同様）。 12週時点の病勢コントロール率も.再投与群の方がプラセボ群より有意に高く（32％対5％.P=0.0032）.プラセボ群では93％の患者が進行後に再投与群にクロスオーバーしました。
本研究は.二次耐性GISTにTKI感受性のクローンが残っていること.TKl療法の継続によりGISTの進行を遅らせることができること.そしてこの順次治療法が腫瘍の不均一性に対処するのに役立つ可能性を示唆しています。
三次治療用の他のTKI製剤
Regifenibは.最近.米国FDAおよび欧州医師会から承認されたマルチキナーゼ阻害剤であり.その作用は.血管新生阻害.腫瘍細胞増殖の直接阻害.腫瘍微小環境の調節などです。 進行性GISTに対する3次治療の選択肢として.ベストサポーティブケアを受けるプラセボ対照群と比較して.PFS中央値がレジフェニブ群で4.8カ月（IQR: 1.4-9.2, 0.9カ月）.対照群で0.9カ月（IQR: 0.9-1.8, p<0.01）となり有意に有効であり.共通の有害事象として は.グレード3以上の高血圧（23％）.手足症候群（20％）.下痢（5％）などであった。
ソラフェニブは.構造的にレジフェニブと類似しており.KIT.VEGFR.PDGFRおよびRAS/RAZ/MEK/ERK経路のセリン/スレオニンキナーゼを標的としています。
Rouhaudらは.PDGFRAエクソン18変異を有する転移性GISTにソラフェニブを投与した5例を報告し.うち1例は1次治療で.心不全のため6カ月経過後に中止：4例はイマチニブで進行後3次治療.うち3例は3カ月以上経過後にSD評価.PR1例は21カ月以上経過するまでソラフェニブの投与を維持したという。
変異の種類によって薬剤を選択した臨床例の報告は少なく.本報告はPDGFRAエクソン18変異に対してソラフェニブが有効であることを確認したものである。
ニロチニブは.前臨床試験および第I-II相臨床試験において.多くの新規経口剤の代表格でもあり.イマチニブ耐性KITのエクソン11と13または17の二重変異に有効で.薬物動態では細胞内ニロチニブ濃度がイマチニブの7〜10倍とされているマルチターゲット型キナーゼ阻害薬です。 残念ながら.2つの重要な第III相試験において.ニロチニブは3次治療または1次治療として期待された結果を達成することができなかった。
ENESTg3試験は.一次治療であるイマチニブおよび/または二次治療であるスニチニブが無効または忍容性のない患者を対象とした多施設共同オープン試験で.ニロチニブの三次治療としての実行可能性を検討し.PFS中央値111日.OS 280日に対し.ベストサポーティブケア群では109日と332日の結果が示されました。その結果.ニロチニ治療群のPFS中央値は109日.OS中央値は332日であったのに対し.ベストサポート群では111日.280日であり.いずれも統計的に有意な差は認められなかった。
ENESTglは.ニロチニブをファーストライン治療として用いた第III相ランダム化多施設共同オープン試験で.術後イマチニブ補助療法以外にTKI使用の記録がない進行性GIST患者736人を対象に.イマチニブ400mg/日群とニロチニブ400mg2回/日群にランダム化し.中間生存解析により次のことが判明しました。中間生存解析の結果.ニロチニブ群のPFSはイマチニブ群より優れていないことが判明し.試験は中止された。
ENESTg3試験では.2種類以上の標的薬を使用していた41名と2次治療レジメンが不明な10名を除外し.ITT解析を行った結果.治療群のOSが得られ.実際に3次治療としてニロチニブを投与した197名の生存期間中央値（MST）が405dと.対照群と比較して統計的に有意であることが確認できました。その差は統計的に有意であった（p=0.02）。
また.画像評価は現地医師と独立した試験センターが別々に評価し.PFS関連イベントの判定では両者の差は25.4％と高く.それに対応する試験センターの異常値は48.4％であった。 そのため.画像診断による進行だけでは治療失敗と判断できない可能性があり.OSはPFSよりも有効性の信頼性を評価する上で有利であることが示唆されています。 ENESTgl試験では.一部の患者さんで良好な疾患コントロールと高いQOLが確かに観察されました。
したがって.ニロチニブは.イマチニブに不耐性の患者さんに対する有効かつ安全な第一選択薬の代替となり得るものです。
DasatinibはSrc/Ablキナーゼ二重阻害剤であり.利用可能な第II相臨床試験では.50人の被験者のうちそれぞれ22％と24％にPRとSDが認められ.20％に24週間以上のSD.PFS中央値2ヶ月.OS中央値19ヶ月が確認されています。
その他の新規非TKI剤
HSP90阻害剤は.ユビキチン-プロテアソーム経路を介した複数の基質の分解を促進し.複数のシグナル伝達経路を阻害することにより.腫瘍細胞の増殖を抑制し.アポトーシスを誘導する。 GISTにおけるKITおよびPDGFRA変異の標的治療に対する新たな道筋を提供します。
IPI-504は.イマチニブ抵抗性のPDGFRA D842V変異細胞株をin vitroで阻害することが確認された.初の経口HSP90阻害剤です。 また.担癌マウスモデルでは.特にイマチニブとの併用により.KIT下流シグナルの良好なダウンレギュレーションと腫瘍増殖抑制効果を示し.より顕著な副作用は肝臓の副作用であった。 第Ⅲ相臨床試験において.薬物治療群での予期せぬ死亡が増加したため.試験を中止しました。
AT13387も新しく開発されたHSP90阻害剤で.in vitroおよびin vivo試験において.イマチニブ感受性およびイマチニブ耐性GISTの両方を阻害し.イマチニブとの併用で抗腫瘍効果を高め.副作用が少ないことが示されています。 現在.第II相臨床試験中です（Clinical Trials.gov Identifier: NCT01294202）。
Pl3K/AKT/mTORは.受容体チロシンキナーゼの下流で.細胞の増殖.ストレス.機能応答を制御する重要な経路である。 野生型GISTにおけるmTORの活性化は73.9％であるのに対し.KIT変異体では38.4％であり.mTOR経路の活性化が野生型GISTの薬剤耐性のメカニズムである可能性があります。 新薬BKM120はPI3K阻害剤で.第1相臨床試験を開始しています。
mTOR阻害剤エベロリムスは.患者をイマチニブで進行した患者とスニチニブまたは他のTKIで進行した患者の2群に分け.それぞれ2次治療と3次治療を代表し.両群にエベロリムス2.5mg/日とイマチニブ600mg/日を投与した臨床第2相試験を完了しました。その結果.両群とも期待された有効性の基準を満たした。4ヶ月PFSの患者数はそれぞれ17％と37％.PFS中央値は1.9ヶ月と3.5ヶ月.OS中央値は14.9ヶ月と10.7ヶ月であった。 今後.エベロリムスとイマチニブの併用療法をさらに検討する必要があります。
GISTを標的とした治療法の成功にもかかわらず.イマチニブ耐性患者の約半数は.様々な二次治療や三次治療から利益を得られていないようです。 遺伝子解析が.GISTにおける標的療法の効果や耐性メカニズムの予測.臨床診療の指針としてますます重要な役割を果たすようになり.分子生物学に導かれたGISTの個別標的療法が将来的に実現することは疑いのないところです。 様々な新薬の開発に伴い.今後は耐性メカニズムの異なる個別治療戦略に関する前向きな研究に.より注目が集まるはずです。