内分泌療法は.乳がんの主な全身治療法の一つです。 19世紀後半には早くも.閉経前の進行乳癌の治療に両側卵管切除術が用いられていた。 1970年代にはトリアムシノロンアセトニドの登場が乳がんの内分泌療法の金字塔となり.1990年代には第3世代アロマターゼ阻害剤の登場により乳がんの内分泌療法は新たな時代を迎えました。
内分泌療法は.ホルモン依存性の再発転移性乳がんの治療や早期乳がんの術後補助療法において重要な役割を担っており.リスクの高い健康な女性の乳がん発症を予防するために使用することもできます。
乳がんの内分泌療法に用いられる基本的な薬物
乳がんの内分泌療法に用いられる薬剤は.抗エストロゲン薬.アロマターゼ阻害薬（AI）.黄体形成ホルモン放出ホルモン類似物質（LHRHa）.エストロゲン/アンドロゲン類似物質.プロゲスチンなどです。
エストロゲン受容体（ER）に結合し.受容体に対するエストロゲンの作用を阻害する抗エストロゲン薬。 最も一般的に使用されているのはトリアムシノロンアセトニド（TAM）で.再発転移性乳がんの緩和治療.術後補助療法.健康な女性の乳がんリスク予防に使用することが可能です。
アロマターゼ阻害剤は.アロマターゼの活性を阻害することにより.卵巣以外の組織でアンドロステンジオンやテストステロンが芳香化されてエストロゲンに変わるのを阻害し.乳癌細胞の増殖を抑制して腫瘍を治療します。 アロマターゼ阻害剤は.閉経後に適した薬剤で.作用機序により2種類に分類されます。
(1) 非ステロイド系薬剤。鉄ヘモグロビンの鉄原子に結合し.内因性基質とアロマターゼの活性部位で競合することにより.酵素活性を可逆的に阻害するものです。 第1世代のアミノグルテチミド（AG）.第2世代のファドロゾール.第3世代のリニンデル（アナストロゾール）.フロン（レトロゾール）などがある。
アロマターゼの内因性基質であるアンドロステンジオンやテストステロンと構造的に類似したステロイドは.擬似基質として競合して酵素の活性部位を占め.共有結合の形で不可逆的に結合し.酵素の永久不活性化を引き起こす中間体を形成して.エストロゲンの合成を阻害するが.第一世代のTestolactone.第二世代のLantalone（ホルメスタン）.第三世代のAnoxin（エキセメスタン）などがある。 (エキセメスタン）です。
黄体形成ホルモン放出ホルモン類似物質（LHRHa）は.負のフィードバックにより視床下部でのゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH/LHCRH）の生成を抑制します。また.下垂体細胞膜上のGnRH受容体またはLHRH受容体と競合的に結合し.下垂体がFSHおよびLHを生成するのを防ぎ.卵巣によるエストロゲン生成を低下させることができます。 代表的な薬剤はゾラデックス（ノルライド）で.閉経前の再発転移性乳がんに対して.卵巣摘出術の代わりに使用することができる。
アンドロゲンやエストロゲンを治療量として投与すると.体内の内分泌環境を変化させ.腫瘍細胞の増殖を抑制することができますが.副作用も大きく.現在.臨床で使用されることはあまり多くありません。
黄体ホルモンは.体内の内分泌環境を変化させることで.ネガティブフィードバックにより下垂体からのLHやACTHの産生を抑制したり.プロゲステロン受容体を介して乳がん細胞に作用したりすることができます。 一般的に使用されるのは.メチルプロゲステロン（MPA）とメゲストロール（MA）です。
転移性乳癌に対する内分泌療法
再発転移性乳がんの治療の目的は.患者さんのQOL（生活の質）を向上させ.生存期間を延長することです。 再発転移性乳がんに対する内分泌療法の選択は.患者さんの腫瘍組織のホルモン受容体の状態（ER/PgR）.年齢.月経の状態.病気の進行の程度によって決まります。
原則として.急速に進行する再発転移性疾患の患者さんには化学療法を優先し.ゆっくりと進行するホルモン反応性乳がん（Endocrine responseive）（以前はホルモン依存性乳がんと呼ばれていた）には内分泌療法を優先する場合があります。 緩徐に進行する再発転移性乳癌の特徴。
ホルモン受容体（ER/PR）陽性。
術後の無病生存期間が長い。
(iii) 軟部組織と骨転移のみ.または非拡散性肺転移や肝転移などの重大な内臓転移がなく.腫瘍量が小さく.生命を脅かさない他の内臓転移があること。
内分泌療法の効果が期待できる患者さんを定義する「ホルモン反応性乳がん」の概念では.以下の条件を1つ以上満たす患者さんは内分泌療法が有効であると考えられています。
原発巣および/または再発転移巣において.ER および/または PR が陽性であること。
(ii)高齢の患者。
(iii) 術後の無病期間が長いこと。
内分泌療法が有効であること。
再発転移性乳癌に対する内分泌療法の基本原則。
再発転移性乳癌の治療の原則は.病気の進行を抑え.患者さんのQOLを向上させることですので.不必要で強力な化学療法はできるだけ避けましょう。
ホルモン受容体陽性の再発転移性乳癌で進行が遅い場合.閉経後の患者さんには内分泌療法を優先し.閉経前の患者さんには化学療法を選択し.卵巣機能抑制と他の内分泌薬の併用も検討することが可能です。
内分泌療法は.化学療法が無効で腫瘍がコントロールできない場合.または何らかの理由でさらなる化学療法に耐えられない場合.治療と治療の間にホルモン受容体陽性患者に速やかに実施されるべきです。 また.ホルモン受容体が不明な患者や以前に検査で陰性となった患者には.新たに再発した病変を判定したり.以前に検査した病変の受容体結果を再判定したりして.内分泌療法の機会を提供する必要があります。
治療段階では.「効けば処方を変えない.効かなければ変えない」という原則のもと.有効性の評価基準を厳しくする必要があります。 特定の治療が失敗した後は.化学療法と内分泌療法を合理的に順次使用することが提唱されています。 比較的進行が遅いため.異なる種類の内分泌製剤を順次投与していくことが可能です。
進行性疾患患者における治療後の長期的な病勢安定は.臨床経験上.治療後6ヶ月以上病勢安定が持続した患者の全生存期間は.臨床的寛解（CR+PR）を達成した患者.すなわち病巣縮小と同じであることから.臨床的ベネフィットと考えられる。 内分泌療法は長期的な使用に適していることを前提に.全生存期間の延長を視野に入れた疾患コントロールの延長のために.内分泌療法はできるだけ長く継続的な治療使用を維持することが望ましいとされています。
閉経後再発転移性乳癌に対する内分泌療法の第一選択薬は.アナストロゾール.レトロゾール.エキセメスタンなどの第三世代アロマターゼ阻害剤である。 国際的な多施設共同臨床試験により.トリアムシノロン療法が無効となった再発転移性乳がんの二次治療において.第三世代アロマターゼ阻害剤はメゲストロールよりも有効であることが証明されています。
再発転移性乳癌の内分泌治療の第一選択薬として.第三世代アロマターゼ阻害剤はトリアムシノロンより有意に有効である。 閉経前の再発転移性乳がん患者には化学療法を.化学療法が無効な場合.または内分泌療法が適しているか必要な場合はアロマターゼ阻害剤を併用した薬理学的卵巣デバルキングが好ましいと考えられます。
2006年米国NCCN乳がん治療ガイドラインでは.閉経の判定についていくつかの明確な定義があります。
両側卵巣摘出術（または有効な放射線治療によるデバルキング）後。
年齢が60歳以上の方。
60歳未満で.化学療法.トリアムシノロンアセトニド.トレミフェン.卵巣抑制療法を受けておらず.自然閉経が12ヶ月以上あり.血中E2およびFSHが閉経後のレベルであること。
60 歳未満で.トリアムシノロンアセトニド.トレミフェンの投与を受けており.血中 E2 及び FSH が閉経後のレベルである場合。
LH-RH アナログ又はアゴニストの投与を受けている患者であって.閉経しているか否かを判断することができない場合。
(6) 術後補助化学療法を受ける閉経前の女性では.閉経を判断材料とすることはできない。
再発転移性乳癌に対する第一選択のアロマターゼ阻害剤治療が無効となった場合.化学療法を検討し.内分泌療法を継続することが適切な場合には.プロゲスチン.エストロゲン受容体モジュレーターのファソロデックス.その他のアロマターゼ阻害剤を使用することができる。 一方.第3世代アロマターゼ阻害剤（不活性化剤）間の交差耐性が存在しないという現在の臨床試験によるエビデンスがないことから.特定のアロマターゼ阻害剤による治療に失敗した後に別の第3世代アロマターゼ阻害剤を選択する場合には注意が必要である。
閉経前患者におけるLH-RhaとAIとの併用は例外として.異なるクラスの内分泌薬剤の併用は.単剤よりも併用が好ましいという臨床試験からの証拠がないため.現在では推奨されていない。
内分泌療法と化学療法の併用が相乗効果をもたらすかどうかは結論が出ていないが.Triamcinolone acetonideとTorremifeneを化学療法に併用することで化学療法抵抗性を逆転させる可能性があるという実験的な報告や少量の臨床試験の報告.黄体ホルモンと化学療法の併用で化学療法の副作用を軽減する効果が高まったという臨床報告がなされている。 内分泌療法と化学療法の併用は.特に第3世代のアロマターゼ阻害剤と化学療法の併用で成功した経験がないため.現在では推奨されていない。
しかし.黄体ホルモンは進行性転移性乳癌の患者さんの全身状態を改善し.化学療法との併用で化学療法への耐性を高める可能性があります。
ネオアジュバント内分泌療法
術前のネオアジュバント内分泌療法は.閉経後のホルモン受容体陽性患者.特に化学療法に適さない高齢の患者に対して.外科的切除を検討する前に腫瘍を縮小させるための代替治療となり得るものです。 術前内分泌療法が有効な患者さんには.術後補助内分泌療法と同じ薬剤で治療することが可能です。
レトロゾールの臨床試験P024の結果.閉経後患者のネオアジュバント治療において.第3世代のアロマターゼ阻害剤であるレトロゾールはTAMよりも効果が高く.効率を上げ.乳房温存の可能性を高めることが明らかになりました。
術前のネオアジュバント内分泌療法という考え方は次第に受け入れられてきているが.現在.その臨床応用には大きな困難がある。 その理由は.局所進行で術前治療が必要な患者さんでも.明確な病理診断さえつけばネオアジュバント療法を開始でき.一次化学療法の併用がより効果的であるためです。
一方.術前のネオアジュバント内分泌療法では.腫瘍組織のホルモン受容体検査の結果を待つ必要があるが.中国人女性のホルモン受容体陽性率は約50％で.受容体陰性の患者は内分泌療法に適さず.閉経前の患者でも受容体陽性であれば化学療法を選択することが可能である。 しかし.中国の高齢化が進み.より多くの高齢の患者さんに健康保険が普及し.医師と患者の双方が内分泌療法の概念を更新し続けることで.術前新燃焼内分泌療法はより広く臨床応用されるようになると考えられます。
乳癌に対する術後補助内分泌療法
トリアムシノロンは.早期乳癌の術後補助療法に最もよく使用される内分泌療法薬です。 乳癌の術後補助療法におけるトリアムシノロンの使用に関する基本的なコンセンサスは以下のとおりです。
(1) 術後内分泌療法の決定要因はホルモン受容体（ER/PR）の状態であり，ER陽性患者には最も良い結果が得られる。ER陰性PR陽性患者でもトリアムシノロンが使用できる場合がある。
(ii) トリアムシノロンアセトニドの適切な投与期間は5年であり.それ以上の延長は有効性を改善しない。
(iii) トリアムシノロンの有効性は患者の年齢に依存せず.閉経前でも閉経後でも使用可能である。
トリアムシノロンアセトニドは対側乳癌の発生を有意に減少させるが.エストロゲン受容体陽性乳癌の発生は抑制するのみである。
トリアムシノロンアセトニドの長期使用は.子宮内膜癌のリスクを増加させます。
(6) ER陽性患者における化学療法後のトリアムシノロンアセトニドの追加は.化学療法単独およびトリアムシノロンアセトニド単独のいずれよりも有効であり.化学療法後のトリアムシノロンアセトニドの順次併用は同時併用よりも有効であること。 トリアムシノロンアセトニドは.乳がんの内分泌療法の代表的な薬剤として.化学療法に比べて副作用が著しく少なく.ほとんどの患者さんや健康な女性が5年以上の継続治療に耐えられると言われています。
しかし.トリアムシノロンが臨床で広く使用され.健康な女性への予防薬として利用できることを考えると.やはり長期使用による副作用の可能性に注意することが重要である。 具体的には.倦怠感.顔面紅潮.発疹.膣乾燥.膣出血.さらに一般的には食欲不振.吐き気.下痢.発汗.体重増加.静脈血栓症などがあります。
ATAC試験では.閉経後早期乳癌の術後補助療法において.アナストロゾールの5年投与はトリアムシノロンの5年投与よりも副作用が少なく.有効であることが示されました。
IES-031試験の結果.乳がん術後の補助療法として.トリアムシノロン2-3年投与とエキセメスタン2-3年投与の併用は.トリアムシノロン5年投与より有意に有効であることが示されました。 その結果.乳がん術後にトリアムシノロンを5年.アナストロゾールを5年アジュバントすることが.トリアムシノロンの5年投与よりも有意に有効であることが実証されました。
1996年.Lancet誌に術後補助療法における卵巣デバルキングの役割に関するEBCTCGが発表され.3456人の患者を15年間追跡した12試験の結果がまとめられ.閉経前の女性における卵巣デバルキングは術後にリンパ節転移があるかどうかにかかわらず予後を改善することが示されました。
2000年にLancet誌に発表された臨床試験では.35歳以下のER陽性患者において.化学療法後の無月経が再発・転移のリスクを有意に減少させることが示され.これらの若年乳がん患者にはアジュバント化学療法だけでは効果がなく.卵巣デバルキングの追加がより有効である可能性が指摘されています。
卵巣摘出術は.卵巣由来のエストロゲンを完全に遮断できる利点がある一方.手術による外傷や不可逆性の欠点があり.放射線治療による卵巣摘出術は.時間がかかる.卵巣機能を完全に遮断できない.隣接臓器に放射線障害を与える可能性があるという欠点があります。 卵巣を外科的に摘出するのと同じ効果を持つ薬理学的卵巣摘出術は.アロマターゼ阻害剤との併用で閉経前進行乳癌に有効であることが示されています。
薬物療法によるデバルキングは.手術や放射線療法によるデバルキングのデメリットを克服した安全で効果的なものであり.効果を保証しQOLを向上させるという乳がん治療の現代科学と人文科学の原則に合致し.多くの若い患者さんに受け入れられるものであります。 早期乳癌に対するアジュバント治療は.閉経前のホルモン受容体陽性患者において.CMF化学療法と同等であることが臨床試験で示されています。 標準化学療法に卵巣デバルキングを追加することで予後が改善されるかどうかは.結論が出ていません。
今のところ.トリアムシノロンアセトニドが乳癌の術後補助内分泌療法の基本薬であることに変わりはなく.閉経後の患者さんには第3世代のアロマターゼ阻害剤を段階的に追加することでトリアムシノロンアセトニド単独よりも5年間効果があること.閉経前乳癌に対する内分泌療法では薬理的卵巣除神経とアロマターゼ阻害剤の併用がより有効であると思われるが.欧米の乳癌患者さんはほとんどが閉経後であることからこの分野の臨床試験は多くは行われていないのが現状です。 したがって.若い乳がん患者が多いというわが国の特殊性を考慮し.その特性に合った治療法を探るための多施設共同臨床研究を積極的に行うことが.私たち研究者にとってより必要となっています。
以上より.閉経後のホルモン受容体陽性患者に対する術後補助内分泌療法は.以下の中から選択することが可能である。
術後5年間はAnastrozoleまたはLetrozoleを投与する。
トリアムシノロンを2～3年投与した後.エキセメスタンまたはアナストロゾールを2～3年順次投与する。
(iii) トリアムシノロンを5年間投与した後.レトロゾールを5年間集中投与する。
(iv) 様々な理由でアロマターゼ阻害剤に耐えられない患者は.トリアムシノロンを5年間継続投与する。
閉経前のホルモン受容体陽性の患者さんでは.術後補助内分泌療法を選択することができます。
(i) トリアムシノロンアセトニドで2-3年開始し.閉経後であればアロマターゼ阻害剤に変更することが可能です。
(ii)2～3年後にトリメトプリムが非閉経となった場合.最長5年間トリメトプリムを継続し.5年後に閉経後に入った場合はフォローアップとして5年間トリメトプリムを集中治療することができる。
(iii) トリアムシノロン療法が適さない閉経前の患者や.再発・転移の危険性が高い因子を持つ患者の一部には.卵巣摘出術後の補助療法としてアロマターゼ阻害剤を検討することがあります。