1.概要
乳がんによる骨転移の発生率は65％から75％です。 乳がんの遠隔転移の最初の症状は.27%から50%の症例で骨転移です。 乳がんの骨転移では.骨痛.骨損傷.骨関連事象（SRE）.QOL（生活の質）の低下がよく見られる合併症です。
骨関連事象とは.骨痛の増加または新たな骨痛.病的骨折（椎体骨折.非椎体骨折）.椎体圧迫.変形.脊髄圧迫.骨放射線治療（骨痛または病的骨折や脊髄圧迫の予防による）.骨転移の進行（新規または複数の骨転移の出現.既存の骨転移の拡大）.高カルシウム血症などを指します。
2.骨転移の診断法
骨転移の診断には.骨放射性核種スキャン（ECT）が主なスクリーニング方法として用いられています。 高感度.早期発見.全身撮影が可能であり.見落としが少ないという利点があります。 しかし.特異度が低い.骨形成性病変と溶骨性病変の鑑別が難しい.骨破壊の程度がわからないなどの欠点がある。
骨ECTは.骨痛.骨折.アルカリフォスファターゼの上昇.高カルシウム血症を伴う乳癌のルーチンの一次スクリーニング.および乳癌ステージ>T3N1M0の患者さんのさらなるルーチンの病期決定に推奨されています。 また.乳がん患者のルーチンのステージングに骨電気泳動が選択的に使用されています。
骨転移の確認画像検査としては.磁気共鳴画像（MRI）.またはCTスキャン.レントゲン写真などがあります。 骨ECT検査に異常がある患者さんでは.骨転移の診断を確定し.骨破壊の程度を把握するために.骨転移が疑われる患者さんにMR.CT.X線検査を実施する必要があります。
PET-CT（Positron Emission Computed Tomography）は腫瘍細胞によるブドウ糖の取り込みを直接反映することができ.臨床研究により.FDG-PETは骨シンチと同等の感度と高い特異性を持ち.治療後の乳がん転移のフォローアップにおいて骨シンチより優れていることが示されています。 しかし.骨転移の診断における PET-CT の価値はさらに検討される必要があり.ルーチンに推奨されるものでは ないと委員会は考えている。
したがって.骨転移の臨床診断には.ECTを一次スクリーニング検査として用い.X線.CT.MRIで骨破壊の有無を明らかにし.PET-CTの価値をさらに検討する必要がある。
骨転移が確認された乳がん患者に対しては.さらにルーチン検査として.血液.クレアチニン.血中カルシウムなどの肝腎機能.血液生化学指標.胸部.腹部.骨盤の画像検査などを実施する必要があります。
3.乳がん骨転移の臨床症状
患者さんによっては.溶骨性病変の治療後に修復による骨形成性変化と診断されることもあり.最初のレントゲンで溶骨性変化があったかどうかトレースする必要があります。
乳がん骨転移の特徴：痛みを伴う骨転移は患者さんのQOLに深刻な影響を与えるが.骨転移自体は一般的に生命を直接脅かすものではない。有効な治療法が多くあり.内臓転移を併発していない患者さんは生存期間が比較的長い。
4.骨転移の治療
4.1 治療目標
乳がんの骨転移に対する包括的治療の主な目的は以下の通りです。
痛みの緩和.機能の回復.生活の質の向上を図る。
骨に関連する事象の予防と治療。
腫瘍の進行を抑制し.生存期間を延長する。
4. 2 治療法の選択肢
乳がんの骨転移は.再発転移性乳がんがすでに全身性疾患であることから.治療法として.1）化学療法.内分泌療法.分子標的治療など.2）ビスフォスフォネート療法.3）手術.4）放射線治療.5）鎮痛剤などの支持療法.があります。 患者さんの状態に応じて.個別に包括的な治療計画を立てる必要があります。
4.3 処置の原則
再発転移性乳がんに対しては.化学療法.内分泌療法.分子標的治療を基本薬物療法とする全身療法が中心で.ビスフォスフォネートは骨関連事象の予防と治療に使用されます。 適切な局所治療により骨転移の症状をよりよくコントロールすることができます。そのうち.単発の骨転移に対しては手術が積極的に行われ.局所治療としては放射線治療が効果的です。
再発転移性乳がんに対する治療法の選択は.患者さんの腫瘍組織のホルモン受容体の状態（ER/PgR）.Her-2の結果.年齢.月経の状態.病気の進行が遅いかどうかによって決まります。 原則として.ホルモン反応性乳癌で病勢進行が緩やかな場合は内分泌療法.再発転移性乳癌で病勢進行が速い場合は化学療法が望ましく.Her-2過剰発現の場合はトラスツズマブ単独または併用が考慮される。
進行の遅い再発転移性乳癌の特徴：1.原発及び／又は再発転移巣の腫瘍組織がER陽性及び／又はPR陽性.2.術後無病生存期間が長い再発転移例（例：術後2年以降の再発転移）.3.軟組織及び骨転移のみ.又は内臓転移で症状が明らかではない例（非拡散性肺転移.肝転移で腫瘍量が小さく命に関わらないものなど）。 その他の内臓転移）。
Hormoneresponsive concept は.内分泌療法の効果が期待できる患者を定義し.以下の条件のうち 1 つ以上を満たす患者を内分泌療法の効果が期待できると考える： 1. 原発・再発転移の ER および PR が陽性. 2. 高齢者. 3. 術後疾患がないこと。 内分泌療法が有効であった。
乳がんの骨転移自体は一般に直接生命を脅かすものではないこと.内臓転移を併発していない患者さんは比較的生存期間が長いことを踏まえ.不必要に強い化学療法はできるだけ避けるべきと考えます。 一方.進行乳癌の患者さんでは.治療後の長期間の病勢安定は.CR+PRと同じ生存期間であり.臨床的ベネフィットと考えるべきでしょう。 内分泌療法は長期的な使用に適していることを踏まえ.治療投与期間を最大限に延長することで.疾患のコントロールを延長することができます。
閉経後再発転移性乳癌では.トリアムシノロン療法が無効となった再発転移性乳癌の二次治療において.第三世代アロマターゼ阻害剤がメゲストロールより有効であることから.第一選択の内分泌療法はアナストロゾール.レトロゾール.エキセメスタンなどの第三世代アロマターゼ阻害剤を使用します。
再発転移性乳癌に対する内分泌療法の第一選択薬では.新世代のアロマターゼ阻害剤がトリアムシノロンより有意に優れています。 閉経前の再発性転移性乳癌患者には化学療法が好ましく.内分泌療法としてアロマターゼ阻害剤が適切または必要な場合には.薬理学的卵巣機能阻害剤との併用が適応となります。
化学療法は.ER および PR 陰性で.術後の無病期間が短く.病状が急速に進行し.内臓転移を合併し.内分泌療法に反応しない乳癌の骨転移患者に検討する必要があります。 転移性乳癌の化学療法に推奨される薬剤は.アントラサイクリン系薬剤.パクリタキセル.カベルゴリン.ビンクリスチン.ゲムシタビンなどである。
CMF.CAF.AC.AT.XT.GTレジメンの化学療法が可能です。 内分泌療法のみで化学療法を行わないアジュバント治療を受けた患者は.CMF（CTX/MTX/5-FU）またはCAF（CTX/ADM/5-FU）/AC（ADM/CTX）レジメンを選択することが可能です。
ATレジメン（アントラサイクリンとパクリタキセルの併用）は.CMFによるアジュバント化学療法に失敗した患者など.アジュバント治療にアントラサイクリンおよびパクリタキセル化学療法を使用していない患者に好ましく用いられる。ATレジメンは.アジュバント治療にアントラサイクリンおよび/またはパクリタキセル化学療法を行ったが臨床的に抵抗性と判断されず治療に失敗した一部の患者にも使用することができる。 アジュバントアンスラサイクリン療法が無効であった患者には.XT（カベルゴリンとドキソルビシンの併用）およびGT（ゲムシタビンとパクリタキセルの併用）レジメンを選択することができる。
パクリタキセル療法が無効となった患者さんには.標準的なレジメンを推奨していません。 検討できる薬剤は.カベクタビン.ビンクリスチン.ゲムシタビン.白金製剤の単剤または併用化学療法ですが.骨転移のみの患者さんは併用化学療法を行うべきではありません。
4.4 放射線治療
放射線治療は.乳がんの骨転移に対する緩和治療として有効な方法です。 骨痛は骨転移の一般的な症状であり.患者のQOLや運動能力に影響を与える主な理由でもあります。骨転移のある脊椎や大腿骨などの体重がかかる部分の病的骨折のリスクは約30％で.病的骨折は患者のQOLや生存時間に大きな影響を及ぼします。
乳がんの骨転移に対する放射線治療の主な役割は.骨の痛みを和らげ.病的骨折のリスクを低減させることである。 放射線治療には.外部照射と放射性核種による治療があります。
外部照射は.骨転移の緩和治療として一般的で有効な方法である。 体外照射の主な適応は.疼痛緩和や機能回復を目的とした症候性骨転移と.脊椎や大腿骨転移などの体重を支える骨転移に対する選択的予防的放射線治療である。
骨転移に対する外部照射の一般的な線量と分割方法は.300cGy/doseを10回.400cGy/doseを5回.800cGy/doseを1回照射の3種類であります。 骨痛の緩和に対する3つの照射方法の有効性と忍容性に有意差はなかった。 治療費は分割照射より単回照射の方が有意に低いが.再照射と病理学的骨折の発生率は分割照射より高かった。 特に.骨転移に対する単発技術は.動きや移動が困難な進行がんの患者さんに適しています。
放射性核種治療は.全身の広範囲な骨転移の疼痛緩和に有効であることが示されていますが.骨髄抑制の発生率が高く.一部の放射性核種治療後の回復が遅く.約12週間かかるため.化学療法の実施に支障をきたす可能性があります。 したがって.放射性核種治療の臨床利用は.適切な症例の選択と適切なタイミングを十分に考慮する必要がある。
放射線治療による骨痛の緩和効果は59％から88％です。 なお.放射線治療が骨の痛みを和らげるのに時間がかかるため.放射線治療が明らかに効果を発揮する前の患者さんや.放射線治療で痛みが十分にコントロールできない患者さんには.患者さんの痛みの程度に応じて鎮痛剤を使用したり.必要に応じてビスフォスフォネート療法（負荷投与が可能）を行う必要があるとされています。
4.5 外科的治療
骨転移の外科治療の目的は.患者さんの生活の質を向上させることです。 整形外科手術の技術の進歩により.がん骨転移患者さんの神経圧迫の解消.痛みの軽減.四肢機能の回復を最大限に実現し.患者さんのQOLを向上させることが可能になりました。 骨転移を有する患者さんの綿密なフォローアップ.転移の早期発見.病的骨折の可能性のある長骨を適切に診断し手術の必要性を判断することは.患者さんのQOLを向上させるために重要です。
乳がんの骨転移に対する外科的治療には.骨損傷に対する固定術.置換術.神経解放術などがあります。 乳がん骨転移で病的骨折や脊髄圧迫があり.生存期間が4週間以上と予想される患者さんには.固定療法を選択的に検討することがあります。 乳癌による骨転移で.大腿骨転移径が2cm以上.5cm以上.大腿骨頚部からの骨転移.骨皮質破壊が50％以上.予想生存期間が4週間以上の患者には.予防的固定療法を選択的に検討することができる。
4.6 鎮痛剤治療
乳がん骨転移の痛みを和らげる方法としては.主に鎮痛剤が使われます。 痛みを伴う骨転移の鎮痛治療は.WHOのがん疼痛緩和ガイドラインの3ステップの基本原則に従うべきである：好ましい経口および非侵襲的投与経路.段階的投与.時間的投与.個別化.特定の細部への注意。
鎮痛薬には.NSAIDs.オピオイド鎮痛薬.アジュバント薬などがあります。
一般的に使用されるNSAIDsは.アセトアミノフェン.イブプロフェン.ジクロフェナクナトリウム.インドメタシン.ナプロキセン.セレコキシブ.クロノキシカムなどです。
一般的に使用されるオピオイド鎮痛薬には.モルヒネ徐放錠.フェンタニル経皮パッチ.オキシコドン徐放錠.モルヒネ即時放錠.コデイン.メタドンなどがあります。 ペチジンは癌性疼痛管理には使用しないでください。
併用薬としては.三環系抗うつ薬.抗けいれん薬.神経弛緩薬.グルココルチコイドなどがある。
痛みを伴う骨転移の疼痛管理は.非ステロイド性抗炎症薬が基本です。 鎮痛効果が得られない場合や.中等度から重度の痛みがある場合は.オピオイド鎮痛薬の併用が推奨されます。 オピオイド徐放性製剤を適時投与できるよう選択することで.骨痛の持続的な緩和が容易になります。 しかし.痛みを伴う骨転移の患者さんの約63％は.持続的な慢性痛に加え.突然の発症（flare-up）である。
突然の痛みが頻繁に起こる患者さんでは.鎮痛剤を定期的に増量することで痛みを緩和することができます。 少数の患者さんでは.鎮痛剤を予定通り増量しても痛みをコントロールできない.あるいは.耐え難い副作用のために鎮痛剤を予定通り増量しても痛みをコントロールできないことがあります。 突然発症した痛みには.主に短時間作用型や即効型の鎮痛剤を使用する方法があります。 急な痛みを抑えるための短時間作用型鎮痛剤の1回の投与量は.通常1日量の5～10％です。
難治性の突発性疼痛患者に対しては.患者管理下での薬物圧送を考慮することがある。 神経障害性疼痛が生じた場合には.病態に応じて補助的な薬剤を選択する必要があります。 例えば.灼熱痛や痙攣性疼痛にはアミトリプチリン.ノルトリプチリン.ドキセピンなどの三環系抗うつ薬を.電撃様疼痛や射出痛にはガバペンチン.カルバマゼピンなどの抗痙攣薬を併用することができる。 鎮痛剤は.ビスフォスフォネートや放射線治療と併用することができます。
5.乳癌骨転移に対するビスフォスフォネートの臨床使用に関する専門家のコンセンサス
5.1 ビスフォスフォネートの共通性と個別性
作用機序・特記事項] ビスフォスフォネートは.ピロフォスフォネート分子の安定した類似体である。 破骨細胞は.ミネラル化した骨基質に集積し.酵素による加水分解を経て骨吸収に至るが.ビスフォスフォネートは破骨細胞を介した骨吸収を抑制することができる。2 ビスフォスフォネートは.破骨細胞の成熟抑制.成熟破骨細胞の機能抑制.骨吸収部位での破骨細胞の集積抑制.腫瘍細胞の拡散・侵入・骨基質への付着抑制の作用があるとされている。
効能・効果
1）高カルシウム血症
2）骨の痛み
3）骨関連事象（SRE）の治療と予防。 骨関連事象（SRE）は.乳がんによる骨転移を有する患者さんのQOLに重大な影響を及ぼすもので.病的骨折.脊髄圧迫.骨痛緩和や病的骨折・脊髄圧迫の予防・治療のための放射線治療.骨格手術.骨痛治療のための抗がん剤レジメン変更.悪性腫瘍による高カルシウム血症などが挙げられます。 現在.乳がんの骨転移に対してビスフォスフォネートを使用するのは.主にSREの発生を抑えることが目的です。
ビスフォスフォネートは.乳がんの骨転移の治療に有効であることが臨床試験で証明されています。 現在では.英国のNICE（National Institute for Clinical Recommendations for Treatment Options：国立医療技術評価機構）が推奨する.進行乳がんの骨合併症の治療に広く使用されています。 そして.その後の臨床研究により.ビスフォスフォネートが乳がんの骨転移を有する患者さんの骨関連事象（SRE）を予防することが実証されました。
したがって.乳癌骨転移で予想生存期間が3ヶ月以上.クレアチニンが3,0mg/dL以下の場合は.病気の治療に必要な化学療法やホルモン療法と併用して.速やかにビスフォスフォネートを投与する必要があります。
ビスフォスフォネートは.中心炭素原子に結合する側鎖の化学構造が異なり.その臨床活性や有効性は様々である。
ビスフォスフォネートの第一世代は.30年前に臨床応用されたクロドロネートに代表されます。
用法・用量：クロドロン酸二ナトリウム.経口 1600mg/日 3C 4週間；クロドロン酸二ナトリウムは主に腎臓で排出されるため.クロドロン酸投与中は十分な水分摂取を維持することが重要です。 クロドロン酸二ナトリウムカプセルは丸呑みにしてください。 1日1回1600mgの投与が推奨され.1日1回1600mgを超える場合は.超過分を2回に分けて投与することが推奨される。 いかなる場合においても.クロドロネートは.カルシウムまたは他の2価の陽イオンを含む牛乳.食物または薬物と一緒に服用してはならない。これらの物質はクロドロネートの吸収を減少させるからである。
第二世代は.パミドロン酸二ナトリウムやアレンドロン酸などの含窒素ビスフォスフォネート系薬剤で.第一世代よりも骨吸収抑制作用が強くなっています。
用法・用量：パミドロネート 60-90mg iv＞2h1/3C4 週間。
第3世代は.含窒素ビスホスホネートの複素環構造を持つゾレドロン酸と.含窒素環構造を持たないイバンドロン酸で.第2世代よりさらに作用の強さと有効性を向上させた。
用法・用量
ゾレドロン酸4mgiv>15分.1/3-4週。
Ibandronate 6mgiv>15分.1/3-4週間。
1. 転移性骨疾患に対するイバンドロネートの投与
通常用量：6mgを1/3-4週間隔で15分以上かけて点滴静注する。
2.イバンドロン酸のローディング用量：イバンドロン酸のローディング用量は.激しい痛みを伴う転移性骨痛の患者さんに迅速な救済を提供することができます。
現在.イバンドロン酸には静注用と経口用があり.イバンドロン酸6mgの静注はイバンドロン酸50mgの経口投与と同等であり.ビスフォスフォネート経口剤は在宅での投与や経口化学療法剤.内分泌剤との併用が可能です。
5.2 ビスフォスフォネートの適応症と投与時期
専門家の意見では.ビスフォスフォネートの使用を推奨しているビスフォスフォネートの使用は推奨していない
骨転移による高カルシウム血症√。
骨転移による骨痛√。
X線（またはCT.MRI）で骨転移が確認されたECT異常√。
X線は正常だが.CTやMRIで骨破壊が見られるECTの異常
骨痛の症状がない場合でも.骨破壊の画像診断が可能 √．
X線が正常でCTやMRIで骨破壊が見られないECT異常√。
骨転移の危険性のある患者（乳酸脱水素酵素高値またはアルカリフォスファターゼ高値） √．
5.3 ビスフォスフォネートの使用と注意点
(1) ビスフォスフォネートを投与する前に.患者の血清電解質値を検査し.特に血中クレアチニン.血清カルシウム.リン酸及びマグネシウムを重点的に検査すること。
(2) 乳癌骨転移の治療において.第1世代のクロドロネート.第2世代のパミドロネート.第3世代のゾレドロン酸およびイバンドロネートは.臨床試験で有用であることが示されている。 いずれも高カルシウム血症.骨痛.骨転移関連事象の予防および治療に使用することができます。 臨床試験の結果.第3世代のビスフォスフォネートであるゾレドロン酸やイバンドロン酸は.有効性が高く.毒性が低く.使いやすいという利点があることがわかりました。
(3))薬物療法の選択は.患者の全身状態.疾患の全体像.同時に受けた治療などを考慮する必要がある。 ゾレドロン酸やイバンドロン酸の静脈内投与は.点滴時間が短いという利点があります。
(4）ビスフォスフォネートは.放射線療法.化学療法.内分泌療法.鎮痛剤と併用することができます。
(5)ビスフォスフォネートの長期使用は.毎日500mgのカルシウムとビタミンDの補給に留意する必要があります。
(6) 軽度から中等度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス＞30ml/min）では.用量調節の必要はないが.重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス＞30ml/min）では.各製品の指示に従い.用量調節の軽減又は点滴時間の延長を行うこと。
(7) ビスフォスフォネート系薬剤の長期使用により.ごくまれに顎骨壊死が生じるおそれがあることから.本剤使用前には口腔内検査を行い.毎日の口腔清掃に留意するとともに.本剤服用中は抜歯等の口腔外科手術をできる限り避けるよう留意すること。
5.4 投与期間と投与中止の適応症
(1) 投与期間：乳癌に使用されるビスフォスフォネートの骨関連事象発生までの期間の中央値は6～18カ月であることが研究で証明されており.投与期間は少なくとも6カ月とする必要があります。
(2)投与中止の適応症
使用中にモニターされ.明らかにビスフォスフォネートに関連する有害事象。
治療中の腫瘍の悪化.他の臓器への転移.生命を脅かすこと。
臨床医が必要と判断した場合;
ただし.他の治療による骨痛の緩和は中止の適応とはなりません。
5.5 生化学的マーカー
現在.いくつかの生化学的マーカーは.医師がビスフォスフォネートによる治療に対する患者の反応を理解するのに役立つかもしれませんが.現在.科学分野に限定されており.臨床での使用は推奨されていません。
5.6 臨床情報および専門家の意見
(1) 骨転移の予防におけるビスフォスフォネートの役割
ビスフォスフォネートの骨転移の予防に関する臨床研究は現在も進行中ですが.ビスフォスフォネートは骨転移の予防に効果があり.内臓転移の予防にも効果がある可能性が示唆された研究があります。 しかしながら.骨転移の画像的証拠を持たない患者さんや.骨外転移を呈しているが骨転移の証拠を持たない患者さんに対しては.ビスフォスフォネートは現在推奨されていません。
(2) 乳癌手術後の補助療法としてのビスフォスフォネート製剤
In vitroの研究では.ビスフォスフォネートは抗腫瘍効果があることが示されていますが.臨床研究は現在進行中です。 乳癌術後の標準的な放射線療法.化学療法.内分泌療法後にビスフォスフォネートを追加することにより.骨転移.さらには内臓転移のリスクを低減できることが小規模試験で示されているが.大規模試験はまだ完了していないため.乳癌術後の補助療法としてビスフォスフォネートは推奨されない。
(3) 乳がん患者における抗腫瘍療法誘発性骨量減少（CTIBL）について
CTIBL（CancerTreatment-inducedBoneLoss）は.高齢者.化学療法後.ホルモン療法.特に卵巣抑制療法.アロマターゼ阻害剤療法後に起こりうる.真剣に取り組むべき臨床的問題で.ASCO骨健康ガイドラインによれば.骨密度（BMD）を測定し その結果に基づいて.ビスフォスフォネート系薬剤の使用を検討する。