強迫性障害（OCD）は.間違いなく最も障害の多い精神疾患の一つであり.重大な社会・職業上の障害と生活の質の低下をもたらします。 多くの場合.「従来型」または「第一選択」の治療では効果は期待できません。しかし.「難治性強迫性障害」の本当の意味は.予想よりも少ないかもしれません。 本稿では.難治性強迫性障害の生物学的治療戦略について概説し.臨床上の指針を示すことを目的としています。 難燃性」の定義 「難燃性」をどのように定義するかは根本的な問題である。 治療法の後退は.通常.強迫観念の症状.精神的苦痛.コントロール.症状に対する抵抗.日常的な中断に費やされる時間という観点から強迫観念や行動を評価するエール・ブラウン強迫性尺度（Y-BOCS）のスコアの減少に基づいて行われます。 しかし.何をもって反応とするかは議論のあるところで.通常は何パーセントの減少であるが.そのような何パーセントの減少があったとしても.実際にはまだ大きな症状を抱えている患者もおり.「反応」という言葉は真実ではない。 もう一つの指標は寛解ですが.これは強迫性障害の治療においてしばしば達成することが困難です。 一般に.Y-BOCSスコアが14< span="">であれば寛解の妥当な閾値と考えられており.治療研究においてはY-BOCSスコア12未満が「良い状態」の指標として用いられ.一部の研究では10を閾値とすることが示唆されています。 しかし.症状指標は必ずしも障害と相関があるわけではなく.障害に特化した指標もOCD治療効果との関連で考慮されるべきです。 マクロ的なツールとして.シドニースケール（SDS）のような一般的な障害尺度を用いることもできますが.全人的な治療のためには.患者さんの心理社会的な障害をより繊細に探求することが必要です。 SSRIはフルボキサミン.フルオキセチン.セルトラリン.パロキセチン.シタロプラム.エス シタロプラムなど.有効性と忍容性の面で優れた実績を持つ薬剤です。 例えば.エスシタロプラムの20mg群はプラセボに比べ作用発現が早く.10mg群に比べ有効性が優れていました。 OCD症状については.SSRIはゆっくりとした累積的な作用発現を示し.プラセボと比較して症状の改善は治療開始後1〜2週間から始まり.少なくとも24週間にわたって増加し続けました。 治療初期の一過性の不安増悪は.強迫性障害に対するSRIの急性期試験でほとんど見られていない。 強迫性障害の「妥当な」臨床試験は.臨床的な効果が得られるまでに時間がかかるため.12 週間行う必要があります。 どのSSRIがOCDの治療に最も効果的で忍容性が高いかを示す証拠は十分ではありません。 全体として.うつ病の治療よりも強迫性障害の治療の方が.より高用量のSSRIが必要とされるはずです。 現在の議論は.必要な抗うつ薬の絶対量に関して文献に矛盾があること.抗うつ薬治療の通常量を維持することが最終的に有効な場合もあり.医師が時期尚早に積極的な投与方法を採用する可能性があること.である。 しかし.確かなことは.低用量のSSRIが有効でない場合.用量を増やし.有効性と忍容性を観察することが賢明であるということである。 臨床試験の結果.SSRIはOCDの治療において以下の用量まで増量することができます：エス シタロプラム：60mg.フルオキセチン：120mg.パロキセチン：100mg.セルトラリン：400mg 最近のメタ分析では.SSRIの高用量はOCD治療においてより有効ですが.ある程度耐性を犠牲 にすることが分かってきています。 高用量は一部の人々にさらなる利益をもたらすかもしれませんが.可能な限り危険な副作用を避けるため.医師は過剰摂取に注意を払うことが重要です。シタロプラムの高用量による潜在的な心臓リスクに関する最近の懸念から.上記のいずれかの薬剤の高用量を使用する際には常に心電図（ECG）を確認することが推奨されます。 高用量SSRIによる治療がうまくいかなかった場合.臨床医は他の薬に切り替えるか.増量を続けるかというジレンマに直面する。 どちらにも利点と欠点がありますが.一般的には.最初の薬物治療で目に見える効果があれば増量が望ましく.最初の薬物治療で効果がない.あるいはほとんどない場合は.切り替えるのが賢明です。 しかし.中には数ヵ月後まで治療が効かない患者さんもいらっしゃいます。 臨床の現場では.医師が別のSSRIの薬に切り替えることが多く.それがうまくいく患者さんもいますが.どの患者さんがどの薬に反応しやすいかという研究結果はまだあまり出ていません。 うつ病の治療では.重症のうつ病患者やSSRIにあまり反応しない患者がSNRIに切り替えるというシナリオがよく見られますが.OCD治療の分野ではこの手段を裏付けるエビデンスはほとんどありません。 例えば.ある研究では.パロキセチン60mgでは転帰が悪く.ベンラファキシン300mgに切り替えても有意な効果が得られないことが示されました。 つまり.もしうつ病がOCDに顕著に併存しているのであれば.SNRIは無理な選択ではありません。 しかし.SNRIの高用量投与はアドレナリン作動性の副作用を引き起こす可能性があり.また.特にvenlafaxineでは投与中止が問題となる場合があることに注意が必要である。 クロミプラミンがOCDの治療に有効であることを示す証拠は一致している。クロミプラミンは他の三環系薬剤と異なり.NEergic作用もあるが.5-HT再取り込み阻害作用がより強いのが特徴である。 ランダム化比較試験により.強迫性障害の治療におけるこの三環系抗うつ薬の有用性が示されていますが.治療に必要な用量（最大300mg）では.抗コリン作用や鎮静作用など.耐えがたい副作用が生じることがあるため.血中濃度や心電図をモニターすることが必要です。 クロミプラミンは強迫性障害の治療においてSSRIよりも有効であるという証拠がいくつかありますが.真っ向から比較した研究はほとんどありません。 クロミプラミンに関連する副作用は非常に大きいため.真の意味で盲検化されたデザインを実現することは困難であることに留意することが重要である。 ほとんどのガイドラインでは.高用量のSSRIを2種類試して失敗した後にクロミプラミン治療を試みることを推奨しているが.その理由の大部分は.忍容性が低いという事実である。 クロルプロマジンの静脈内投与は.一部の治療センターで人気があった。これは初回通過代謝を回避できるため.患者によっては特に有益であると思われるが.コストがかかるため日常臨床では使用されていない。 一部の医師は.強迫性障害の治療法として従来のモノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）を使用すると主張し.一部の患者にはこの薬剤で大きな治療効果があったと報告していますが.強迫性障害に対するMAOIの位置づけは確立していません。 強迫性障害の治療において.新規メカニズムの抗うつ薬の位置づけがあるかどうかも同様に不明です。 メラトニンM1/M2受容体作動薬および5HT2受容体拮抗薬のアゴメラチンが強迫性障害の治療に有効であることが症例報告やケースグループにより報告されています。一般的に忍容性が高く.SSRIに耐えられない患者さんの新しい選択肢となるかもしれません。 しかし.現在までのところ.強迫性障害の治療における本剤の至適用量は決定されておらず.強迫性障害の治療における適応症は得られていません。 私たちの知る限り.マルチレセプター抗うつ薬のvortioxetineはOCDの治療に使用されていませんが.5-HTトランスポーターへの作用から.治療の可能性が示唆されています。agomelatineと同様に.OCDに対するvortioxetineの適応はなく.OCDに対するこの薬の用量は確立されていません。 併用療法 OCD患者の多くは.一次.二次.三次の単剤療法に十分な反応を示さないため.臨床家は他の薬剤を併用する必 要があります。 薬を併用する場合.薬物相互作用や.単剤療法よりも重篤な副作用など.一般的に注意すべき点があります。 しかし.いくつかの組み合わせ戦略は.きちんとした証拠に基づく根拠があり.ほとんど安全です。 より慎重なアプローチは.一度に1つの薬剤を組み合わせ.効果と副作用を注意深く観察し.効果のない薬剤を中止してから他の薬剤を組み合わせることです。 抗うつ薬については.最も確立された併用戦略はSSRI＋クロルプロマジンであるが.データは小規模なケースグループ研究またはオープン研究に限られ.無作為化比較試験からのエビデンスには一貫性がない。 この組み合わせのSSRIとして.fluoxetineとcitalopramは試験で有効性が確認されています。 また.この併用療法では.クロミプラミンの血中濃度のモニタリングと定期的な心電図検査が推奨されています。さらに.この併用療法では5-HT症候群のリスクがあります。 SSRIと他のSSRIの併用も臨床で使用されているが.この使用を支持する確かな臨床試験データはない。 難治性強迫性障害の治療において.SSRIと非定型抗精神病薬の併用療法はますます一般的になっています。 初期の研究では.チックを伴う強迫性障害の患者さんにおいて.ピモジドやハロペリドールとフルボキサミンの併用がより効果的であることが示されています。 無作為化比較試験の最近のメタアナリシスでは.OCDの治療において0.5-3.0mgの用量範囲でのSSRIとリスペリドンの併用を支持する十分な研究があることが示されました。少なくとも短期的には.アリピプラゾール6-30mgとの併用は同等の効果がありましたが.オランザピン（2.5-20mg）とケチアピン（50-600mg）では同様の効果は認められませんでした。 実際.ケチアピンは.抗不安作用.抗うつ作用.睡眠導入剤としての効果など.幅広い臨床応用と用量を有しています。 もちろん.薬剤の選択は人によって異なるはずです。 例えば.クエチアピンは不眠症や全般性不安症状に有効ですが.アリピプラゾールは眠気や体重増加のある患者さんに賢明な選択と言えます。 正確な投与量と投与期間が十分に確立されていないため.個別対応が必要です。 Finebergらは.難治性OCDの薬理学的治療に関する有用な総説を発表しています。 彼らは.炭酸リチウム.ブスピロン.インドロール.デシプラミン.イノシトール.スマトリプタン.ナルトレキソンなど.これまでOCD治療に有効と考えられていた多くの薬剤が.研究において有効でないことが示されたと結論付けています。 ベンゾジアゼピン系のうち.クロニジン.クロナゼパム.イノシトール.スマトリプタン.ナルトレキソンの組み合わせは効果がないことが判明した。 このうち.クロナゼパムとの併用は.5-HT作動性作用がメカニズムである可能性があり.一定の裏付けが得られています。 12週間のプラセボ対照試験において.抗けいれん薬であるtopiramateは強迫行為にある程度の効果を示したが.強迫観念には有意な効果を示さなかった。 citalopram 40-80mgにMirtazapineを上乗せした併用療法は.短期間のみ有効性を示し.そのメカニズムはMirtazapineの鎮静作用である可能性がある。 最近の2つの研究では.5-HT3受容体拮抗薬オンダンセトロン（1-4mg/d）は有効性と忍容性が良好であることが示唆されており.関連薬であるグラニセトロン（2mg/d）も可能性がある。 また.グルタミン酸作動性神経系は.強迫性障害の治療に向けた研究のホットスポットとして浮上しています。 最も研究されているのはメマンチンである。12週間の試験で.SRIに反応しなかった患者さんにメマンチン5C20mgを併用すると.ある程度の効果が見られた。 本剤の忍容性は良好で.重大な副作用は認められませんでした。 リルゾールも小規模な試験で可能性を示したが.膵炎を引き起こす副作用があるため.その使用は制限されている。 暴露療法では.D-シクロセリンの併用による臨床的後退は一貫しておらず.グリシンも小規模な症例群研究では効果をもたらしたが.薬剤によって引き起こされる吐き気と不快な味覚のために.多くの被験者が試験から脱落してしまった。 経頭蓋磁気刺激.精神外科.脳深部刺激療法 経頭蓋磁気刺激（TMS）はうつ病の治療によく用いられますが.強迫性障害の治療への使用はより限定されています。 最近の文献のレビューでは.前補助運動野に1HzのTMSを.また20Hzの深部TMSでOCDに有望な結果が示されています。 さらなる研究が必要であることは明らかです。 精神外科は難治性強迫性障害の治療に長い歴史を持っていますが.無作為化比較試験の方法を用いて評価することは困難です。 現在では.従来の外科的手法に代わって.ガンマナイフが主流となっています。 最近の無作為化比較試験で.研究者は重度のOCD患者8人にガンマナイフ内膜切開術を行った。 その結果.12ヵ月目に3名の被験者が治療反応（Y-BOCSスコアが35％減少し.Clinical Global Impression-Improvement of Symptoms（CGI-I）スケールが改善または有意に改善したことと定義）を示し.さらに54ヵ月目のフォローアップで他の2名がレスポンダーと定義されました。 また.最初に疑似治療を受け.その後にオープンラベルの精神外科治療を受けた4人の被験者のうち2人が反応を示した。 脳深部刺激療法（DBS）は.多くの疾患に対する新たな治療法として.手術に代わる「可逆的」な治療法の選択肢として登場しました。 重度の難治性OCD患者において.DBSは過去15年間に.少なくとも8つの非盲検試験と6つのRCTを含むいくつかの試験で.内嚢前縁や腹側内嚢/腹側線条体を含む複数の解剖学的標的を用いて試験されてきました。 この治療法では.50～60％の患者さんで30～40％の改善が期待できますが.個々の患者さんに最適なターゲットはまだ確立されていません。 現在のところ証拠は増えつつあるが.まだ比較的限られていることから.DBSはOCDの実験的治療と考えられている。 治療効果の発現は.治療そのものに加えて.電圧.刺激頻度などの忍耐・刺激パラメータの最適化.認知行動療法（CBT）などの精神療法との併用に依存します。 結論 第一選択治療に反応しないOCD患者の治療方法に関する研究からの証拠は比較的乏しい。 SSRIとクロルプロマジンの高用量投与は.エビデンスに基づいた良いデータがあることは間違いない。 SSRIの併用に関するエビデンスは限られているが.クロミプラミンの血中濃度や心電図をモニタリングする必要がある場合には.SSRIとクロミプラミンの併用を支持するエビデンスがある。 特定の非定型抗精神病薬の併用はエビデンスに基づき.臨床的に使用されていますが.すべての患者に有効というわけではなく.残存症状は依然としてよく見られます。このような薬剤の併用にはトレードオフの関係があります。 クロナゼパムは.広範な全般性不安症状を有する患者において検討する価値がある。 TMSはOCDの治療に役立つと思われるが.どのような患者に効果があり.どの部位をターゲットにするのが適切かについては.まだほとんど指針がない。 上記の治療と専門的な心理療法がすべて失敗した場合.慎重に検討した上でDBSが行われることがあり.この療法は一部の患者さんに大きな利益をもたらすことがあります。 ガンマナイフによる精神外科手術も有効ですが.多くの治療センターではこの機能を備えていません。