1.標的治療時代における進行NSCLCの一次治療 IPASS試験の主任研究者である香港中文大学のTony Mok教授は.進行非小細胞肺癌（NSCLC）の一次治療の進化について概説した。 1990年代半ば以降.NSCLCの一次治療は飛躍的に進歩し.現在ではIPASS試験による最新の無増悪生存期間（PFS）の値は.1995年に化学療法単独で達成された全生存期間（OS）に匹敵するものとなっています。 IPASS.FLEX.JMDBなどの研究が発表され.NSCLCの第一選択治療の選択肢はわずか数年で大きく充実したものになりました。 NSCLCの初回治療の歴史の中で.2005年に発表されたECOG4599試験は画期的なものでした。白金製剤を含む2剤併用初回化学療法にベバシズマブを追加した結果.進行NSCLCのOSが初めて12カ月を超え.肺癌の標的初回治療の時代が到来したのです。 しかし.ベバシズマブが適さない条件も多く.高齢者.扁平上皮癌の患者さん.喀血や脳転移のある患者さんは.使用するリスクが高くなります。 AVAiL試験でbevacizumabによるOSの有意な延長が得られなかった理由も.まだ解明されていない。 ゲフィチニブなどの上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤（EGFR-TKI）が肺がん治療の二次治療.三次治療でブレークスルーしたことにより.一次治療での使用が広がり始めています。 しかし.当初.EGFR-TKIと一次化学療法レジメンとの併用で行われたINTACTやTRIBUTEなどの研究では生存率の向上が見られなかったため.腫瘍学研究者は優れた集団を対象とする一次標的療法に目を向けるようになったのです。 近年.EGFRの変異状況がEGFR-TKI初回治療の効果を左右することが確認される研究が増えており.腺癌.非喫煙者.女性.アジア人などのグループはEGFR変異率が高く.EGFR-TKI初回治療の優れた対象者であるとされています。 2008年.IPASS試験の発表により.ゲフィチニブによるNSCLCのファーストライン治療に新たな1ページが開かれました。非喫煙のアジア人腺癌患者集団において.ゲフィチニブ単剤療法はパクリタキセル＋カルボプラチン（PC）化学療法と比較して進行NSCLC患者の疾患進行リスクを26％と大幅に低減するとともに.血中有害事象も大幅に低減させました。 層別解析の結果.EGFR変異の状態がゲフィチニブの初回治療効果を決定した。変異陽性患者はゲフィチニブ投与により71％の客観的寛解率（ORR）を示し.PC化学療法の47％より有意に高く（p＜0，0001）.疾患進行のリスクを52％低減したが.変異陰性患者ではPFSとORRがPC化学療法より有意に悪化した（図1）。 IPASSの患者集団を人口統計学的および臨床的特徴によって層別化したところ.EGFR変異率はサブグループ全体で47％から69％と高く.このグループ（非喫煙者または軽喫煙者.アジア人.腺癌）がEGFR-TKI治療の優れた対象であることが示唆されました。 初回治療におけるPFSは.OSよりもタイムリーに新しい治療法の治療効果を反映し.その後の治療の不均衡による試験の偏りがないことから.現在.いくつかのがん領域で許容される試験エンドポイントとなっています。 IPASSはEGFR変異を有する患者のPFSを延長し.進行NSCLCにおける初回治療の枠組みを変える可能性を持つ結果となっています。 Mo Shujin教授は.IPASS試験において.ゲフィチニブはEGFR変異を有する患者において化学療法と比較してPFSを有意に延長し.同時に安全性と患者のQOLを大幅に改善し.EGFR変異陽性患者の一次治療における新たな標準治療となると期待される；変異の状態が不明な場合.人口動態と臨床特性に基づく優勢集団におけるEGFR-TKIによる一次治療も高い効果を有すると.次のように述べています。 の確率が高い。 また.EGFR野生型や非優勢の臨床的特徴を持つ患者に対しては.維持療法としてのEGFR-TKIによる初回治療.化学療法の順次実施.抗EGFRモノクローナル抗体と化学療法の併用が一定の成果を上げています。 今後.個別化治療が.様々な特徴を持つNSCLCの患者さんの第一選択治療の標準となることが期待されます。 Blogger’s note: EGFR野生型患者におけるゲフィチニブ治療の効率（1,1%）は.ゲフィチニブを投与したEGFR変異型患者群（71,2%）よりも有意に低く.また化学療法群（47,3%.23,5%）よりも低いことが示された。 2.進行性NSCLCのEGFR-TKIファーストライン治療に対する認識と考察 大規模な第III相臨床試験とメタアナリシスにより.進行性NSCLCのセカンドライン.サードライン治療におけるTKIの位置づけは.標準2次化学療法薬のドセタキセルと同等あるいはやや優れた有効性とより良好なベネフィット・リスク比であると肯定的に評価されている [9-11] TKIと化学療法併用療法 PhaseIII TKIはG1期で細胞増殖を停止させ.化学療法剤の効果に重要なS期とM期への移行を阻害するため.TKIと細胞毒性化学療法剤の間に拮抗作用がある可能性が否定的な臨床所見を説明することができます。 結論として.TKIと化学療法の順次併用が適切であると結論づけるには.利用可能な臨床研究は十分ではありません。臨床試験を除き.化学療法とTKIの順次併用を非選択集団で日常的に使用することは推奨されません。 TKI維持療法に関する3つの研究発表では.いずれもPFSを改善し.一部の症例ではOSも延長していますが.TKI維持療法が臨床治療の新しいパラダイムになるかどうかについては.まだいくつかの疑問が残されています。 維持療法は.二次治療で使用する同じ薬剤と比較して.生存率に利点があるのでしょうか？ PFSを延長しつつ.患者さんのQOLや症状を改善することができるのでしょうか？ 維持療法の利点は.それに見合った治療費の増加や副作用に見合うものなのでしょうか？ これらの維持療法試験のさらなる解析により.一部のサブグループで最大の効果が得られることが示されており.TKI維持療法に最も適したグループをさらに検討する必要があり.TKI維持療法の進むべき道は依然として個別化であると言えます。 EGFR変異は.ファーストラインでゲフィチニブを投与された進行NSCLCにおける利益（PFS.ORR）の強い予測因子であり.この結果はエルロチニブやアジア以外の集団にも拡張できる。しかし.変異の状態が不明な患者については.米国フォックスチェイスがんセンターのサイモン教授の言葉を借りるなら.「ファーストラインでは化学療法を優先すべき」である。 「IPASS試験の結果は.進行性NSCLCのファーストライン治療の展望を変えるものであり.画期的なものです。 既存の臨床試験の結果は.PSスコア2以上の非選択患者におけるEGFR-TKIの第一選択療法を支持しない。 臨床試験の初期の相関分析では.TKIの有効性はNSCLCの特定の臨床的特徴と関連することが示唆されており.これらの治療効果の予測因子には女性.アジア民族.喫煙歴なし.腺がん.気管支肺胞がん（BAC）の構成要素の種類を含んでいる。 EGFRタンパク質の発現量は.TKIの有効性と有意な相関がないと考えられている[23]。 一方.EGFRの遺伝子コピー数は.TKIの有効性の有効な予測因子であると考えられる いくつかの研究から.エクソン19欠失とエクソン21ミスセンス変異という二つの感受性変異がEGFR-TKIの有効性と強く関連していることが報告されており.この知見は現代の肺癌治療において最も意味のある分子事象であると考えられる。 EGFR感受性変異は.TKIの有効性の最も中心的な生物学的予測因子である 進行性NSCLCの初回治療において.非喫煙者集団を除き.FAST-ACTの第III相試験の結果は予想されるが.EGFR-TKIとの同時または連続併用化学療法は支持されない。 TKIによる維持療法は幅広い患者に明確な利益をもたらし.臨床治療の新しいパラダイムとなるかは未知数である。 時間がかかります。 EGFR遺伝子変異を有する患者において.最も適切な治療法はまだ決定されていませんが.IPASSが提供するデータによれば.TKIの第一選択薬の使用が適切です。これらの患者は.TKIと標準化学療法（Bevacizumab併用または併用しない）の併用により大きな利益を得ることができることに留意する必要があります。 EGFR感受性変異はTKI治療の有効な予測因子であるが.KRAS変異はTKI治療の逆指標となる可能性があり.遺伝子型を考慮した標的治療が今後の課題である。 3.進行性NSCLCのファーストライン治療 ゲフィチニブは従来の化学療法を有意に上回る 今年9月の欧州腫瘍学会（ESMO）総会で「点火」したIPASS試験は.ゲフィチニブによる進行性NSCLCのファーストライン治療への熱意を再び呼び起こすものであった。 治験責任医師である香港中文大学のMok Shu Kam教授によると.この無作為化オープン第III相臨床試験では.アジア地域のステージIIIB/IV NSCLC患者1217人が.ゲフィチニブ（609人）とカルボプラチン＋パクリタキセル（CP）レジメン（608人）でファーストライン治療を受けるように無作為に割り付けられたといいます。 22ヶ月のフォローアップでは.無増悪生存期間（PFS）はCP群よりもゲフィチニブ群で有意に良好でした［ハザード比（HR）0,741.p<0,0001］。 また.ゲフィチニブ群はCP群に比べ.客観的有効率（ORR）が有意に高く（43,0%対32,2%.P=0,0001）.忍容性も良く.QOLも有意に良好であった。 ゲフィチニブ群のOSはCP群と同等であったが.両群の追跡治療が患者の生存に影響を与えた可能性があり.さらなるフォローアップが進行中。 上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）として.EGFR変異のある集団ではCPよりもゲフィチニブの方がPFSが良好であり.変異のない集団ではその逆であることから.EGFR変異検査の結果を用いた進行NSCLCの一次治療における患者選択基準としてゲフィチニブが使用されるべきである。 しかし.Mo教授は.IPASSの重要な意義の1つは.EGFR変異が不明または検出できない患者集団のEGFR変異率が60％以上であることから.臨床的に選択された患者集団においてEGFR-TKIが依然として一次治療として安全に使用できることを示したことであると強調しました。 4.一次治療領域において.EGFR-TKIは化学療法に取って代わることができるか？ 前述のように.EGFR-TKIと初回化学療法を併用する研究はいずれも良好な結果が得られておらず.腫瘍学会では臨床的特徴や分子マーカーに導かれたEGFR-TKIによる初回単剤療法に注目が集まっています。 そんな思いから2008年に発表されたIPASS研究は.肺がんコミュニティから大きな反響を呼びました。 本試験では.PCレジメンまたはゲフィチニブによるファーストライン治療に無作為に割り付けられた1200人以上の非喫煙または軽度喫煙のアジア腺がん患者を対象としました。 興味深いことに.フォローアップ期間の最初の6ヶ月間はPC化学療法群の方がゲフィチニブ群よりも無増悪生存期間が長く.6ヶ月後には両群のPFS曲線がクロスオーバーしていたのです。 分子マーカーによる層別解析の結果.PC化学療法はEGFR野生型と変異型患者で同等の効果を示し.ゲフィチニブはEGFR変異型患者の病勢進行遅延においてのみ化学療法より優位性を示したが.測定可能患者の40％を占めるEGFR野生型グループは.代わりにゲフィチニブのファーストライン治療を受けて.病勢進行のリスクを大幅に増大させることが明らかになった。 一方.PC化学療法群と第一選択標的治療薬のOS曲線はほぼ重なっており.両者のOS中央値に有意差はありませんでした。 同様のデザインで行われたFIRST-SIGNAL試験でも.IPASSとほぼ一致する結論が得られています。 IPASSと最近のFIRST-SIGNAL試験の両方が.優れた集団におけるEGFR-TKIによる初回治療は.EGFR-TKIよりも全体的にPFSが優れているにもかかわらず.疾患進行のリスク上昇と関連していることを確認しています。 EGFR-TKIまたは化学療法で得られた全OSは同程度であり.2つの初回治療戦略の間に明確な比較はなかった。 また.2008年に発表された研究では.フィジカルステータス（PS）スコアが2の進行NSCLC患者を対象に.PC化学療法またはEGFR-TKIによるファーストライン治療に無作為に割り付けたところ.化学療法群に比べて標的群のOSが短縮した（6.6カ月対9.7カ月.p=0,018）ことが示されています。 本試験は.EGFR遺伝子変異の状態が不明な患者に対するEGFR-TKI初回治療の選択がより盲検化されることを改めて示唆するものである。 初回治療の患者さんの大半でEGFR遺伝子変異の状態が不明であるという臨床的現実を前に.化学療法は依然として初回治療で考慮しなければならない選択肢の一つです。