世界初のCAR-T療法「tisagenlecleucel」が白血病で承認される

2017年8月30日.米国食品医薬品局（FDA）は.小児または若年患者の急性リンパ芽球性白血病（ALL）の治療薬として.新規の免疫療法を承認しました–。 -tisagenlecleucel点滴静注用懸濁液（商品名Kymriah™.ノバルティス社製）です。本剤は.少なくとも2種類の全身療法を受けた後に再発した.あるいは治療抵抗性の25歳未満のB細胞性急性リンパ性白血病の治療薬として静脈内投与されます。

CAR-T療法とは何ですか？

体内のT細胞は.CD4とCD8をそれぞれ発現しています。 CD4T細胞はヘルパーT細胞と呼ばれ.主に他の免疫細胞の機能を調節します。一方.CD8T細胞はキラーT細胞と呼ばれ.異常細胞を特異的に認識して殺傷する働きを持ちます。

CAR Tは.患者さん自身のT細胞を使って.患者さんごとにカスタマイズされた治療法です。まず.患者さんの血液からT細胞を分離し.改変します。すべてのB細胞に発現しているCD19分子を認識する受容体を.T細胞の活性化を引き起こすシグナル領域に追加して.キメラ人工受容体を作ります。この改変されたT細胞は.CD19を発現しているすべての細胞を攻撃し.破壊することができる。この改変されたT細胞は.T細胞受容体活性化剤や成長因子-インターロイキン2などの薬剤で拡大されます。そして.拡大したT細胞を再び患者さんの体内に注入し.抗がん剤として作用させるのです。この全工程にかかる日数は約22日。

なぜ.小児急性リンパ性白血病の治療にティサゲンレクロイセルが使われるのでしょうか？

急性リンパ性白血病は.体内に異常なリンパ球が蓄積し.正常な血液細胞（赤血球.白血球.血小板）が作られなくなることで症状が現れる.急速に進行するがんです。異常なリンパ球は.B細胞であったり.T細胞であったりします。 15歳以下の子どもの腫瘍のうち.約4分の1が急性リンパ性白血病である。小児の急性リンパ芽球性白血病の80％以上はB細胞性急性リンパ芽球性白血病である。

現在.小児急性リンパ性白血病の標準治療は.併用化学療法です。標準治療で寛解に至らない患者さんや.がんが再発した患者さんには.これまで有効な治療法がほとんどありません。ほぼすべてのB細胞がCD19を発現していることから.チサゲンロクセルはCD19を発現するがん細胞を識別して排除するように遺伝子改変されており.有効である。

有効性の根拠：全再発率81％

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ティサゲンレクロイセルの承認は.主に多施設共同臨床試験に基づいて行われました。本試験では.小児および若年性B細胞性急性リンパ芽球性白血病患者75名を対象にCAR T細胞による治療を行い.Tisagenlecleucelの輸液を受けた75名を3カ月以上追跡した結果.全奏効率が81％（95％CI.71-89）.治療に反応した患者の顕微鏡的残存病巣の減少細胞解析が陰性であることが示されました。陰性。6カ月および12カ月時点の無イベント生存率は73％.全生存率は90％.50％.76％であった。寛解期間の中央値は達成されなかった。

2010年にペンシルバニア大学で進行した慢性リンパ性白血病（CLL）の成人患者を対象に実施され.2012年にはフィラデルフィア小児病院（CHOP）で小児の急性リンパ性白血病に初めて本療法が適用されました。その後.米国内の13の医療機関や他の国の数カ所でこの治療が行われています。

ブラックボックス警告：サイトカイン放出症候群に注意する必要がある

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チサゲンレクロイセルの主な副作用は.サイトカイン放出症候群.低ガンマグロブリン血症.感染症の科原因.発熱.食欲不振.頭痛.脳炎.低血圧.出血.頻脈.吐き気.下痢.嘔吐.低酸素.疲労.急性腎障害およびせん妄などです。

チサゲンレセラシックの説明書には.致死的な炎症反応であるサイトカイン放出症候群（CRS）を引き起こす可能性があり.発熱.インフルエンザなどの症状が現れるという黒枠警告が記載されていることに注意が必要です。 FDAはCRSの治療にtocilizumab（商品名：アクテムラ）の使用を推奨しています。

ティサジェンヌクルーセルの使用方法

について教えてください。

承認済み製品添付文書によると.ティサゲンレクロイセルの推奨使用量および用量は以下の通りです：

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<フルダラビン（30mg/m.点滴静注.4日間）およびシクロホスファミド（500mg/m.点滴静注.フルダラビン開始時は2日間）によるリンパ球クリアランスが事前に必要であり.チサゲンレキュセルはクリアランス完了後2～14日以内に投与されます。

治療を受けた後.ALL患者は感染予防のために毎月外来で免疫グロブリン注射を受ける必要があります。

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2018年5月.ティサゲンレクロイセルは適応拡大として.2種類以上の全身治療後にがんが再発または難治性の大細胞型B細胞リンパ腫の成人患者のFDA承認を取得しました。また.ティサゲンレクロイセルに加え.もう一社.カイトファーマ社が開発したCAR T療法であるイースカルタ（商品名：アキシカブタジン・シロロイセル）も.難治性大B細胞の治療薬として2017年末に承認されています。リンパ腫

ティサゲンレクロイセルは中国ではまだ販売されていませんが.それに代表されるCAR T治療の範囲は.血液悪性腫瘍の患者さんに治療の希望をもたらすと同時に.生産の規制方法.品質管理方法.重篤な副作用への対応などの課題も抱えています。 CAR T細胞療法は.技術の継続的な成熟とともに.将来的に血液腫瘍.さらには腫瘍分野全体の治療パラダイムを変えることが期待されています。