原発性中枢神経系リンパ腫は.臨床的にまれな節外性非ホジキンリンパ腫（非ホジキンリンパ腫.NHL）の一種で.主に脳実質に浸潤し.まれに脳脊髄膜.脊髄.眼に浸潤し.非ホジキンリンパ腫の1～2％を占め［1］.原発脳腫瘍の3.10％を占める［2］と言われています。 それはもうわかっています。
(1）免疫不全は原発性CNSリンパ腫の明確な危険因子であり.その発生率は後天性免疫不全症候群（AIDS）の集団では一般集団の数千倍であり［3］.他のタイプの免疫不全の患者や長期免疫抑制剤を使用している患者でも高い［4］。
(2）免疫不全の原発性CNSリンパ腫の患者は単一の頭蓋内病変を呈する傾向があるが.AIDSの患者はほぼ全員が複数の病変を有している。
(3）免疫担当者の原発性CNSリンパ腫では.組織型の90％がびまん性大細胞型であり.残りはその他のB細胞型またはT細胞型である。
(4）原発性中枢神経系リンパ腫は.組織型が同じであれば全身性リンパ腫よりも予後が悪く.アドリアマイシンやシクロホスファミドなど全身性リンパ腫に用いられる主な化学療法剤の一部は原発性中枢神経系リンパ腫に無効である。 中枢神経系の悪性度の高い腫瘍である原発性CNSリンパ腫は.脳外科手術は診断のステップに過ぎないことが多く.その治療は主に細胞障害性薬剤.放射線治療.免疫療法の組み合わせで行われます。
現在.中国における中枢神経系原発リンパ腫の診断・治療モデルは.脳神経外科をリードとし.多職種が参加する包括的な治療となっています。 したがって.脳神経外科医が本疾患の病態.診断.治療.退縮を理解することが.中枢神経系原発リンパ腫の診断と治療の水準に直接影響を与えることは間違いありません。 中枢神経系原発リンパ腫は専門文献によく記載されていますが.臨床医はまだ混乱しているかもしれません。
(1) 原発性中枢神経系リンパ腫は全身性リンパ腫とどう違うのですか？ (1) 原発性中枢神経系リンパ腫は全身性リンパ腫とどう違うのですか？ どこに発生し.どのように中枢神経系に侵入するのですか？
(2) CNS原発リンパ腫の診断を確定するために生検は必要でしょうか？ 特定のバイオマーカーはあるのでしょうか？
(3) 機能的MRIは鑑別診断や転帰の判断にどのように役立つか？
(4) 放射線治療.化学療法.それらの新しい治療法の選択と組み合わせは？ 難治性・再発性の中枢神経系原発リンパ腫を治療的に改善するにはどうしたらよいか？ 本稿では.最新の基礎・臨床研究の進展を引用しながら.これらの疑問について検討を試みたい。
I. 原発性中枢神経系リンパ腫と全身性リンパ腫の細胞・分子レベルでの相違点
原発性中枢神経系リンパ腫は.頭蓋外リンパ腫の特徴を有するものの.独自の遺伝子・タンパク質発現パターンを有しており.細胞・分子レベルでは.全身性リンパ腫とは異なる特徴を有しています。
中枢神経系大細胞リンパ腫（CNSLBCL）と全身性大細胞リンパ腫（SLBCL）は.いくつかの共通の免疫分子表現型の特徴を有しているが.その生物学的特性は異なっている。 全身性大細胞型B細胞悪性リンパ腫には.胚中心由来B細胞型と活性化末梢B細胞型の2つのサブタイプがある[5]。 胚中心由来のB細胞リンパ腫は.免疫マーカーであるBCL-6（B-celllymphoma6protein）を発現し.活性化末梢B細胞リンパ腫よりも有意に臨床予後が良好であることが知られています。 CNSLBCLもBCL-6を発現する傾向があるが.臨床予後は胚中心由来B細胞リンパ腫よりもはるかに悪い。 DNA配列の研究から.CNSLBCL細胞の免疫グロブリン可変領域には共通型の体細胞変異が存在し.腫瘍細胞が胚中心由来B細胞リンパ腫に特有の分子であるBCL-6を発現するが.BCL-6は発現しないことが示唆されている。 また.CNSLBCLは.活性化した末梢性B細胞型リンパ腫の免疫分子表現型マーカーMUM-1（Mutatedmelanoma-associatedantigen1）を頻繁に発現するが.一方で MUM-1は胚中心由来のB細胞型リンパ腫では決して発現しない[7]。
2.中枢神経系大細胞型B細胞リンパ腫は.全身性大細胞型B細胞リンパ腫とは遺伝子発現パターンが異なる。
マイクロアレイ研究により.中枢神経系B細胞リンパ腫では.全身性大型B細胞リンパ腫と比較して.MYC.PIM1.および原発性中枢神経系リンパ腫で変異しているいくつかの癌原遺伝子を含む少なくとも100の遺伝子が発現上昇していることが判明した[8]。 STAT6の発現は.初代CNSリンパ腫細胞や血管内皮細胞でも増加し.STAT6はIL-4シグナルの下流メディエーターである。 高用量のメトトレキサート（MTX）治療を受けた原発性CNSリンパ腫患者において.STAT6の発現は早期の腫瘍進行と患者生存期間の短縮を予測します。 原発性CNSリンパ腫と全身性リンパ腫で発現が異なる遺伝子産物の中には.脳組織の細胞外マトリックスの構成要素であり.リンパ節の微小環境には必要のない.osteopontin, chitinase-3-like1, collagen,typeVI,α1, etc. (コラーゲン,タイプVI,α1).ラミニン,α4.) また.原発性CNSリンパ腫におけるRGS13の発現量の差は.このタンパク質が走化性因子への反応において調節的な役割を担っていることから.注目される。 また.中枢神経系原発リンパ腫には特異的な遺伝子変化が存在します。 例えば.原発性CNSリンパ腫病変の40%は.癌蛋白質p14ARF14をコードするCDKN2A遺伝子の欠失を有している[9]。p14ARF14はTP53遺伝子の安定化を促進し.特定のサイクル依存性キナーゼを不活性化して細胞周期を阻害するように作用する。 中枢神経系原発リンパ腫患者の20％～40％において.TP53遺伝子の不活性化が起こるが.TP53遺伝子の突然変異はまれである。 このことは.原発性CNSリンパ腫の病態におけるp14ARF14の重要性を示唆しています[10]。 12q染色体の変異は.原発性CNSリンパ腫の患者でも観察され.サイクリン依存性キナーゼ4（CDK4）や癌遺伝子GLI1などの細胞周期遺伝子がここに局在している[11]。 6q染色体欠失は.原発性CNSリンパ腫病変の66％に認められ.癌蛋白質の候補であるproteintyrosinephosphatase,receptortype,K（PTPRK）の発現低下と関連している。 ヘテロ接合体欠失解析.6q欠失は原発性CNSリンパ腫患者の生存期間短縮を予測する[12]。
3.悪性リンパ球とBリンパ球はCNSトロピズムを持つ。
原発性中枢神経系リンパ腫と二次性中枢神経系リンパ腫では.その発生に違いがあります。 全身性リンパ腫は.悪性細胞が中枢神経系にホーミングして侵入した結果.中枢神経系に二次病巣を形成するが.中枢神経系原発リンパ腫では.中枢神経系に侵入したBリンパ球が刺激を受けて増殖し.T細胞抑制がないために単クローン性リンパ腫を引き起こすと推測する方が妥当であろう。
Bcell-attractingchemokine-1 (BCA-1)（CXCL13遺伝子にコードされる）の役割は.脳や脊髄などの二次リンパ系器官へのBリンパ球の入れ子を促進することである。 ケモカインであるBCA-1は.最近.原発性CNSリンパ腫で広く発現していることが示され［13］.BCA-1の受容体遺伝子であるCXCR5も腫瘍細胞で共発現していることが判明し.CNSリンパ腫細胞がBCA-1シグナルに応答していることが示唆されています［14］。 さらに.CNSリンパ腫は.別のケモカインであるstromalcell-derivedfactor-1（SDF-1）（CXCL12遺伝子によってコードされている）とその受容体も高レベルで発現している[10]。 ケモカインに加えて.全身性B細胞はCNSへのホーミングを促進する特異的な接着分子を発現していると推定されるが.現在までのところ.原発性CNSリンパ腫で特異的な接着分子は同定されていない。 原発性CNSリンパ腫の発症とEBVの密接な関連は.主にAIDS患者や長期間の免疫抑制を受けている患者で見られます[15]。 エイズでは.EBVに感染したB細胞が.正常なT細胞による抑制を失って無秩序な増殖を起こし.悪性化する。 EBVは.AIDS状態の原発性CNSリンパ腫のCNSトロピズムに関与しているだけでなく.EBVが陽性でAIDSも持っている全身性NHLの患者は.EBVが陰性の患者と比較して.CNSへの転移もより高い確率で見られます。 免疫力のない患者さんでは.原発性CNSリンパ腫はEBV感染と関連はありません。
II.中枢神経系悪性リンパ腫の診断における重要な手順
中枢神経系の悪性リンパ腫は特徴的な臨床症状を示さないため.鑑別診断には画像診断が必要な場合が多い。 確定診断の手段としては.高解像度頭蓋画像や全身性リンパ腫の除外を目的とした追加画像.定位脳組織生検で得られた腫瘍サンプルの病理学的解析.脳脊髄液フローサイトロジーや細胞学的解析などがあります。 硝子体生検は.眼内リンパ腫の診断確定に役立ちます。
1.原発性中枢神経系リンパ腫の画像診断
中枢神経系原発リンパ腫の画像診断は.独自の病理学的根拠に基づいています。 中枢神経系原発リンパ腫は.豊富な網状繊維.クロマチンに富む大きな核.細胞質は少なく小器官を欠き.リボソームも豊富なため.細胞の水分量が少ない。 血管周囲のカフ状の腫瘍細胞の浸潤は.内皮の損傷と血液脳関門の破壊をもたらす。
(1) 従来の磁気共鳴画像：脳の原発性リンパ腫は通常.T1WIで等信号またはやや低信号.T2WIでやや低信号.等信号または高信号を示し.FLAIR配列ではやや高い信号または高い信号を示し.対応するT2WI信号よりも高い信号である。 血液脳関門が破壊され.造影剤が細胞外腔に浸透する結果.しばしば顕著な均質な造影として現れる。 脳リンパ腫は浸潤性腫瘍であり.病変部の増強は血液脳関門が破壊された部分のみで.腫瘍細胞が浸潤していても血液脳関門が破壊されていない部分は.T1WI.T2WIの信号に異常がなくても増強が見られないことに注意が必要である。 T2WIとFLAIRは.腫瘍の非強化領域と血管性脳浮腫を示すことができる。
(2) 機能画像：機能画像は.頭蓋内腫瘍の鑑別診断.転帰.予後においてますます重要な役割を果たすようになり.徐々に臨床的に受け入れられてきている。
(1) MRI（磁気共鳴拡散強調画像）：DWIでは.信号がやや高い場合と高い場合と同じ場合がありますが.前者の方が一般的です。 DWIとADCの出現は.原発性CNSリンパ腫における網状繊維の多さ.大きな核形質比.腫瘍細胞の密度と小さな細胞外スペースによる水分子の拡散の制限に関連しています。 悪性リンパ腫の細胞は密に配列しており.ステロイドホルモンで治療していない病変はほとんど嚢胞変性や壊死を起こさないため.一般にADC値は高悪性度神経上皮性腫瘍より低く.両者を区別するADC閾値はまだ認められていませんが.ADC値の低い病変は脳悪性リンパ腫と診断される傾向にあります。 非ホジキンリンパ腫のマウスモデルでは.ADC値は腫瘍細胞増殖と関連しており.また治療中に誘発される腫瘍細胞密度の変化や治療に対する反応とも関連している[16]。ADC値が低いことは.原発性CNSリンパ腫において腫瘍細胞密度が高く.生存期間が短いことを示している[17]。ADC値は.原発性CNSリンパ腫患者における化学療法の有効性も予測可能である。
灌流画像：CT灌流と灌流強調MRI（PWI）はともに腫瘍による血行動態の変化を反映することができ.一般的に用いられる指標としては脳血液量（CBV）と透析面（PS）などがある。 CT perfusionはPWIよりも精度が高いが.脳腫瘍の術前にMRIを使用するため.PWIの方が広く使用されている。 組織学的に.原発性CNSリンパ腫は.腫瘍細胞の血管中心への浸潤を特徴とし.しばしば小血管の閉塞や内皮の損傷を伴い.血液脳関門の破壊をもたらす。 これは.高悪性度神経上皮性腫瘍と区別することができます。
(磁気共鳴分光法：原発性中枢神経系リンパ腫は.磁気共鳴分光法（MRS）においてN-acetylaspartate（NAA）の減少.脂質.乳酸.コリンのピークの増加を示すが.特異性はなく.MRSのみでは他の悪性腫瘍との鑑別が困難であった。 他の悪性腫瘍 MRSやPETは.腫瘍が残存している場合や病気が退縮している場合に.解剖学的画像診断の補完として使用することができる。
中枢神経系原発リンパ腫の治療により.水分子の拡散制限によるDWI上昇は数日以内に消失し.MRI造影の強度と範囲は減少し.その後消失するか小さな断片が残るが.FLAIR画像では範囲は減少しても腫瘍の治癒後数年たっても疾患の証拠が残っていることが確認されている。 そのため.小さな増強斑が残っていることやFLAIR画像では.治療に対して「完全奏効」と結論づけることは困難です。
2.組織生検と細胞診による診断の確実性
組織生検は.原発性CNSリンパ腫の診断に不可欠な手段である。 しかし.定位脳生検では頭蓋内出血のリスクが4％あり［18］.脳内病変のある患者の8～9％では.生検ではまだ診断が確定しない［19］。 また.副腎皮質ホルモン投与は.原発性CNSリンパ腫に一過性の有効な反応をもたらし.定位脳生検の診断能力を低下させるため.生検前の投与は避けるか.投与中止後2週間まで延期する必要がある［20］。 また.例外的に.組織生検を行わずに画像診断と髄液で診断できる場合もあります。 脳室および隣接する髄膜に発生する傾向がある原発性CNSリンパ腫は.腫瘍が脳脊髄液を介して播種しやすいことを示唆している。髄膜リンパ腫は.原発性CNSリンパ腫患者の約10％～20％に発生する。 したがって.頭蓋内圧の上昇が禁忌である場合を除き.すべての患者において腰椎穿刺は必須である。 CSF細胞診を繰り返すことも原発性CNSリンパ腫の診断に有益であるが.この方法で確定診断される患者は15～31％に過ぎない[21]。
脳脊髄液プロテオミクス研究により.原発性CNSリンパ腫患者の脳脊髄液で定量的に上昇する約80のタンパク質が同定され.そのうちアンチトロンビンIIIの発現量は.退縮した患者の全生存期間の短縮と関連しており.非侵襲的診断の指標となりうる原発性CNSリンパ腫のバイオマーカータンパク質であるとされています[22]。 AIDS患者における原発性CNSリンパ腫の発生はEBV感染と密接に関係しており.EBVのPCR検査は原発性CNSリンパ腫の高い陽性予測値を持つ[23]。 AIDS患者がEBVのPCR検査で陽性であり.PETまたはSPECTの結果が原発性CNSリンパ腫患者の結果と一致し.トキソプラズマ・ゴンディなどの感染が除外できる場合.組織生検なしで原発性CNSリンパ腫の診断を直接確認することができる[24]。
3.全身性リンパ腫の診断を除く。
中枢神経系リンパ腫患者の90％は全身性リンパ腫を併発していないが.全身性リンパ腫の存在は診断と治療法の選択に不可欠であるため.やはり全身性の評価は不可欠である。 NCCNは.胸部.腹部.骨盤のCTスキャンを推奨し.必要であればPET画像診断も考慮する。 全身性リンパ腫のスクリーニングには骨髄生検も含まれ.最近の証拠では.免疫グロブリン重鎖（IgH）遺伝子のクローン性再配列が不顕性骨髄の関与を示唆している [25]。 精巣超音波検査では.精巣リンパ腫の約30％が脳へ転移することが示唆されています。 また.定期的に血液検査や肝機能検査を実施する必要があります。 原発性CNSリンパ腫はHIVと関連しているため.HIVのスクリーニングも重要であり.原発性CNSリンパ腫とHIVを併発した患者の治療の手がかりとなる。 血清乳酸脱水素酵素（LDH）値の上昇は.予後不良の指標となる[26]。 主な影響要因としては
中枢神経系リンパ腫の治療の原則
中枢神経系のリンパ腫は.経過が短く.進行が早く.予後が悪く.致死率が高い。 新規に診断された中枢神経系原発リンパ腫の患者さんは.未治療のままでは生存期間中央値がわずか3ヶ月と言われています。 本疾患はびまん性に浸潤しており.手術だけでは効果がなく.術後の再発や進行が急速に進んでいます。 しかし.ステロイド副腎皮質ホルモン療法.外部照射.化学療法.免疫療法など.いくつかの治療介入が原発性CNSリンパ腫に有効であることが確立されています。 新しい併用療法の実施により.CNS原発リンパ腫患者の5年生存率は30～40％に上昇したと報告されています[27]。 しかし.一般に原発性中枢神経系リンパ腫には最適な治療法がありません。
1.脳や脊髄の占拠性腫瘍の安定した臨床状態の医学的管理は.破滅的な結果をもたらす臨床的危機を引き起こす可能性があります。 したがって.臨床状態の重症度によっては.原発性CNSリンパ腫の患者さんは.命を守り.さらなる診断と管理のための時間を得るために.適時に薬理学的介入または外科的減圧術を必要とする場合があります。 CNSリンパ腫の原発病変は.副腎皮質ステロイドに感受性があり.腫瘍細胞を殺すだけでなく.腫瘍による水腫を最大70％の奏効率で減少させる [20] 。 しかし.腫瘍はステロイドに対して一時的な反応しか維持できず.またステロイドは腫瘍細胞の崩壊により外科的生検の診断効果を低下させ.かえって診断の確定や確定的治療の採用を遅らせる可能性があります。 したがって.悪性リンパ腫と診断されそうな患者さんでは.生検終了後.状態が許せばステロイドを投与する必要があります。 外科的生検は診断にのみ対処できるが.原発性CNSリンパ腫が顕著な占有作用を持ち.頭蓋内圧の上昇.急性脳ヘルニア.その他の脳神経外科的危機をもたらす場合には.直接外科的介入も可能である。 しかし.手術は.全切除であれ部分切除であれ.患者さんにとって全生存期間の利益をもたらすものではないことを明確にしなければなりません。 外科的治療のみの生存期間中央値は.未治療の患者と同程度である[28]。
2.第一次治療対策
(1)放射線治療：かつては原発性中枢神経系リンパ腫の基本治療として.外部からの全脳照射が行われていた。 レトロスペクティブスタディの結果.放射線治療の全奏効率は90％.完全奏効率は60％でした。 全脳外部照射を単独で受けた原発性CNSリンパ腫患者の生存期間中央値は12-18ヵ月であった[29]。 中枢神経系原発リンパ腫の病巣は浸潤性で多巣性であるため.全脳照射療法（WBRT）が望ましい放射線治療法である。 病変が認められない脊髄への照射は.全体的な治療効果を支持する証拠がない。ほとんどの病変は照射領域で再発するので.治療の失敗は不十分な領域ではなく.放射線治療自体の限界によることが示唆される [30]。 全脳照射の低線量化も抗腫瘍効果を低下させ.45Gyから30.6Gyに減量すると無増悪生存期間と全生存期間がともに短縮される。 全脳照射の副作用としてよく知られているのが.神経認知機能障害である。 全脳照射を受けた患者の約2/3は遅発性神経毒性を呈し.脳機能障害.進行性認知症.尿失禁を引き起こす。
(2) 放射線治療と化学療法の併用：全脳照射と全身化学療法の併用は.原発性CNSリンパ腫の治療反応率と患者生存率を改善しますが.治療による神経毒性の発生率も高くなります。 エイズ以外の原発性CNSリンパ腫患者において.全身および髄腔内MTXで開始し.全脳照射治療後にシタラビンを含む全身化学療法を2コース行う併用療法は.放射線治療単独患者よりもはるかに長い全生存期間中央値42.5カ月を示した[27]。 神経毒性は追跡調査時に24％の患者さんに発現し.年々増加しました。 メトトレキサートと全脳照射の併用療法に関するヨーロッパの臨床報告では.治療が完全に奏効したにもかかわらず.63％の患者に認知機能障害が発生したことが示されている[31]。 放射線治療腫瘍学グループ（RTOG）が行った原発性CNSリンパ腫に対する放射線併用療法に関する研究では.患者に高用量のメトトレキサート＋ビンクリスチン＋プロカルバジンの全身投与とメトトレキサートの皮内投与による化学療法を5コース行った後に.合計45Gyの全脳照射を実施しました。 とメトトレキサートの髄腔内投与を行いました[32]。 患者さんの化学療法に対する完全奏効率は36％.全併用レジメンに対する奏効率は94％.生存期間中央値は24カ月.全生存期間は36.9カ月で.60歳未満の患者さんでは全生存期間がより顕著に改善しました（生存期間中央値：50.4カ月）。 このグループにおける遅発性神経毒性の発生率は15％であり.しばしば死因となった[32]。 この組織が行った別の後続研究では.導入化学療法による全脳照射の線量を減らして毒性を軽減し.患者の生存期間を延長することを目的としていました。 まず.リツキシマブ＋メトトレキサート＋プロカルバジン＋ビンクリスチン（R-MPV）併用化学療法を5〜7コース行い.化学療法に完全に反応した患者にはその後の全脳照射を23.4Gyに減らし.その他の患者には全脳照射を標準量のまま45Gy行い.放射線治療後にシタラビン高用量化学療法を2コース追加しました。 この併用化学療法による患者さんの全奏効率は93％.化学療法による完全奏効率は78％でした。 放射線治療前の導入化学療法に完全奏効した患者と不完全奏効した患者の2年生存率は.それぞれ67％と57％であった[33]。 放射線治療前の化学療法は.テニポシド＋カルムスチン＋メチルプレドニゾロン＋シタラビンの全身化学療法とメトトレキサートの髄腔内投与に続いて45Gyの全脳照射を導入しました。 このレジメンによる患者の全奏効率は81％で.全生存期間の中央値は46カ月であったが.治療関連死亡率は10％と高かった[34]。
放射線治療と化学療法の併用療法では.放射線治療と化学療法のどちらを先に行うべきですか？ 化学療法を先に行う併用療法は.放射線療法を先に行う併用療法よりも神経毒性が低いこと.原発性CNSリンパ腫では血液脳関門の破壊により薬物の分布が促進されるが.放射線療法を先に行うと腫瘍の縮小と血液脳関門の閉鎖により脳内での薬物の分布が減少すること.化学療法を先に行うと放射線療法を併用しない場合の化学療法の有効性の判断が容易になること.などが理由として挙げられます。 (2) 化学療法単独：化学療法単独は腫瘍の治療にはならないが.脳の治療にはならない。
(3）化学療法単独：原発性中枢神経系リンパ腫の病理学的特徴は全身性リンパ腫と共通ですが.既知の化学療法剤に対する反応性は全身性リンパ腫と著しく異なります。 例えば.シクロホスファミド.アドリアマイシン.ビンクリスチン.副腎皮質ホルモンによる全身併用化学療法は.全身性大細胞型B細胞リンパ腫には高い効果がありますが.原発性CNSリンパ腫には効果がなく.全脳照射と併用しても原発性CNSリンパ腫患者の生存利益は増加しません[35]。 中枢神経系原発リンパ腫と全身性リンパ腫の間には分子的に大きな違いがあることが研究で示されていますが.両者の治療効果の違いは.化学療法剤の血液脳関門への透過性の低さに大きく起因しています。 薬物分布と薬物動態は.原発性中枢神経系リンパ腫の有効性に極めて重要である。 髄膜白血病や髄膜癌の患者では.中枢神経系におけるメトトレキサートの濃度は全身レベルの30分の1に過ぎない。中枢神経系への侵入障壁を克服する方法として.メトトレキサートの髄腔内投与.メトトレキサートの大量全身投与.血液脳関門を開く浸透圧薬が挙げられる。 臨床データおよび薬物動態データは.脳脊髄液中の細胞毒性薬剤濃度を維持するためには.高用量のメトトレキサートの全身投与が良いことを示唆している [36]。 レトロスペクティブな研究でも.すでに全身性の高用量メトトレキサート療法を受けている原発性CNSリンパ腫患者において.メトトレキサートの髄腔内投与による生存率の追加効果は認められませんでした。 メトトレキサートベースの化学療法単独レジメンの評価では.化学療法単独レジメンも高い有効性を示し.全脳照射との併用療法の副作用を軽減することができると結論づけられた。 ニューヨーク州スローンケタリング記念がんセンターでの研究では.メトトレキサートベースの化学療法レジメンを受けた13名の高齢患者（中央値74歳）のうち.12名が治療に反応し.11名が状態の改善を示した。治療前に認知機能障害があった9名のうち8名が認知機能の改善を示し.1名のみが進行性疾患の状態で新たに認知機能を獲得した。 メトトレキサートによる白質脳症が発生した可能性があります[37]。 1999年.マサチューセッツ総合病院は.高用量メトトレキサート単剤療法を受けた原発性CNSリンパ腫患者の有効性.毒性および治療後の質を評価した［38］。免疫担当の原発性CNSリンパ腫患者31人は.2週間ごとに8gM2という高用量メトトレキサート単剤療法を受け.腎機能の悪い患者には減量された。 その結果.全例が治療に反応し.65％の患者さんが完全奏功したこと.患者さんの行動状態が著しく改善し.カールスバッドスコアの中央値が40から90に上昇したこと.全生存期間の中央値が30カ月以上であること.治療に完全に反応した90％の患者さんが治療2年後に生存していることが明らかになったのです。 薬物毒性は.白血球減少.非オリゴ糖性急性腎不全.粘膜炎などであったが.まれであった。 完全奏功した11名の患者さんの生存期間と認知能力の質を2年間観察したところ.すべての患者さんで認知・記憶機能が保たれていました。 高用量メトトレキサートベースの化学療法レジメンは放射線療法や放射線療法の組み合わせよりも毒性が低いため.高用量メトトレキサートと他の薬剤の組み合わせが提案されています。例えば.高用量メトトレキサート.テモゾロミド.リツキシマブの組み合わせ化学療法（MTR）の後にシタラビンとエトポシドの組み合わせ化学療法を継続するなど.他のレジメンでは高用量の全身メトトレキサートと髄腔内投与があります methotrexate.isocyclophosphamide.cyclophosphamide.cytarabine.prednisone.vincristine。
眼内リンパ腫の治療法 眼内リンパ腫の治療法は.頭蓋内原発CNSリンパ腫の治療法と基本的に同様です。高用量メトトレキサートの24時間連続静注により.7時間以内に前房内の細胞障害性レベルまで薬剤を到達させることができます。 眼内リンパ腫には.メトトレキサートとシタラビンの両方が有効である[39]。 眼内リンパ腫に対するメトトレキサート全身投与の臨床試験では.9人中7人が客観的な反応性を示し.4人が8～36カ月の追跡調査でも薬物反応性を維持しました。 眼科放射線療法も同様に有効であるが［40］.頭蓋内原発CNSリンパ腫に対する放射線療法と同様に.白内障.網膜損傷.視力喪失などの放射線療法による障害反応が一般的である。 メトトレキサートの硝子体内注射を複数回行った臨床データでは.眼球リンパ腫患者36名のほぼ全員が臨床的寛解を達成し.再発は皆無であった。 眼球リンパ腫の治療には.72 日間にわたって 10 ngMml を超える濃度でリツキシマブを使用し.眼球リンパ腫でメトトレキサート静注に耐えられない患者 2 名に対してリツキシマブが客観的に有効であることも示された[41]。
難治性または再発病変の患者さんには.高用量メトトレキサート療法.テモゾロミド療法または併用化学療法レジメンによる再治療.全脳照射による改善療法.免疫療法.集中改善化学療法＋自家幹細胞移植などの治療法が適用されます。 マサチューセッツ総合病院で高用量メトトレキサートによる再治療を受けた患者は.高い治療反応性.寛解の持続.薬物毒性の忍容性を達成した[42]。病変の初再発後に22人（年齢中央値58歳）が高用量メトトレキサートで治療を受け.うち20人は完全寛解を達成し.全生存期間の中央値は61.90カ月であった。 ある研究では.7名の再発患者にプロカルバジン＋ロムスチン＋ビンクリスチンを含む併用化学療法レジメンを投与したところ.全奏効率が86％に達し.再発後1年間無増悪生存を保った患者が4名いました。 テモゾロミドによる救済化学療法の効果を調べた臨床試験では.36人の患者で全奏功率31％.1年生存率31％が示された [43]。 高用量メトトレキサート導入療法が無効であった患者に対し.36Gyの全脳照射による救済治療を行った結果.全奏効率は74％.全生存期間の中央値は10.90カ月であった。 治療的定位放射線手術を受けた9人の患者のうち.5人は照射した遠隔部位に病変が再発し.4人は1年間生存していた[44]。 免疫療法は.難治性・再発性の中枢神経系原発リンパ腫に対する有望な治療法です。 Rituximabは.成熟B細胞のみに発現し.神経細胞やグリア細胞には発現しない細胞表面蛋白質CD2Oに対するモノクローナル抗体です。 全身性B細胞性リンパ腫に対するリツキシマブの有効性は臨床試験で十分に証明されており.リツキシマブとの併用療法が標準治療となっています。 原発性CNSリンパ腫の治療にリツキシマブを使用する際の主な問題は.中枢CNSでの生物学的利用率が低いことであり.脳脊髄液中の薬物濃度は血清濃度のわずか0.1％であるが [45] .リツキシマブは髄膜リンパ腫患者の脳脊髄液中で高い薬剤濃度を保つことが判明している。 再発原発性CNSリンパ腫患者9例に対するリツキシマブ髄腔内投与の第1相臨床試験では.4例が完全奏効.2例が部分奏効を示した。このうち.リツキシマブ50mgを投与した2例で用量制限毒性反応が誘発されグレード3の高血圧が発生した[46]。 しかし.リンパ腫性髄膜炎患者14名に対するリツキシマブの髄腔内投与とリポソームによる無顆粒球症の併用療法では.この併用療法の効果は中程度で追加的な毒性は認められませんでした。 また.リツキシマブとテモゾロミドの併用も改善治療の一環である。 自家幹細胞移植は.再発・高リスクの全身性リンパ腫患者に対する治療法として臨床的に認知され.原発性中枢神経系リンパ腫の治療にも適用されている新しい治療法です。 特に若い再発患者に有効ですが.高齢の患者への治療は治療関連死亡率が高くなる引き金になります。 難治性および進行性の中枢神経系原発リンパ腫患者を対象に.強化根治化学療法と自家幹細胞移植の効果を観察する目的で行われた臨床試験では.高用量のエトポシド＋シタラビンを2コース投与し.化学療法感受性の高い患者にはロイコボリン＋セタパイド＋シクロホスファミドで前処理を行い.最後に自家幹細胞移植を行いました。対象43例中27例が自家幹細胞移植を行いました。 は前治療と自家幹細胞移植を受け.26人は完全寛解となった。全生存期間の中央値は.強化化学療法と幹細胞救済を受けた患者の58.60ヶ月に対し.全患者の18.30ヶ月だった。3人は救済治療後に治療関連毒性反応で死亡.敗血症で2人.神経毒性反応1人と脳生検後に1人が死亡した。 出血を引き起こす。 この試験の結果から.60歳以上の患者さんにはこのような改善療法を行うべきではないことが示唆されました。 以前の研究では.この治療を受けた7人の高齢者のうち.5人が治療に関連した原因で死亡していることが明らかになっています。 別の研究では.原発性CNSリンパ腫患者28名に対して.メトトレキサート（3.5gM2）とシタラビン（3gM2）による2日間の導入化学療法を行い.その後カルムスチン＋エトポシド＋シタラビン＋メルファランで前処理を行い.最後に自己幹細胞移植で救済しました。 2008年に行われた臨床試験では.一次治療が完全に奏功しなかった全脳照射が必要な患者さんに.改善治療と幹細胞移植を行いました。 幹細胞移植。 23人の患者のうち3人が治療中に死亡したが.いずれも全脳照射後の遅発性神経毒性反応によるものであった。 全2年生存率は48％で.自家幹細胞移植を受けた人の61％と比較しています[48]。
現在.原発性CNSリンパ腫の治療に用いられている細胞毒性薬剤や放射線療法は神経毒性があり.特に全脳照射は神経毒性が強いため.より有効で毒性の少ない新しい治療法や治療戦略を検討することが重要である。 ペメトレキセド・キレーター（新たに承認された葉酸拮抗薬）の使用.メトトレキサート・プロカルバジン・ビンクリスチンとリツキシマブの併用.血液脳関門の開放の評価などの選択肢が検討されています。