クロキサシンカリウム・ヒドロクロロチアジド錠添付文書

承認日：2007年11月15日
改訂日：2007年12月05日
2008年10月21日
2016年7月13日（木
2016年12月19日（木
2019年6月21日（金
2019年12月01日（木
2020年6月15日
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クロキサシンカリウム・ヒドロクロロチアジド錠添付文書
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとに使用してください

薬品名] 薬品名
一般名：ロサルタンポタシウム・ヒドロクロロチアジド錠
英語名：Losartan Potassium and Hydrochlorothiazide Tablets
羽生拼音: Lüshatanjia Qinglüsaiqin Pian
原材料名
本剤は.1錠中にクロキサルタンカリウム 50mg およびヒドロクロロチアジド 12.5mg を含有する化合物製剤である。
コクサルタン・カリウムの化学名は.2-ブチル-4-クロロ-1-[[2′-(1H-テトラゾール-5-イル)[1,1′-ビフェニル]-4-イル]メチル］-1H-イミダゾール-5-メタノールモノポタシウムソルトである。
ヒドロクロロチアジドの化学名は.6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiazine-7-sulfonamide-1,1-dioxideである。
化学構造式。
クロキサシン・カリウム
ヒドロクロロチアジド：分子式：クロサルタンカリウム：C22H22ClKN6O.ヒドロクロロチアジド：C7H8ClN3O4S2
分子量：クロルサルタンカリウム：461.01.ヒドロクロロチアジド：297.74
物件紹介
本品はフィルムコーティングされた錠剤であり.コーティングを除去すると白色またはオフホワイトになる。
効能・効果
本剤は高血圧症の治療に使用され.複数の薬剤を組み合わせて治療している患者さんに適応されます。
仕様
1錠中にコクサルタン・カリウム50mg.ヒドロクロロチアジド12.5mgを含有する。
用法・用量］
通常.クロサルタンカリウム塩酸塩として1日1回1錠（50mg+12.5mg）から開始し.維持量とする。なお.効果不十分な場合には.1日1回クロキサシンカリウム塩酸塩錠2錠（50mg+12.5mg）に増量することができ.これを1日の最大用量とする。通常.治療開始後3週間以内に降圧効果が得られます。
本製品は.血液量が不足している患者（例えば.高用量の利尿剤で治療を受けている患者）には使用しないでください。
重度の腎不全（クレアチニンクリアランス≦30mL/min）または肝不全のある患者には推奨されません。
高齢の高血圧症患者では.開始用量の調節は必要ないが.クロキサシンカリウムヒドロクロロチアジド錠（100mg＋25mg）は.高齢患者の開始治療としては使用しないこと。
本製品は.他の降圧剤と併用することができます。
本製品は.食事と一緒に.または単独で摂取することができます。
[副反応】をご覧ください。］
クロキサシンカリウム-ヒドロクロロチアジドの臨床試験では.この配合剤による特異的な副作用は観察されていません。クロサルタンカリウムおよび/またはヒドロクロロチアジドに対する過去に報告された副作用に限定されました。本配合剤による副作用の発現率は.プラセボと同程度であった。また.治療中断の割合もプラセボと同程度であった。
一般に.コクサルタン・カリウム・ヒドロクロロチアジドは良好な忍容性を示しました。副作用の大部分は軽度かつ一過性で.治療の中断を必要とするものではありませんでした。
めまいは.本態性高血圧症に対するクロロキサンタンポリシウム・ヒドロクロロチアジドの対照臨床試験で報告された唯一の副作用で.薬剤に関連し.1％以上.プラセボより高い発生率であった。
左室肥大を伴う高血圧患者を対象とした対照臨床試験において.ロサルタン（通常はヒドロクロロチアジドとの併用）は良好な忍容性を示しました。主な副作用は.めまい.脱力感／疲労感.めまいでした。
その他.本剤の市販後の使用.および/または臨床試験や市販後のクロサルタンとヒドロクロロチアジドの単独使用で確認された副作用は以下のとおりです。
良性.悪性.性質不明の腫瘍（嚢胞性.ポリープ性を含む）：非黒色腫皮膚がん（基底細胞がん.扁平上皮がん）。
血液及びリンパ系障害：血小板減少症.貧血.再生不良性貧血.溶血性貧血.白血球減少症.顆粒球減少症。
免疫系障害：クロキサシンで治療した患者で血管浮腫（気道閉塞につながる喉頭浮腫や声帯浮腫.および／または顔.唇.咽頭.舌の腫れを含む）がまれに報告されています。これらの患者の一部は他の薬剤（例：ACE阻害剤）の結果として血管浮腫になったことがあります。
代謝及び栄養障害：食欲不振.高血糖.高尿酸血症.低ナトリウム血症.低カリウム血症を含む電解質平衡異常。
精神障害：不眠症.落ち着かない。
神経系障害：味覚障害.頭痛.偏頭痛.感覚異常。
眼障害：黄色視.一過性の霧視。
心臓障害：動悸.頻脈。
血管障害：用量依存的な姿勢低下.壊死性血管炎（血管炎）（皮膚血管炎）。
胃腸障害：消化不良.腹痛.消化管の炎症.けいれん.下痢.便秘.吐き気.嘔吐.膵炎.サルピンギア。
呼吸器.胸郭及び縦隔障害：咳.鼻づまり.咽頭炎.副鼻腔障害.上気道感染症.呼吸困難（肺炎.肺水腫を含む）。
肝胆道系疾患：肝炎.黄疸（肝内胆汁性黄疸）。
皮膚及び皮下組織障害：発疹.そう痒症.紫斑病（Henoch-Schönlein紫斑病を含む）.中毒性表皮水疱症.じんま疹.丹毒.光線過敏症.皮膚紅斑性狼狽症。
筋骨格系および結合組織系障害：背部痛.有痛性筋痙攣.筋痙攣.筋肉痛.関節痛。
腎臓・泌尿器系の疾患：糖尿病.腎機能障害.間質性腎炎.腎不全。
生殖・乳房障害：勃起不全・インポテンス
全身の不快感及び投与部位の異常：胸痛.腫脹・むくみ.倦怠感.発熱.脱力感。
試験：肝機能の異常。
選択された副作用の説明
非黒色腫皮膚がん（基底細胞がん.扁平上皮がん）
疫学研究の利用可能なデータに基づき.ヒドロクロロチアジドと非黒色腫皮膚癌（BCCおよびSCC）の累積用量依存的な関係が見出された。
最も大規模な研究では.基底細胞癌（BCC）71,533人および扁平上皮癌（SCC）8,629人を対象に.それぞれ1,430,833人と172,462人の人口対照とマッチングさせた。基底細胞癌（BCC）集団では.ヒドロクロロチアジドの高累積投与量（≥50,000 mg）で調整比（OR）は1.29（95% Cl: 1.23-1.35）.扁平上皮癌（SCC）集団ではヒドロクロロチアジドの高累積投与量（≥ 50,000 mg）での調整比（OR）は 3.98（95% Cl: 3.98 ）であった。 3.98 (95% Cl: 3.68-4.31) となった。基底細胞癌（BCC）集団と扁平上皮癌（SCC）集団の両方で累積的な用量反応関係が観察された。また.63,067人の集団対照と633人の唇癌を含む別の研究では.唇癌（SCC）とヒドロクロロチアジド曝露との関係が評価された。唇癌（SCC）とヒドロクロロチアジド曝露との間に累積用量反応関係が認められた：ヒドロクロロチアジドの過去の使用者で調整比（OR）は2.1（95％Cl：1.7-2.6）.高用量者（≥25,000 mg）では.ORは3.9（95％Cl：3.0-4.9）に増加した：最高累積用量（≥100,000 mg）では3.9（95% Cl：3.0-4.9 ）に増加した。 10万mg）の場合.ORは7.7（95％Cl：5.7-10.5）に増加した。
臨床検査所見：対照臨床試験において.臨床的に重要な標準検査指標の変化は.本製品の適用に関連することはほとんどなかった。高カリウム血症（血中カリウム5.5mEq/L以上）が0.7%の患者に発生したが.これらの試験において.この理由による製品の中止は必要なかった。 ALTの上昇はまれにしか起こらず.通常.本製品の使用を中止すると回復します。
禁忌事項]。
-本製品のいずれかの成分に対して過敏症の患者。
-無尿の患者。
-他のスルホンアミド系薬剤に対して過敏症のある患者。
-本剤は糖尿病患者においてアリスキレンと併用してはならない（［薬物相互作用］の項参照）。
[注意事項】をご覧ください。］
クロキサシン-ヒドロクロロチアジド
胚性毒性
妊娠中期から後期にかけて.レニン-アンジオテンシン系に作用する薬物を使用すると.胎児の腎機能が低下し.胎児および新生児の病的状態や死亡率が増加することがあります。その結果.低水腫症は胎児の肺機能不全や骨格の奇形を伴うことがあります。新生児の有害事象として.頭蓋縫合.無尿.低血圧.腎不全.死亡などが想定される。妊娠が判明した場合には.速やかに本剤の投与を中止すること。妊娠中および授乳中の女性への使用】を参照してください。
アレルギー反応：血管浮腫。 (【副作用】の項参照)
肝臓および腎臓の障害
本製品は.肝不全または重度の腎不全（クレアチニンクリアランス≦30mL/min）の患者には推奨されません（［用法・用量］の項を参照）。
クロキサシン
腎不全
レニン・アンジオテンシン系の阻害は.腎機能の変化をもたらすことがあり.個体差のある敏感な患者には
腎不全（特に.腎機能がレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系に依存している一部の疾患.例．
重篤な心不全または腎機能異常のある患者）。一部の患者さんでは.投与中止後に腎機能の変化が回復することがあります。
クロキサシンカリウムで治療中の重症腎臓病患者または腎臓移植を受けた患者の一部で貧血の発現が報告されています。
両側性または片側性の腎動脈狭窄または孤立性腎の腎動脈狭窄を有する患者は.レニン-アンジオテンシン系に影響を与える他の薬剤で血漿尿素およびクレアチニンが上昇することがあります；コクサルタンでも同様の作用が報告されています。これらの腎機能の変化は.本剤の投与を中止することにより回復することができる。
血清カリウムの上昇
血中カリウムを増加させる可能性のある他の薬剤と併用すると.高カリウム血症になることがある（【薬物相互作用】の項参照）］。
ヒドロクロロチアジド
低血圧症.電解質異常症
他のすべての降圧治療と同様に.症候性低血圧が一部の患者で発生する可能性があります。下痢または嘔吐を伴う場合.低ボリューム血症.低ナトリウム血症.低クロル性アルカローシス.低マグネシウム血症または低カリウム血症などの水または電解質不均衡の臨床徴候がないか患者を観察する必要があります。血液電解質検査は定期的に行う必要があります。
代謝および内分泌への影響
サイアザイド療法は耐糖能を低下させる可能性があります。インスリンを含むグルコース低下薬の用量調節が必要となる場合がある（［薬物相互作用］の項を参照）。
チアジド系薬剤は.カルシウムの尿中排泄を減少させ.血中カルシウムの間欠的な軽度上昇を引き起こす可能性がある。著しい高カルシウム血症は.潜伏性副甲状腺機能亢進症の徴候である可能性があります。従って.副甲状腺機能測定を行う前にサイアザイド系薬剤を中止する必要があります。
サイアザイド系利尿剤の投与により.コレステロールやトリグリセリドが上昇することがあります。
チアジド系薬剤は.患者によっては高尿酸血症や痛風を促進する可能性があります。コクサルタンは尿酸を低下させるため.コクサルタン・カリウムとヒドロクロロチアジドの併用により.利尿剤による高尿酸血症を軽減できる可能性があります。
非黒色腫皮膚がん
疫学調査において.ヒドロクロロチアジドの累積投与量の増加に伴い.非黒色腫皮膚癌（基底細胞癌［BCC］及び扁平上皮癌［SCC］）のリスクが増加することが確認されました。ヒドロクロロチアジドの光増感作用は.非黒色腫皮膚癌の原因メカニズムである可能性があります。
ヒドロクロロチアジドを服用している患者には.非黒色腫皮膚癌のリスクについて説明し.日光及び人工紫外線への曝露を減らすよう注意するよう助言すること。患者さんは.新しい皮膚病変がないか定期的にチェックし.疑わしい皮膚病変は医師に報告し.評価を受けてください。非黒色腫皮膚癌の既往のある患者では.ヒドロクロロチアジドの使用を再検討する必要があるかもしれない（［副作用］を参照）。
その他
チアジド系薬剤の投与により.アレルギー歴や気管支喘息歴に関係なく.アレルギー反応が起こる可能性があります。チアジド系薬剤の使用により.全身性エリテマトーデスの増悪または誘発の症例が報告されています。
アンチ・ドーピング検査
本製品にはヒドロクロロチアジドが含まれており.アンチドーピング検査の結果が陽性となる可能性があります。
アスリートには注意して使用してください。
[妊娠中・授乳中の方へ】。］
レニン-アンジオテンシン系に直接作用する薬剤の使用は.発育中の胚の損傷や死亡につながる可能性があります。従って.妊娠が判明した場合には.速やかに本剤の使用を中止すること。
妊婦への使用経験はないが.動物実験でコクサルタン・カリウムが胎児および新生児に傷害を与え致死的であることが証明されており.そのメカニズムは本剤のレニン-アンジオテンシン系への作用が介在していると考えられている。ヒトでは.胎児の腎灌流は妊娠中期に始まり.腎灌流はレニン-アンジオテンシン系の発達に依存している。したがって.妊娠中期または後期に本剤を投与した場合.胎児へのリスクが増加する。
妊娠中期から後期にかけてレニン-アンジオテンシン系に作用する薬物を使用すると.胎児の腎機能が低下し.胎児および新生児の罹患率や死亡率が上昇することが知られています。その結果.低水腫症は胎児の肺機能不全や骨格の奇形を伴うことがあります。新生児の有害事象として.頭蓋縫合.無尿.低血圧.腎不全.死亡などが想定される。妊娠が判明した場合には.速やかに本剤の投与を中止すること。
これらの有害事象は.通常.妊娠中期から後期にかけてのこれらの薬剤の使用に関連しています。妊娠前の降圧剤使用後の胎児異常を調べた疫学研究がありますが.ほとんどの研究では.レニン-アンジオテンシン系に作用する薬剤と他の降圧剤を区別していません。妊娠中の母体の高血圧を適切に管理することは.母体および胎児の転帰を最適化するために.より重要である。
例外的に.特定の患者にとってレニン・アンジオテンシン系に作用する薬剤に代わる適切な治療法がない場合.胎児へのリスクの可能性について母親に説明する必要があります。羊水内の環境を評価するために.連続的に超音波検査を行う。羊水減少が認められた場合は.母体の救命につながると判断される場合を除き.本剤の投与を中止する。妊娠週数によっては.胎児検査が適切な場合があります。しかし.患者および医師は.持続的な不可逆的胎児損傷が発生した後に初めて低水膜症が発生する可能性があることを認識する必要があります。子宮内で本製品に曝露された乳児では.低血圧.乏尿.高カリウム血症をよく観察すること。
チアジド系薬剤は胎盤関門を通過して臍帯血に現れることがあります。高血圧で他に持病のない妊婦は.胎児や新生児黄疸.血小板減少.成人に起こる可能性のあるその他の副作用などの不必要な危険に母体をさらすことを避けるために.利尿剤を日常的に使用しないことが推奨されます。利尿剤は妊娠中の毒素血症の発生を止めるものではなく.毒素血症に有効であるという満足のいく証拠はない。
クロキサシンが母乳を通して排泄されるかどうかは不明ですが.チアジド系薬剤はヒトの母乳に含まれる可能性があります。授乳中の乳児に悪影響を及ぼす可能性があるため.母親にとっての本剤の重要性を考慮し.授乳を中止するか.本剤の投与を中止するかを決定する必要があります。
[小児用］。
小児に対する安全性及び有効性は確立していない。
胎内で本製品に曝露された乳幼児。
乏尿や低血圧が生じた場合は.血圧と腎灌流のサポートに注意を向ける。低血圧の回復および/または異常な腎機能の代替手段として.交換輸血または腎臓灌流が必要となる場合があります。
[老年者用］。
臨床試験において.高齢者（65歳以上）と若年者（65歳未満）の間で.本剤の有効性及び安全性に臨床的に有意な差は認められませんでした。
[薬物相互作用］。
クロキサシン
臨床薬物動態試験において.ヒドロクロロチアジド.ジゴキシン.ワルファリン.シメチジン.フェノバルビタール（下記の「ヒドロクロロチアジド：アルコール.バルビツール酸.麻薬の項参照）.ケトコナゾールおよびエリスロマイシンとの間で臨床的に重要な薬物相互作用は確認されていない。リファンピシンおよびフルコナゾールは.活性代謝物のレベルを低下させることが報告されている。これらの相互作用の臨床的意義は評価されていない。
アンジオテンシンⅡとその作用を阻害する他の薬剤と同様に.コクサルタンカリウムはカリウム保存性利尿剤（アンブリセンチン.アミノプテリン.アミロライドなど）.カリウム補給剤.カリウムを含む食塩代替物.または血中カリウムを増加する可能性のある他の薬剤（メペリジンを含む薬剤など）と併用すると血中カリウムが増加する可能性があります。
ナトリウムの排泄に影響を与える他の薬剤と併用すると.リチウムの排泄が減少することがある。したがって.リチウム塩とアンジオテンシンII受容体拮抗薬を併用する場合は.血清リチウム濃度を注意深く監視してください。
選択的シクロオキシゲナーゼ2阻害剤（COX-2阻害剤）を含む非ステロイド性抗炎症剤
(NSAIDs）は.利尿剤または他の降圧剤の効果を低下させる可能性があります。したがって.アンジオテンシンII受容体拮抗薬またはアンジオテンシン変換酵素阻害薬の作用は.選択的COX-2阻害薬を含むNSAIDsによっても低下する可能性があります。
選択的COX-2阻害剤を含むNSAIDsを服用している腎機能不全の患者（高齢者または利尿剤による治療を含む体積不足の患者など）では.アンジオテンシンII受容体拮抗剤またはアンジオテンシン変換酵素阻害剤との併用により.急性腎不全の可能性も含めて腎機能がさらに悪化し.この影響によっては通常.可逆的である。したがって.腎機能不全の患者に併用薬を投与する場合は注意が必要である。
レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）阻害剤（アンジオテンシン受容体拮抗剤.ACE阻害剤.アリスキレンなど）2剤の併用によるデュアルブロック療法は.単独療法と比較して低血圧.失神.高カラ血.腎機能変化（急性腎不全など）のリスクが高くなります。クロキサシンカリウムヒドロクロロチアジド錠とRAASに影響を与える他の薬剤を併用する患者の血圧.腎機能.電解質を注意深く観察してください。糖尿病患者において.クロキサシンカリウムヒドロクロロチアジド錠とアリスキレンを併用しないでください。腎障害（GFR＜60mL/min）のある患者には.クロキサシンカリウムヒドロクロロチアジド錠とアリスキレンの併用を避けること。
ヒドロクロロチアジド
併用する場合.以下の薬剤はサイアザイド系利尿剤と相互作用する可能性があります。
アルコール.バルビツール酸.麻薬-直立性低血圧の発症に寄与する可能性がある。
グルコース低下薬（経口製剤.インスリン）-グルコース低下薬の投与量の調整が必要となる場合があります。
他の抗高血圧薬-相加効果。
コレスチラミン樹脂.コレスチポール樹脂
– 陰イオン交換樹脂の存在は.ヒドロクロロチアジドの吸収を阻害する
. コレスチラミンやコレスチポール樹脂はヒドロクロロチアジドと結合し.消化管からのサイアザイドの吸収をそれぞれ最大85％.43％低下させるため.単回投与が可能です。
副腎皮質ホルモン.ACTH.グリチルレチン酸（甘草に含まれる）-電解質損失を増悪させ.特に低カリウム血症に導く。
加圧アミン（エピネフリンなど）-加圧アミンに対する反応を低下させることがありますが.使用を妨げるほどではありません。
骨格筋弛緩剤.非脱分極剤（バレルアロー・トキシンなど）-筋弛緩剤に対する反応を増強する可能性があります。
リチウム-利尿剤はリチウムの腎クリアランスを低下させ.リチウム中毒のリスクを非常に高めるので.併用は推奨されません。使用前にリチウム製剤の説明書を参照してください。
選択的COX-2阻害剤を含むNSAIDs – 選択的COX-2阻害剤を含むNSAIDsの使用は.利尿剤の利尿作用.ナトリウム利尿作用および降圧作用を低下させます。
選択的COX-2阻害剤を含むNSAIDsを服用している腎機能不全の患者（高齢者または利尿剤治療中の患者を含む体積不足の患者など）では.アンジオテンシンII受容体拮抗剤またはアンジオテンシン変換酵素阻害剤との併用により.急性腎不全の可能性も含めて腎機能がさらに悪化し.この影響によっては通常.可逆的である。したがって.腎機能不全の患者に併用薬を投与する場合は注意が必要である。
医薬品と検査薬の相互作用
カルシウム代謝に影響を与えるため.サイアザイドは副甲状腺機能測定検査を妨害する（[使用上の注意]を参照）。
薬物の過剰摂取】について］
過量投与時の対症療法及び支持療法に関する具体的な情報はない。製品の使用を中止し.患者の状態を十分に観察すること。推奨される処置は.嘔吐の誘発（過剰摂取が発生したばかりの場合）.脱水.電解質不均衡.肝性昏睡.低血圧を適切な手順で修正することです。
クロザリル
ヒトでの過量投与に関する情報は限られている。過量投与の最も明白な兆候は.低血圧と頻脈である。徐脈は.副交感神経（迷走神経）の興奮に起因する場合がある。症候性低血圧が発生した場合は.支持療法を行うこと。
クロキサシンカリウムおよびその活性代謝物は.血液透析によって除去されない。
ヒドロクロロチアジド
兆候や症状は.電解質の損失（低カリウム血症.低クロルヒドリア症.低ナトリウム血症）.過度の利尿による脱水が主な原因です。ジギタリスを併用した場合.低カリウム血症が不整脈を増悪させることがある。
ヒドロクロロチアジドが血液透析でどの程度クリアされるかは不明である。
薬理学・毒性学
薬理効果
ロサルタン・ヒドロクロロチアジドの2成分には血圧を下げる相加効果があり.どちらか一方の成分単独よりも血圧を大きく下げることができます。さらに.ヒドロクロロチアジドは利尿作用の結果.血漿レニン活性の上昇.アルドステロン分泌の増加.血中カリウムの低下.アンジオテンシンII値の上昇をもたらします。クロサルタンの投与は.アンジオテンシンIIに関連するすべての生理作用を遮断し.アルドステロンを阻害することにより利尿剤に伴うカリウムの喪失を減少させる。
クロサルタンは.軽度かつ一過性の尿酸降下薬作用を有する。ヒドロクロロチアジドは尿酸を中程度に増加させることがあり.ロサルタンの併用により利尿剤による高尿酸血症を抑制することが期待されます。
クロサルタンは.経口投与のアンジオテンシンⅡ受容体（AT1受容体）拮抗薬である。高血圧に対するサイアザイドの作用機序は不明である。
毒性試験
遺伝毒性。
クロキサシンカリウム・ヒドロクロロチアジド（重量比4：1）のAmes試験及びV-79チャイニーズハムスター肺細胞変異試験は陰性であった。ラット肝細胞を用いたin vitroアルカリ溶出試験およびチャイニーズハムスター卵巣細胞を用いたin vitro染色体異常試験は陰性であった。
生殖毒性
雄ラットにコクサルタンを135 mg/kg/日まで.ヒドロクロロチアジドを33.75 mg/kg/日まで併用投与した場合.生殖能力及び交尾行動に対する有意な影響は認められず.コクサタン.その活性代謝物及びヒドロクロロチアジドのin vivo暴露（AUCs）はコクサルタン100 mg及びヒドロクロロチアジド25 mgの併用投与でそれぞれ約60.60及び30倍で.ヒトでの投与量と同等であった。倍高くなる。 Coxsartan 10 mg/kg/dayとヒドロクロロチアジド 2.5 mg/kg/dayという低用量で併用投与した雌ラットでは.生殖能力および生殖指数がわずかに.しかし統計的に有意に低下した。Coxsartan 50 mg/kg/dayとヒドロクロロチアジド 12.5 mg/kg/day を投与したラットでは.コクサルタンとその活性代謝物ヒドロクロロチアジドの曝露量（AUC）が.約 Coxsartan 100mgとhydrochlorothiazide 25mgを併用投与したヒトの曝露量に比べ.それぞれ6倍.2倍.2倍高い。
ラット及びウサギにコクサルタンカリウムとして10 mg/kg/日及びヒドロクロロチアジドとして2.5 mg/kg/日を最大併用投与しても催奇形性は認められなかった。ウサギにおけるコクサルタン.その活性代謝物及びヒドロクロロチアジドの曝露量（AUC）は.コクサルタン100 mg及びヒドロクロロチアジド25 mgのヒト曝露量のそれぞれ約5.1.5及び1倍に増加した。妊娠前及び妊娠中にクロサルタン10mg/kg/日とヒドロクロロチアジド2.5mg/kg/日を併用投与した雌ラットに胚性多発肋骨の発生率がわずかに増加した。妊娠後期及び/又は授乳期にCoxsartan 50mg/kg/日及びヒドロクロロチアジド12.5mg/kg/日を併用投与したラットでは.胎児及び新生児に体重減少.腎毒性及び死亡などCoxsartan単独と同様の毒性が認められ.Coxsartan及びその活性代謝物であるヒドロクロロチアジドの曝露量（AUC）が.ヒトにおいてCoxsartan 100mg/ヒドロクロロチアジド 25mg を併用投与した場合に比べて約 0.5 mg/day 高いことが示された。およびヒドロクロロチアジド25 mgを投与した場合.それぞれヒトの約35倍.10倍および10倍高い値を示した。妊娠マウス及び妊娠ラットにヒドロクロロチアジドを単独で3000及び1000mg/kg/日までの用量で投与した場合.主要器官形成期において胚毒性は観察されなかった。
クロキサシンおよびその活性代謝物はラットの乳汁中に高濃度に分泌された。
発がん性。
クロサルタンカリウムとヒドロクロロチアジドの併用による発がん性試験は実施されていない。
クロサルタンカリウム：マウスでは200 mg/kg/日.92週間まで.ラットでは270 mg/kg/日.105週間までのクロサルタンカリウムの最大耐量を投与したところ.発がん性は認められませんでした。コクサルタンカリウムを270mg/kg/日投与した雌ラットに膵臓肺胞の腺癌の発生率がわずかに増加した。最高用量におけるマウスおよびラットのコクサルタンおよび活性代謝物の全身曝露量は.体重50kgの成人が100mg/日で曝露した場合のそれぞれ約30倍および15倍（マウス）.160倍および90倍（ラット）であることがわかった。
ヒドロクロロチアジド：マウス及びラットにそれぞれ600 mg/kg/日及び100 mg/kg/日までの用量を2年間経口投与したところ.雄ラット及び雌マウスに発がん性は認められず.雄マウスに肝がん性の疑いがあることが確認された。
[薬物動態］。
吸収量
コックスサルタン
コクサルタンは経口投与後.よく吸収され.初回通過代謝を受け.活性ヒドロキシ酸代謝物およびその他の不活性代謝物を形成する。クロサルタン錠の生体内におけるバイオアベイラビリティは約33％である。ロサルタンの平均ピーク濃度は1時間以内に.その活性代謝物は3-4時間以内に到達する。標準的な食事の同時摂取は.ロサルタンの血漿中濃度に臨床的に有意な影響を及ぼさない。
流通
コサルタン
ロサルタンおよびその活性代謝物の血漿タンパク質（主にアルブミン）への結合率は99％以上である。ロサルタンの分布容積は34リットルである。ラットの研究では.ロサルタンは血液脳関門をほとんど通過しないことが示唆されています。
ヒドロクロロチアジド
ヒドロクロロチアジドは胎盤関門を通過するが.血液脳関門を通過せず.母乳から分泌される。
メタボリズム
クロザリル
静脈内または経口投与後.クロキサシンの14％が活性代謝物に変換される。 14C標識コクサルタン・カリウムの経口または静脈内投与後.循環血漿中の放射能の主な供給源はコクサルタンとその活性代謝物である。研究対象者の約1％において.ごく少量のコクサルタンのみが活性代謝物に変換された。
活性代謝物のほか.ブチル側鎖が水酸化されてできる2つの主要代謝物.マイナー代謝物のN-2テトラゾリウムグルコシノレートなどの不活性代謝物も形成された。
消去
コサルタン
ロサルタンの血漿クリアランスは約600mL/min.活性代謝物の腎クリアランスは約74mL/min.活性代謝物の腎クリアランスは26mL/minです。ロサルタンおよびその活性代謝物の薬物動態特性は.ロサルタンカリウムとして200mgまでの経口投与範囲では線形である。
経口投与後.ロサルタンおよびその活性代謝物の血漿中濃度は多重指数関数的に減少し.終末半減期はそれぞれ約2時間および6-9時間である。ロサルタンおよびその活性代謝物は.1日1回100 mgの投与で血漿中に有意に蓄積されなかった。ロサルタンおよびその活性代謝物のクリアランスは.主に胆汁および尿中への分泌を介して行われます。ヒトにおいて.14C標識クロサルタンカリウムを経口投与した場合.放射能の約35％が尿中に.約58％が糞便中に現れるとされています。ヒトでは.14C標識コクサルタンを静脈内投与した後.放射能の約43％が尿中に.約50％が糞便中に排出された。
ヒドロクロロチアジド
ヒドロクロロチアジドは代謝されないが.腎臓から速やかに排出される。24時間血漿中濃度測定では.血漿中半減期は5.6時間から14.8時間の間であることが明らかになっている。 24時間以内に経口投与量の少なくとも61％が原型をとどめてクリアされる。
特殊な集団
コサルタン-ヒドロクロロチアジド
ロサルタンおよびその活性代謝物の血漿中濃度.ならびにヒドロクロロチアジドの吸収率は.高齢者と若年高血圧患者の間で有意な差はない。
コサルタン
年齢
ロサルタンおよびその活性代謝物の血漿中濃度は.高齢の高血圧患者および若年高血圧患者で有意な差は認められなかった。
女性
ロサルタンの血漿中濃度は.高血圧の女性では高血圧の男性に比べ2倍高かった。活性代謝物の濃度は.女性と男性の間で差はありませんでした。これらの明らかな薬物動態の違いが臨床的に重要であると判断することはできなかった。
肝機能不全
ロサルタンカリウムおよびその活性代謝物の血漿中濃度は.経口投与後の軽度および中等度のアルコール性肝硬変患者では.若い男性ボランティアに比べそれぞれ5倍および1.7倍高くなった。
腎不全
クレアチニンクリアランスが10mL/min以上の患者では.ロサルタンの血漿中濃度は変化しなかった。血液透析患者におけるロサルタンのAUCは.腎機能が正常な患者に比べ.約2倍高かった。腎不全または血液透析を受けている患者において，活性代謝物の血漿中濃度は変化しなかった。
バルサルタンポリウムおよびその活性代謝物は血液透析によって除去されない。
保存方法】密封して保存してください。
包装】ポリ塩化ビニル固形薬用硬質錠剤と薬用アルミ箔にポリエステル・アルミニウム・ポリエチレン薬用複合フィルムと袋をセットでお届けします。 1箱7錠入り1ボード.1箱10錠入り1ボード.1箱7錠入り2ボード.1箱7錠入り4ボード。
[有効期限】 24ヶ月
実行基準】です。
承認番号】.
国家薬物認証 H20074021
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