エンゲレチン錠の使用方法

by Specialist

承認日
エンゲレチン錠の使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください
 薬剤名
一般名：エングレストリン錠
販売名：Jardiance®／Ortanjeong®（オルタンジョン
英語名：Empagliflozin Tablets
羽生ピンイン: Engeliejing Pian
 原材料名
有効成分：エンゲリージング
化学名：（1S）-1.5-無水-1-C-［4-クロロ-3-［［4-［（3S）-テトラヒドロ-3-フラニル］オキシ］フェニル］メチル］フェニル］-D-グルシトール。
化学構造式。
分子式：C23H27ClO7
分子量：450.9
 特徴】.
本品は淡黄色のフィルムコーティング錠で.コーティングを除去すると白色またはオフホワイトになります。
 効能・効果
 本剤は.2型糖尿病の効能・効果を有しています。
単剤療法
本剤は.2型糖尿病患者における血糖コントロールの改善を目的として.食事療法および運動療法と併用して使用されます。
メトホルミン塩酸塩との併用について
メトホルミン塩酸塩単独では血糖コントロール効果が不十分な場合.本剤を併用することにより.食事療法.運動療法に基づく2型糖尿病患者の血糖コントロールを改善することができる。
メトホルミン塩酸塩.スルホニル尿素との併用療法
本剤は.2型糖尿病患者において.食事療法.運動療法に加えて.メトホルミン塩酸塩およびスルホニルウレア剤の併用で血糖コントロールが困難な場合に併用することができる。
 用法・用量に関する制限
本製品は.1型糖尿病患者や糖尿病性ケトアシドーシスの治療には使用しないでください。
 仕様
(1)10mg.(2)25mg。
用法・用量］
 推奨投与量
本剤の投与量は.1日1回10mgを朝.空腹時または食後に投与することを推奨します。 本剤に耐容性がある患者には25mgまで増量できる（【臨床試験】の項参照）。
血液量減少のある患者では.本剤の投与開始前に血液量減少を是正することが推奨される（［使用上の注意］を参照）。
 腎障害のある患者さん
本剤の投与開始前に腎機能の評価を行うことが推奨され.その後も定期的に腎機能の評価を行う必要があります。
本製品は.eGFR が 45 mL/min/1.73 m2 未満の患者には使用しないでください。
eGFRが45mL/min/1.73m2以上の患者さんでは.用量調節の必要はありません。
eGFRが常に45mL/min/1.73m2未満の場合は.本剤の投与を中止すること（［使用上の注意］参照）。
 肝障害のある患者
肝障害のある患者には.用量調節の必要はありません。 重篤な肝障害のある患者におけるエングラミンへの曝露が増加する。 重度の肝障害患者に対する治療経験は限られているため.この集団に対する使用は推奨されない。
 
 副次的な反応]。
 また.以下の重要な副作用については.【使用上の注意】をご覧ください。
低血圧症
ケトアシドーシス
急性腎障害.腎臓障害
尿路性器敗血症と腎盂腎炎
インスリンとインスリンブースターの併用に伴う低血糖について
性器真菌症
低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）の上昇
臨床試験経験
臨床試験は様々な異なる状況下で実施されるため.2つの異なる薬剤の臨床試験で観察された副作用の発生率を直接比較することはできず.臨床現場での発生率を反映していない可能性があります。
エングラミン10mgおよび25mgを評価したプラセボ対照試験の概要
表1のデータは.複数のプラセボ対照試験から得られたデータをプールしたものである。 エングラミンが単独療法または追加療法として使用された試験（【臨床試験】を参照）。
これらのデータは.1976人の患者がエングラミンに曝露され.平均曝露期間が約23週間であったことを反映しています。 プラセボ（N=995）.エングラムリジン10mg（N=999）.エングラムリジン25mg（N=977）が1日1回投与されました。 平均年齢は56歳で.75歳以上の患者さんは3％でした。 母集団の半数以上（55％）が男性で.46％が白人.50％がアジア人.3％が黒人またはアフリカ系アメリカ人でした。 ベースライン時.57％の人が5年以上糖尿病を患っており.平均ヘモグロビンA1c（HbA1c）は8％であった。 ベースラインで診断された糖尿病性微小血管合併症は.糖尿病性腎症（7%）.網膜症（8%）.神経障害（16%）でした。ベースラインで91%の患者が正常または軽度の腎機能障害を有し.9%が中程度の障害（平均eGFR 86.8 mL/min/1.73 m2）を有していました。
表1にエングラミン使用時の主な副作用（低血糖を除く）を示します。 すなわち.ベースライン時には見られなかったが.エングラミン投与後に2％以上の発現率で発生し.プラセボよりも高い副作用を示したもの。

 表1 エングラムリジン単剤又は併用療法のプラセボ対照複合臨床試験において.エングラムリジン投与患者の2％以上に報告され.プラセボよりも高い確率で発現した有害事象
 患者数(%) プラセボ
N=995 engramlizine 10mg
N=999 engramlizine 25mg
N=977 尿路感染症a 7.6% 9.3% 7.6% 女性性器真菌症b 1.5% 5.4% 6.4% 上気道感染症 3.8% 3.1% 4.0% 排尿量増加c 1.0% 3.4% 3.2% 脂質異常症 3.4% 3.9% 2.9% 関節痛 2.2% 2.4% 2.3% 男性性器真菌症d 0.4% 3.1%. 1.6% 吐き気 1.4% 2.3% 1.1% 尿路感染症.無症候性細菌尿.膀胱炎を含むがこれに限定されない有害事象の定義済みグループ。
女性性器真菌症には.以下の有害事象が含まれる：外陰部真菌症.膣炎.外陰部カンジダ症.性器感染.性器カンジダ症.性器真菌症.泌尿器感染.外陰部膣炎.子宮頚管炎.尿路性器真菌症.細菌性膣炎。 プラセボ（N=481）.エングラミン10mg（N=443）.エングラミン25mg（N=420）.各群の女性被験者の人数を分母として割合を算出した。
多尿.排尿困難.夜間頻尿など.あらかじめ定義された有害事象のグループ分け。
男性における生殖器真菌症は.以下の有害事象を含む：プリアピズム.生殖器真菌症.性尿路感染症.陰茎頭部カンジダ症.陰嚢膿瘍.陰茎感染症。 プラセボ（N=514）.エングラミン10mg（N=556）.エングラミン25mg（N=557）の各群における男性被験者数を分母とした比率を算出した。
口渇（飲みすぎを含む）は.プラセボ.エングラミン10mgおよびエングラミン25mg投与群でそれぞれ0%.1.7%.1.5%で報告されました。
血液量不足
本剤は浸透圧利尿を引き起こすことがあり.血液量の減少や血液量減少に伴う副作用を引き起こす可能性があります。 プラセボ対照臨床試験のプール解析において.プラセボ.エングラミン10mgおよびエングラミン25mgを投与された患者の0.3%.0.5%.0.3%がそれぞれ低液圧関連の副作用（血圧低下（動態）.収縮期血圧低下.脱水.血圧低下.姿勢低血圧および失神等）を報告しました。 血液量減少のリスクのある患者では.低血圧のリスクを高める可能性がある（【使用上の注意】参照）。
排尿量の増加
プラセボ対照臨床試験のプール解析において.本剤投与群ではプラセボ投与群に比べ排尿量の増加による副作用（多尿.排尿困難.夜間頻尿等）が多く認められました（表1参照）。 特に夜間頻尿は.プラセボ.エングラミン10mg.エングラミン25mgでそれぞれ0.4%.0.3%.0.8%の集団率で報告されています。
急性腎障害
本剤の使用は.血清クレアチニンの上昇およびeGFRの低下と関連していた（表2参照）。 特に.ベースライン時に中等度の腎機能障害を有する患者において.本剤投与によるクレアチニン及びeGFRの平均変化量はより大きかった（【注意事項】を参照）。
長期心血管系アウトカム試験において.急性腎障害は投与中止後に可逆的であることが観察され.engramlizineによる腎機能の変化には急性血行動態の変化が関与していることが示唆された。

 表2 24週間投与のプラセボ対照試験および腎機能障害試験のプール解析における血清クレアチニンおよびeGFRaのベースラインからの変化量
 24週間投与のプラセボ対照試験概要 プラセボ エングラミン10mg エングラミン25mg ベースライン平均値 N 825830 822 クレアチニン（mg/dL） 0.84 0.85 0.85 eGFR（mL/min/1.73 m2） 87.3 87.1 87.8 12週目変化 N 771 797 783 クレアチニン（mg/dL） 0.00 0.02 0.01 eGFR (mL/min/1.73 m2) -0.3 -1.3 -1.4 24週目の変化 N 708 769 754 クレアチニン (mg/dL) 0.00 0.01 0.01 eGFR (mL/min/1.73 m2) -0.3 -0.6 -1.4 軽度腎障害b Placebo Engeletin 25mg ベースライン平均値 N 187 —187 クレアチニン（mg/dL） 1.49 —1.46 eGFR（mL/min/1.73 m2） 44.3 —45.4 12週目の変化量 N 176 —179 クレアチニン（mg/dL） 0.01 —0.12 eGFR（mL/min/1.73 m2） 0.1 —3.8 24週目の変化量 N 170 —178 171 クレアチニン(mg/dL) 0.01 —0.10 eGFR(mL/min/1.73 m2) 0.2 —3.2 52週目の変化N 164 —162 クレアチニン(mg/dL) 0.02 —0.11 eGFR(mL/min/1.73 m2) —0.3 —2.8 治療後の変化N 98 —103 クレアチニン(μg) 0.01 —1.10 eGFR(μg/m2) 1.5 —2.5 mg/dL） 0.03 — 0.02 eGFR（mL/min/1.73 m2） 0.16 — 1.48a 治療中の観察症例数。
b腎機能障害試験におけるeGFRが30 mL/min/1.73 m2以上60 mL/min/1.73 m2未満の患者を対象としたサブセット
c治療終了から約3週間後。

 低血糖症
各試験における低血糖の発現率は表3のとおりであり.本剤とインスリン製剤又はスルホニルウレア剤を併用した場合.低血糖の発現率は増加した（「使用上の注意」の項参照）。
表3 プラセボ対照臨床試験における全低血糖イベントおよび重度低血糖イベントの発生率c
単剤療法（24週） プラセボ（n=229） エングレストリン10mg（n=224） エングレストリン25mg（n=223） すべて（%） 0.4% 0.4% 0.4% 重度（%） 0% 0% メトホルミンと併用した場合
(プラセボ＋メトホルミン（n=206） エングレストリン10mg＋メトホルミン（n=217） エングレストリン25mg＋メトホルミン（n=214） 全て（%） 0.5% 1.8% 1.4% 重度（%） 0% 0% メトホルミン＋スルホニル尿素併用（24週） プラセボ（n=225） エングレストリン10mg+メトホルミン グアニジン＋スルホニルウレア（n=224） エングレストリン25mg＋メトホルミン＋スルホニルウレア（n=217） 全て（%） 8.4% 16.1% 11.5% 重症（%） 0% 0% ピオグリタゾン＋/-メト ホルミンとの併用（24週間） プラセボ（n=165） エングレストリン10mg＋ピオグリタゾン＋/-メト ホルミン（n=165） エングレストリン (n=168) 全体(%) 1.8% 1.2% 2.4% 重症(%) 0% 0% 0% 基礎インスリン＋/-メトホルミンとの併用 (18 週間d) プラセボ (n=170) エングレストリン 10mg (n=169) エングレストリン 25mg (n=155) 全体 (%) 20.6% 重症(%) 19.5% 28.4% 重症(%) 0% 1.3% MDIインスリン＋/-メトホルミン併用投与（18週間投与） プラセボ(n=188) エングラミン10 mg(n=186) エングラミン25 mg(n=189) 全(%) 37.2% 39.8% 41.3% 重症（%) 0.5% 0.5% 0.5% すべての血糖降下量 イベント：血漿または毛細血管の血糖値が70mg/dL以下
重症低血糖イベント：血糖値に関係なく.助けが必要な状態。
治療セット（少なくとも1回以上の治験薬の投与を受けた患者さん）
治療開始後18週間はインスリン投与量の調整なし
性器真菌症
プラセボ対照臨床試験のプール解析において.本剤投与群ではプラセボ投与群と比較して性器真菌症（膣真菌症.膣感染症.性器真菌症.外陰部カンジダ症.外陰部膣炎等）の発現率が上昇し.プラセボ.エングラミン10mg及びエングラミン25mgにそれぞれ0.9.4.3.7％がランダムに割り付けられ.本剤投与群では.本剤投与群では.エングラミン25mgに比べ.性器真菌症が発現することが示唆されています。 プラセボ投与群では0％.エングラミン10mg.25mg投与群では0.2％が性器感染症により試験を中止しています。
性器真菌症は，男性よりも女性に多くみられた（表1参照）．
エングラミン10mg（0.1％未満）およびエングラミン25mg（0.1％）を投与された男性患者では.プラセボ投与患者（0％）に比べて会陰部感染症が多く認められました。

 尿路感染症
プラセボ対照臨床試験のプール解析において.本剤投与群ではプラセボ投与群と比較して尿路感染症（尿路感染症.無症候性細菌尿.膀胱炎等）の発生率が増加した（表1参照）。 尿路感染症は.慢性または再発性の尿路感染症の既往がある患者さんで発生しやすいことがわかりました。 尿路感染症による投与中止は.プラセボ群.エングラミン10mg群.エングラミン25mg群でそれぞれ0.1%.0.2%.0.1%に認められました。
尿路感染症は女性の患者さんに多くみられました。 尿路感染症の発現率は.プラセボ群.エングラミン10mg群及びエングラミン25mg群の女性患者でそれぞれ16.6％.18.4％及び17.0％であり.男性患者では3.2％.3.6及び4.1％でした（【注意事項】を参照）。
ラボラトリーテスト
低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）の上昇
本剤を投与された患者において.低密度リポ蛋白コレステロール（LDL-C）の用量依存的な上昇が観察されている。 プラセボ.エングラミン10mg及びエングラミン25mgを投与された患者では.それぞれ2.3％.4.6％及び6.5％のLDL-C上昇が認められた（【注意事項】を参照）。 治療群間のベースライン時の平均LDL-C値の範囲は90.3mg/dLから90.6mg/dLであった。
赤血球の圧力上昇
プラセボ対照試験のプール解析では.赤沈の中央値はプラセボ投与群で1.3％低下.エングラミン10mg投与群で2.8％上昇.エングラミン25mg投与群で2.8％上昇しました。 プラセボ群.エングラミン10mg群.エングラミン25mg群において.初期に赤沈が基準範囲内であった患者のうち.投与終了時に基準範囲上限を超えた患者はそれぞれ0.6％.2.7％.3.5％であった。
市販後の経験
また.承認後の使用において.その他の副作用が確認されています。 これらの反応は.規模が不明確な集団から自発的に報告されたものであるため.その頻度を確実に推定したり.薬物曝露との因果関係を決定したりすることはほとんど不可能です。
ケトアシドーシス（[使用上の注意]の項参照）
尿路敗血症.腎盂腎炎（[使用上の注意]の項参照）

 [禁忌］。
 本製品に対して重篤な過敏反応の既往歴がある方
重度の腎機能障害.末期腎不全.透析患者

 [注意事項
 低血圧症
本製品は.血液量の減少を引き起こす可能性があります。 本剤の使用により.特に腎障害のある患者.高齢者.収縮期血圧の低い患者.利尿剤投与中の患者において.症候性低血圧が起こることがある（【副作用】を参照）。 本剤の投与開始前に.血液量の低下を評価し.血液量の低下がある場合には.血液量の状態を補正すること。 投与開始後は.低血圧の徴候や症状に注意し.血液量の低下が予想される臨床症状の場合には.監視を強化すること。
 ケトアシドーシス
エングラミンを含むナトリウムグルコースコトランスポーター2（SGLT2）阻害剤を投与された1型および2型糖尿病患者において.緊急入院を必要とする生命にかかわる重篤な状態であるケトアシドーシスが市販後調査において報告されています。 本製品を服用した患者において.ケトアシドーシスの致命的な症例が報告されています。 本製品は.1型糖尿病患者の治療には適応されません。
本剤の投与を受けている患者は.血糖値に関係なく.重度の代謝性アシドーシスに一致する徴候や症状が現れた場合.ケトアシドーシスの評価を行う必要がある。 これは.血糖値が250mg/dL以下であっても.本製品に関連するケトアシドーシスが発現する可能性があるためである。 ケトアシドーシスが疑われる場合は.本剤の投与を中止し.患者の状態を評価した上で.速やかに治療を開始すること。 ケトアシドーシスの治療には.インスリンや輸液.糖分の補給が必要な場合があります。
市販後の報告では.特に1型糖尿病患者において.血糖値が糖尿病性ケトアシドーシスで通常想定される値（通常250mg/dL以下）以下であるため.ケトアシドーシスの発見が間に合わず.治療が遅れる場合が多くあります。 この病気は.吐き気.嘔吐.腹痛.全身の衰弱.息切れなど.脱水や重度の代謝性アシドーシスに一致する徴候や症状が現れます。 全てではないが.インスリン投与量の減少.急性熱性疾患.病気や手術によるカロリー摂取量の減少.インスリン不足を示唆する膵臓疾患（例：1型糖尿病.膵炎.膵臓手術歴）.アルコール乱用などのケトアシドーシスの素因が特定されている症例がある。
本剤の投与を開始する前に.何らかの理由で膵臓のインスリン分泌が不十分な場合.カロリー制限.アルコール乱用など.患者の病歴から考えられるケトアシドーシスの易感染性因子を考慮する必要があります。 本剤の投与を受けている患者で.ケトアシドーシスになりやすいことが知られている臨床状態（急性疾患や手術による長期の絶食など）を呈している場合には.ケトアシドーシスのモニタリングや本剤の一時中止を検討する必要があります。
 急性腎障害および腎機能障害
SGLT2阻害剤（エングラミン含む）導入後の患者において.入院や透析を必要とする急性腎障害が報告されています（【有害反応】を参照）。
本剤の使用開始にあたっては.低ボリューム血症.慢性腎不全.うっ血性心不全.併用薬（利尿剤.ACE阻害剤.ARB.NSAIDs）などの急性腎障害を起こしやすい因子を考慮する必要があります。 経口摂取量が減少した場合（急性疾患や絶食など）.または水分損失がある場合（胃腸疾患や熱への暴露など）.本製品の一時的な中止を検討する。急性腎障害の徴候や症状がないか.患者をモニターすること。 急性腎不全が発生した場合は.直ちに製品を中止し.治療を開始すること。
本剤は血清クレアチニンを増加させ.eGFRを低下させることがある。低酸素血症の患者はこれらの変化の影響を受けやすい。 本剤の投与開始後に腎機能異常が生じることがある（［有害事象］を参照）。 本剤の投与開始前に腎機能を評価し.その後も定期的に監視する必要があります。 eGFRが60mL/min/1.73m2未満の患者では.腎機能のモニタリングをより頻繁に行うことが推奨される。 eGFRが常に45mL/min/1.73m2未満の場合は本製品を推奨せず.eGFRが30mL/min/1.73m2未満の患者では禁忌である（［用法・用量］.［禁忌］を参照）。
 尿路性器敗血症と腎盂腎炎
SGLT2阻害剤（エングラミン含む）の市販後調査において.入院を要する尿路敗血症および腎盂腎炎を含む重篤な尿路感染症が報告されています。SGLT2阻害剤の投与は尿路感染症のリスクを増加させる可能性があります。 適応があれば.患者に尿路感染症の徴候や症状を評価し.迅速な治療を行うこと（【副作用】の項参照）。
 インスリン製剤とインスリン分泌促進剤の併用による低血糖について
インスリンおよびインスリン分泌促進剤は.低血糖を引き起こすことが知られています。 本剤とインスリン抵抗性改善剤（スルホニルウレア剤等）又はインスリンとの併用により.低血糖のリスクが高まる（［有害事象］を参照）。 したがって.本剤と併用する場合には.低血糖のリスクを軽減するために.インスリン分泌促進剤またはインスリンの投与量を減らす必要がある場合があります。
 性器真菌症
本製品は.性器真菌感染症のリスクを高める可能性があります（[有害反応]を参照）。 慢性または再発性の性器真菌感染症の既往がある患者は.真菌性性器感染症を発症する可能性が高くなります。 監視し.必要に応じて治療する。
 低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）の上昇
本治療によりLDL-Cの上昇が起こる可能性があります（[有害反応]を参照）。 監視し.必要に応じて治療する。
 
 妊娠中・授乳中の方へ】のページです。］
 妊娠
腎臓の副作用の存在を示す動物実験に基づき.妊娠中期及び後期における本剤の使用は推奨されない。
妊婦への本剤の使用に関するデータは限られており.重大な薬物関連先天性欠損症や流産のリスクを判断することはできません。 妊娠糖尿病のコントロールが不十分だと.母体と胎児にリスクが生じます。
主要な先天性異常のバックグラウンドリスクは.HbA1c >7% の妊娠前糖尿病の女性で6-10%.HbA1c >10% の女性で最大20-25%と推定されます。 適用集団における流産の推定バックグラウンドリスクは不明である。 米国の一般集団において.臨床的に認められた重大な先天性欠損症と妊娠中の流産の推定バックグラウンドリスクは.それぞれ約2〜4％と15〜20％です。
疾患関連の母体および/または胚・胎児リスク：妊娠中の糖尿病のコントロール不良は.糖尿病性ケトアシドーシス.子癇前症.自然流産.早産.死産および出産合併症の母体リスクを増加させます。 糖尿病のコントロールが不十分だと.胎児の重大な先天性欠損症.死産.大きな赤ちゃんに関連する罹患のリスクが高まります。
授乳期
本製品がヒトの母乳と一緒に分泌されるかどうか.本製品の授乳中の乳児への影響.授乳への影響については情報がありません。 Englestrinは授乳中のラットの乳汁とともに分泌される。 ヒトの腎臓の成熟は胎内及び生後2年間（授乳期曝露の可能性あり）で完了するため.ヒトの腎臓の発達にリスクがある可能性があります。
本製品を投与された授乳中の乳児には重篤な副作用のリスクがあるため.授乳中の女性には本製品の使用は推奨されないことを説明する必要があります。

 [小児用］。
 18 歳未満の小児に対する安全性および有効性は確立していない。
老人用】について］
 年齢による本製品の用量調節は推奨されません。 2型糖尿病患者におけるエングラミンによる血糖コントロール改善効果を評価した試験では.エングラミンが投与された患者のうち.2721例（32％）が65歳以上.491例（6％）が75歳以上であった。 腎障害のある高齢者では.本剤の血糖降下作用が減弱することが予想された。 75歳以上の患者において.プラセボ.エングラミン10mgおよびエングラミン25mgの投与により.血液量減少に関連する副作用のリスクが2.1%.2.3%.4.4%に増加しました。 75歳以上の患者では.プラセボ群.エングラミン10mg群.エングラミン25mg群において.尿路感染症のリスクがそれぞれ10.5%.15.7%.15.1%に増加しました（【使用上の注意】.【副作用】の項参照）。
 薬物相互作用】について］
 利尿剤
エングラミンと利尿剤の併用により.尿量及び排尿回数が増加し.尿量減少のリスクが高まる可能性がある（［使用上の注意］参照）。
 インスリンまたはインスリン分泌促進剤
エングラムライシンとインスリン製剤又はインスリン抵抗性改善剤との併用により.低血糖のリスクが高まる可能性がある（【使用上の注意】参照）。
 尿中ブドウ糖検査陽性
SGLT2阻害剤は尿中グルコース排泄量を増加させ.尿中グルコース検査が陽性となるため.SGLT2阻害剤投与中の患者には尿中グルコース検査による血糖コントロールのモニタリングは推奨されません。 他の方法で血糖コントロールの監視を行う。
 1,5-無水グルコース（1,5-AG）測定時の干渉について
SGLT2阻害剤投与中の患者では.1,5-AGの測定による血糖コントロールの信頼性評価ができないため.1,5-AG測定法を用いた血糖コントロールのモニタリングは推奨されない。 血糖コントロールの監視には.他の方法を用いる。
 [薬物の過剰摂取】です。］
 本製品を過剰に摂取した場合は.毒物管理センターに連絡してください。 患者の臨床状態に応じて.通常の支持療法（消化管に吸収されなかった薬剤の除去.臨床モニタリング.支持療法の開始等）を行うこと。 血液透析によるエングラミンの除去は検討されていない。
 [臨床試験】を実施しました。］
血糖値コントロール

 エングラミン単剤療法.メトホルミンとスルホニル尿素の併用療法が検討されています。 また.エングレストリンは.軽度または中等度の腎障害を有する2型糖尿病患者を対象として研究されています。
2型糖尿病患者において.エングラミン投与はプラセボ投与に比べ.ヘモグロビンA1c（HbA1c）を低下させた。 性別.民族.地域.ベースラインのBMI.糖尿病期間などすべてのサブグループにおいて.エングラミン群はプラセボ群と比較してHbA1cの低下が確認されました。
単剤療法
2型糖尿病患者986名を対象とした二重盲検プラセボ対照試験で.エングラミン単剤投与の有効性と安全性を検討しました。 プラセボ群228例.エングラミン10mg群224例.エングラミン25mg群224例.シタグリプチン群223例.オープン群87例であった。
2型糖尿病の一次治療で血糖コントロールが不十分な患者を対象に.2週間の非盲検プラセボ導入期を設けた。 導入期間終了時に.HbA1cが7～10％と.依然として血糖コントロールが不十分な患者を.プラセボ群.エングラミン10mg群.エングラミン25mg群.シタグリプチン群に無作為に割り付けました。
24週目において.エングラム リジン10 mgまたは25 mgを1日1回投与した場合.プラセボと比較してHbA1c（p値 <0.0001） .空腹時血糖値（FPG）および体重が有意に減少した（表4および図1参照）。
24週目の時点で.エングラミン10mg群および25mg群の患者さんは.プラセボ群と比較して収縮期血圧が有意に低下し.それぞれ-2.6mmHg（プラセボ補正.p値=0.0231）.-3.4mmHg（プラセボ補正.p値=0.0028）の減少を示しました。

 表4 エングラムリジンの24週目におけるプラセボ対照単剤療法の試験結果
 エングレストリン
10mg
N=224 engramlizine
25mg
N=224 プラセボ
N=228 HbA1c (%)a ベースライン（平均） 7.9 7.9 7.9 ベースラインからの変化量（補正平均） -0.7 -0.8 0.1 プラセボとの差（補正平均） (97.5% CI) -0.7b (-0.9, -0.6) -0.9b (-1.0, -0.7) – HbA1c <7% に達した患者数 [ ] ・・・・・・。 n (%)] 72 (35%) 88 (44%) 25 (12%) FPG (mg/dL)c ベースライン（平均） 153 153 155 ベースラインからの変化（補正平均） -19 -25 12 プラセボとの差（補正平均） (95% CI) -31 (-37, -26) -36 (-42, -31) ・体重 ベースライン（平均） -155 (-12%) ・体重 ベースライン（平均） -155 (-12% CI) ・プラセボの差(+12%) 78 78 78 ベースラインからの変化率（補正平均値） -2.8 -3.2 -0.4 プラセボとの差（補正平均値）（95％CI） -2.5b (-3.1, -1.9) -2.8b (-3.4, -2.2) -修正 intention-to-treat population（治療意図のある集団） ・・・。 24週目の欠測データは.試験終了時の観測値を用いて補間した（LOCF）。 24週目では.エングラミン10mg群.エングラミン25mg群.プラセボ群に無作為に割り付けられた患者でそれぞれ9.4%.9.4%.30.7%が内挿された。
ANCOVA p-value <0.0001 （HbA1c：ベースラインのHbA1c.治療法.腎機能.地域を含むANCOVAモデル。 (体重.FPG：HbA1cと同じモデルを使用したが.ベースライン体重/ベースラインFPGをそれぞれ追加した)。

FPG（mg/dL）；エナグリプチン10mg群n=223.エナグリプチン25mg群n=223.プラセボ群n=226
セレギリン群.オープン群の結果は表中に記載せず

 
 
 
 
 
 図1 各時点（コンプリート群）および24週目（mITT群）の補正後HbA1cの平均変化量 – LOCF
HbA1cのベースラインからの平均変化率(%)*。
週間* ベースライン時のHbA1c.地域.eGFRで補正したベースラインからの変化量の平均値。

 エングラミンとメトホルミンの併用治療

 2型糖尿病患者637名を対象に.エングラミンとメトホルミンの併用療法の有効性と安全性を検証する二重盲検プラセボ対照試験を実施しました。
メトホルミン1500mg/日以上を投与され.血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者を対象に.2週間の非盲検プラセボ導入期間を設定した。 導入期間終了後.血糖コントロールが不十分でHbA1cが7～10％の患者を.プラセボ群.エングラミン10mg群.エングラミン25mg群に無作為に割り付けました。
24 週目において.エングラム リジン 10mg または 25mg を 1 日 1 回投与した場合.HbA1c（p 値 <0.0001），FPG および体重はプラセボと比較して有意に減少した（表 5 参照）。
24週目の時点で.エングラミン10mg群および25mg群の患者さんは.プラセボ群と比較して収縮期血圧が有意に低下し.それぞれ-4.1mmHg（プラセボ補正後.p値 <0.0001） および-4.8mmHg（プラセボ補正後.p値 <0.0001） の低下が確認されています。

 
 
 
 
 
 
 
 表5 エングラミンとメトホルミンの併用投与における24週目のプラセボ対照試験結果
 エングレストリン10mg＋メトホルミン N=217 エングレストリン25mg＋メトホルミン N=213 プラセボ＋メトホルミン N=207 HbA1c (%)
a ベースライン（平均） 7.9 7.9 7.9 ベースラインからの変化量（補正平均） -0.7 -0.8 -0.1 プラセボ＋メトホルミンとの差（補正平均） （95% CI） -0.6b (-0.7, -0.4) -0.6b (-0.8, -0.5) ・HbA1c <7% に達した患者数 [n (%)] 75人 ( 38%) 74 (39%) 23 (13%) FPG (mg/dL)
ベースライン（平均） 155 149 156 ベースラインからの変化量（補正後平均） -20 -22 6 プラセボ＋メトホルミンとの差（補正後平均） -26 -29 –ベースラインの平均体重（kg） 82 82 80 ベースラインからの変化率（補正後平均） -2.5 -2.9 -0.5 プラセボとの差 （95％）（補正後平均 CI） -2.0b (-2.6, -1.4) -2.5b (-3.1, -1.9) -修正 intention-to-treat 集団。 24週目の欠測データは.試験終了時の観測値を用いて補間した（LOCF）。 24週目では.エングラミン10mg群.エングラミン25mg群.プラセボ群に無作為に割り付けられた患者でそれぞれ9.7%.14.1%.24.6%が内挿された。
ANCOVA p-value <0.0001 （HbA1c：ベースラインのHbA1c.治療法.腎機能.地域を含むANCOVAモデル。 (体重.FPG：HbA1cと同じモデルを使用したが.ベースライン体重/ベースラインFPGをそれぞれ追加した)。
FPG（mg/dL）；エングラミン10mg群：n=216.エングラミン25mg群：n=213.プラセボ群：n=207
エングラミンとメトホルミン.スルホニル尿素の併用療法

 2型糖尿病患者666名を対象に.エングラミンとメトホルミンおよびスルホニルウレア薬の併用療法の有効性と安全性を評価する二重盲検プラセボ対照試験を実施しました。
メトホルミンとスルホニルウレア剤を1500mg/日以上投与され.血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者を対象に.2週間の非盲検プラセボ導入期間を設定した。 導入期間終了後.血糖コントロールが不十分でHbA1cが7～10％の患者を.プラセボ群.エングラミン10mg群.エングラミン25mg群に無作為に割り付けました。
24週目にエングラミン10mgまたは25mgを毎日投与したところ.HbA1c（p値 <0.0001）, FPGおよび体重がプラセボと比較して有意に減少した（表6参照）。
表6 エングラミンとメトホルミンおよびスルホニル尿素との併用療法の24週目におけるプラセボ対照試験結果
 エングレストラジオール 10mg
+ メトホルミン
+ SU
N=225 engramlizine 25mg
+ メトホルミン
+ SUN=216 プラセボ
+ メトホルミン＋SU
N=225 HbA1c (%)a ベースライン（平均） 8.1 8.1 8.2 ベースラインからの変化量（補正平均） -0.8 -0.8 -0.2 プラセボとの差（補正平均） (95% CI) -0.6b (-0.8, -0.5) -0.6b (-0.7, -0.4) – HbA1c <7% 達成患者数 [n=1]名 (%)] 55 (26%) 65 (32%) 20 (9%) FPG (mg/dL)c ベースライン（平均） 151 156 152 ベースラインからの変化量（補正平均） -23 -23 6 プラセボとの差（補正平均） -29 -29 – – ・体重 ベースライン平均（kg） 77 78 76 ベースラインからの変化率（補正平均） – ・・・。 2.9 -3.2 -0.5 プラセボとの差（補正平均値）（95％CI） -2.4b (-3.0, -1.8) -2.7b (-3.3, -2.1) – 修正 intention-to-treat 集団。 24週目の欠測データは.試験終了時の観測値を用いて補間した（LOCF）。 24週目では.エングラミン10mg群.エングラミン25mg群.プラセボ群に無作為に割り付けられた患者でそれぞれ17.8%.16.7%.25.3%が内挿された。
ANCOVA p-value <0.0001 (HbA1c: ANCOVAモデルは.ベースラインのHbA1c.治療法.腎機能.地域を含んでいる。 (体重.FPG：HbA1cと同じモデルを使用したが.ベースライン体重/ベースラインFPGをそれぞれ追加した)。
FPG（mg/dL）；エングラミン10mg群：n=225.エングラミン25mg群：n=215.プラセボ群：n=224
 腎臓障害
ベースラインのeGFRが90mL/min/1.73m2未満の2型糖尿病患者さん738名を対象に.エングラミンの有効性と安全性を評価する無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験を実施しました。 試験参加者は.軽度腎障害患者（eGFR 60 mL/min/1.73 m2～90 mL/min/1.73 m2.無作為化後.プラセボ95人.エングラミン10mg98人.エングラミン25mg97人）290人.中度腎障害患者（eGFR 30 mL/min/1.73 m2～60 mL/min/1.73 m2, ランダム化後.プラセボ95人.エングラミン10mg98人.エングラミン25mg97人）374人から構成されていました。 1.73 m2～60 mL/min/1.73 m2未満：無作為化後.187名にプラセボ.187名にエングラミン25mgを投与）および重度の腎障害（eGFR <30 mL/min/1.73 m2：無作為化後.37名にプラセボ.37名にエングラミン25mgを投与）患者74名を対象とした試験です。 これらの中等度腎障害患者のうち.ベースラインのeGFRが30 mL/min/1.73 m2～45 mL/min/1.73 m2未満の患者は194人.45 mL/min/1.73 m2～60 mL/min/1.73 m2未満の患者は180人であった。
第24週において.軽度から中等度の腎機能障害を有する患者において.エングラミン25mgはプラセボに対して有意にHbA1cを低下させた（表7参照）。 プラセボに対するHbAlcの有意な減少は.軽度または中等度の腎障害を有する患者において観察されました（軽度：[-0.7 (95% CI: -0.9, -0.5)]; 中等度： [-0.4 (95% CI: -0.6, -0.3)], プラセボ）。
軽度の腎機能障害患者において.エングラミン10mgはプラセボに対して有意にHbAlcを低下させました［-0.5（95％CI：-0.7.-0.3）］。
表7 腎障害を有する2型糖尿病患者を対象としたエングレミンのプラセボ対照試験における24週目の結果（LOCF）
 軽度および中等度の腎機能障害b Engeletin 25 mg HbA1c 患者数 n=284 vs プラセボ（補正平均） (95% CI) -0.5a (-0.6, -0.4) p-value<0.0001 (HbA1c: ANCOVA model including baseline HbA1c, treatment, renal function and background medication)．
eGFR 30 mL/min/1.73 m2 ～ <90 mL/min/1.73 m2 - 修正intention-to-treat集団。 24週目の欠測データは.試験終了時の観測値を用いて補間した（LOCF）。 24週目では.エングラミン25mg群.プラセボ群に無作為に割り付けられた患者でそれぞれ24.6％.26.2％が内挿された。  エングラミン25mgの血糖降下作用は，表8に示すとおり，軽度から中等度の範囲において，腎機能の低下に伴い減少した。
表8 軽度から中等度の腎機能障害を有する糖尿病患者におけるエングラミン25mgの異なるeGFR範囲での血糖降下効果
eGFR 領域の 24 週目における HbA1c の最小二乗平均変化量 Empagliflozin 25mg 群 プラセボ群 60 mL/min/1.73m2 → <90 mL/min/1.73m2 -0.6% 0.1% 45 mL/min/1.73m2 → <60 mL/min/1.73m2 -0.5% -0.1% 30 mL/min//1.73m2 1.73 m2 ～ <45 mL/min/1.73 m2 -0.2% 0.2% 0.2%
重度の腎障害を有する患者において.HbA1c及びFPGの変化を解析した結果.エングラミン25mgはプラセボに対して有意な治療効果を示さなかった（［用法・用量］参照）。
2型糖尿病およびアテローム性心血管病患者における心血管予後の検討
安定した動脈硬化性心疾患と診断された2型糖尿病の成人患者を対象に.本剤の心血管リスクに対する効果をEMPA-REG OUTCOME（Englestride Cardiovascular Outcomes）試験（多施設共同.多国籍.無作為化.二重盲検.並行群間試験）で評価しました。 本試験では.糖尿病および動脈硬化性心疾患の標準治療にエングラミンが追加され併用された場合の主要有害心血管イベント（MACE）のリスクを.プラセボと比較検討しました。 試験開始後12週間は.併用したグルコース低下剤は安定的に推移しました。 その後.血糖降下薬や動脈硬化治療薬は治験責任医師の裁量で調整することができ.参加者はこれらの疾患に対する標準的な医療に従った治療を受けることができる。
合計7020名の患者（エングラミン10mg＝2345名.エングラミン25mg＝2342名.プラセボ＝2333名）が治療を受け.中央値3.1年の追跡調査が行われました。 調査対象者の約72％が白人で.22％がアジア人.5％が黒人でした。 平均年齢は63歳で.約72％が男性であった。
本試験に参加したすべての患者は.ベースライン時にコントロール不良の2型糖尿病（HbA1cが7％以上）であった。 ベースラインの平均HbA1cは8.1％で.参加者の57％が10年以上糖尿病を患っていた。 参加者の約31％.22％.20％がそれぞれ神経障害.網膜症.腎症の既往を治験担当医師に報告し.平均eGFRは74mL/min/1.73m2でした。 ベースライン時.患者はメトホルミン（74％）.インスリン（48％）.スルホニル尿素（43％）などの糖質低下薬の1種類（約30％）または複数（約70％）を投与されていました。 .
すべての患者は.ベースライン時に.冠動脈疾患（76%）.脳卒中（23%）.末梢動脈疾患（21%）のうち1つ（82%）または複数（18%）を含むアテローム性心血管疾患と確定診断されていた。 ベースライン時の平均収縮期血圧は136mmHg.平均拡張期血圧は76mmHg.平均LDLは86mg/dL.平均HDLは44mg/dL.平均尿中アルブミン／クレアチニン比（UACR）は175mg/gであり.動脈硬化性心疾患の安定化のために地域の医療行為に従ってレニンゲン.メトホルミン.メチルセルロース.メチルセルロース.メチルセルロース／メチルセルロース.メチルセルロース／メチルセルロースを投与。 アンジオテンシン系阻害剤.β遮断薬.利尿剤.スタチン系薬剤.抗血小板剤など。
EMPA-REG OUTCOMEの主要評価項目は.主要な有害心血管イベント（MACE）が最初に発生するまでの時間です。 主要有害心血管イベント（MACE）は.心血管死.非致死性心筋梗塞（MI）.非致死性脳卒中の発生と定義された。 本製品はMACEのリスクを有意に減少させた（HR: 0.86; 95% CI 0.74, 0.99）。 治療効果は.主にエングラミン投与群における心血管系死亡リスクの有意な低下（HR：0.62.95％CI：0.49.0.77）に由来し.非致死性心筋梗塞または非致死性脳卒中のリスクには変化がなかった（表9.図2および図3参照）。エングラミン10mgおよび25mg投与群の結果は併用投与群の結果と一致している。

engramlizineの心血管系死亡率に対する有効性は.主要な人口統計学的および疾患別サブグループでほぼ一貫していた。
表9 主要複合エンドポイントおよびその構成要素に関する治療効果a
 プラセボ
N = 2333 エングレストラジオール
N = 4687 プラセボとの比較におけるリスク比率
(95% CI) 心血管死亡.非致死性心筋梗塞.非致死性脳卒中の複合（初発時までの期間）b
282 (12.1%) 490 (10.5%) 0.86 (0.74, 0.99) 非致死性心筋梗塞c121 (5.2%) 213 (4.5%) 0.87 (0.70, 1.09) 非致死性脳卒中c60 (2.6%) 150 (3.2%) 1.24 (0.92, 1.67) 心血管死c137(%) (5.9%) 172 (3.7%) 0.62 (0.49, 0.77) a 治療セット（試験薬を少なくとも1回投与された患者） 1．
b 有効性の p 値（両側）は 0.04 であった。統計解析計画では.10mg と 25mg の用量が組み合わされることが予め規定されていた。 MACEリスク比のリスク閾値を1.3とあらかじめ指定したCox比例リスクモデルを用いて非劣性を検証し.非劣性が示された場合は.MACEの観点から優越性を検証した。 多重検定におけるType 1エラーを制御するためにカスケード検定ストラテジーを使用した。
c総イベント数

 
 
 
 
 
 図2 初回MACE発生率の推定累積値a

統計解析計画では.10mg と 25mg の用量が組み合わされることが予め指定されていました。

 図3 心血管疾患による死亡の累積発生率の推定値a

a 統計解析計画では.10mg と 25mg の投与量を合算することが予め定められていた。

 
 治験参加者の99.2%について生存状況が確認された。 EMPA-REG OUTCOME試験では.合計463名の死亡が記録されました。 これらの死亡の大部分は.心血管系に分類されるものであった。 心血管系以外の死亡は死亡に占める割合が小さく.治療群間でバランスが取れていた（エングラミン群2.1％.プラセボ群2.4％）。
EMPA-REG OUTCOME心血管系アウトカム試験では.eGFRが60 mL/min/1.73 m2未満の患者さんが1819人いました。 このサブグループにおける心血管系死亡の結果は.全体の結果と一致していた。

 [薬理学と毒性学］。
薬理効果
ナトリウムグルコースコトランスポーター2（SGLT-2）は.糸球体濾過液からグルコースを循環に再吸収する主要なトランスポータータンパク質である。 エングレストは.SGLT2阻害剤であり.腎臓におけるグルコースの再吸収を抑制し.腎臓のグルコース閾値を下げることにより.尿からのグルコース排泄を促進します。
毒性試験
遺伝毒性
EnglestrinのAmes試験.マウスリンパ腫試験.ラット小核試験で陰性。
生殖毒性
雄ラット及び雌ラットに700 mg/kg/日の用量（AUCベースで最大臨床用量25 mgの約155倍を投与）で生殖能力及び初期胚発生に有意な影響は認められなかった。
ラット及びウサギの胚・胎児発生毒性試験において，300 mg/kg/d（AUCで最大臨床用量25 mgの48倍及び128倍）で催奇形性作用は認められませんでした。 700 mg/kg/d（AUCで臨床最大投与量の25 mgの154倍および139倍）では.ラットの胎児四肢骨奇形増加およびウサギの胎児損失増加により.エングラミンに母体毒性および胎児発生毒性がみられた。
ラットの周産期毒性試験において.妊娠6日目から授乳期（授乳期20日目）まで100 mg/kg/日（AUCで最大臨床用量25 mgの約16倍）を投与しても母体毒性は観察されず.30 mg/kg/日以上（AUCで最大臨床用量25 mgの約4倍）の用量で母体毒性は観察されませんでした。 は.子孫の体重減少を誘発した。
幼若ラットにおいて.生後21日目から90日目までエングラム リジンを1.10.30及び100 mg/kg/日で連続投与したところ.100 mg/kg/日（AUCで臨床最大投与量の約13倍の25 mg）で腎重量増加及び尿細管及び骨盤の拡張が認められたが.13週間休薬してもこの所見は認められませんでした。
エングレストリンはラットの乳汁中に分泌され.乳汁中の薬物濃度は母体血漿中の薬物濃度の約5倍である。
発がん性
マウスを用いた2年間の発がん性試験において，1000 mg/kg/dの用量（曝露量に基づき，雌マウスは最大臨床用量25 mgの62倍，雄マウスは45倍）で腫瘍の発生率は増加しなかったが，雄マウスでは腎尿細管腺腫とがんが誘発された． 腎臓腫瘍の発生は.雄マウスにおける特定の代謝経路の存在と関係があるのかもしれない。
ラットを用いた2年間の発がん性試験において.700 mg/kg/dの用量（雌ラットは最大臨床用量25 mgの72倍.雄ラットは曝露量から42倍）で腫瘍の発生率に有意な変化は認められず.雄ラットでは腸間膜血管腫の発生率が有意に増加することが観察された。

 薬物動態
 吸収量
健康なボランティアと2型糖尿病患者におけるengramineの薬物動態プロファイルには.臨床的に意味のある違いは認められませんでした。 エングラミジンの血漿中濃度のピークは経口投与後1.5時間で到達した。 その後.血漿中濃度は二相性に減少し.急速な分布期と比較的緩やかな終末期を示した。 定常状態の平均血漿中AUCおよびCmaxは.それぞれ1870 nmol-h/Lおよび259 nmol/L（エングラミジン10 mg 1日1回投与）および4740 nmol-h/L および687 nmol/L（Engramlizine 25 mg 1日1回投与）であった。 Engramlizineの全身曝露量は.治療用量範囲において投与量に比例して増加した。 エングラム リジンの単回投与と定常状態の薬物動態パラメータは類似しており.経時的に線形な薬物動態プロファイルが示唆された。
高脂肪・高カロリーの食事を摂った後にエングラムリジン 25mg を投与した場合.空腹時と比較して.AUC が約 16％.Cmax が約 37％低下し.曝露量がわずかに減少することが示された。 観察された食事によるエングラムリジンの薬物動態への影響は.臨床的に重要ではないと考えられ.エングラムリジンは食後または空腹時に投与することができます。
 流通
14C]-Engliptin溶液を健常者に経口投与した場合，赤血球への分配率は約36.8％，血漿蛋白結合率は約86.2％であり，定常状態の分配容積は母集団薬物動態解析により73.8Lと推定された。
 メタボリズム
ヒト血漿中にエングラミンの主要な代謝物は検出されず.最も多く検出された代謝物は3つのグルコシノレート抱合体（2-O-.3-O-および6-O-グルコシノレート）であった。 各代謝物の全身曝露量は.薬物関連物質全体の10%未満である。 In vitroの研究により.ヒトにおけるエングラミンの主な代謝経路は.ウリジン5′-二リン酸-グルクロニド基転移酵素UGT2B7.UGT1A3.UGT1A8およびUGT1A9を介したグルクロニド反応であることが示されています。
 消去
母集団薬物動態解析の結果.エングラミンの見かけの終末半減期は12.4時間.見かけの経口クリアランスは10.6L/hと推定された。 1日1回の投与では.定常状態で血漿中AUCの22％までの集積が認められ.これはエングラミンの半減期と一致している。 健常者に[14C]-エングラミン溶液を経口投与したところ.薬物関連放射能の約95.6％が糞便（41.2％）又は尿（54.4％）に排泄された。 糞便中に回収された薬物関連放射能の大部分は親核薬物原体であり.尿中に排泄された薬物関連放射能の約半分は親核薬物原体であった。
 特別な人々
腎臓障害
軽度（eGFR：60 mL/min/1.73 m2～90 mL/min/1.73 m2）.中等度（eGFR：30 mL/min/1.73 m2～60 mL/min/1.73 m2）.高度（eGFR：＜30 mL/min/1.73 m2）の腎障害を有する患者.および腎不全／末期腎不全（注）の被験者に適用。 ESRD患者では.腎機能が正常な被験者と比較して.エングラミンのAUCはそれぞれ約18％.20％.66％および48％増加した。 中等度腎機能障害および腎不全／ESRDの被験者におけるエングラミンの血漿中ピーク値は.腎機能が正常な患者と同様であった。 血漿中のエングラミンピーク値は.軽度および重度の腎機能障害を有する被験者では.正常な腎機能を有する被験者に比べて約20％高い値を示した。 母集団薬物動態解析の結果.eGFRの低下に伴うengramlizineの見かけの経口クリアランスの減少が薬物曝露の増加につながることが判明した。 しかし，薬物プロトタイプのエングラミンが尿中に排泄される割合や尿中グルコース排泄量はeGFRが低いほど減少した．
肝機能障害
Child-Pugh分類によると.軽症.中等症および重症の肝障害を有する被験者では.肝機能が正常な被験者と比較して.エングラプリジンのAUCが約23%.47%および75%.Cmaxが約4%.23%および48%それぞれ増加しました。
年齢.肥満度.性別.民族の影響
母集団PK解析に基づくと.エングラミンの薬物動態に対する年齢.BMI（body mass index）.性別および民族性（アジア系と白人優位）の臨床的な有意差は認められませんでした。
子どもたち
小児患者におけるengramlizineの薬物動態プロファイルを解析した試験は実施されていない。
薬物相互作用
薬物相互作用のin vitro評価
エングレストリンは.CYP450アイソフォームを阻害.不活性化または誘導しません。 In vitroのデータから.ヒトにおけるengramlizineの主要な代謝経路は.ウリジン5′-二リン酸-グルクロン酸転移酵素UGT1A3.UGT1A8.UGT1A9およびUGT2B7を介したグルクロン酸抱合反応であることが示唆されている。 UGT1A3.UGT1A8.UGT1A9及びUGT2B7はエングラミンにより阻害されない。したがって.エングラミンが主要なCYP450アイソフォームや同時に投与したUGT1A3.UGT1A8.UGT1A9及びUGT2B7基質に対して影響を与えることはないと考えられる。 UGT誘導（例：リファンピシンまたは他のUGT酵素誘導剤による誘導）がエングラムリジンの曝露に及ぼす影響については評価されていない。
EnglestrinはP-glycoprotein（P-gp）および乳癌耐性タンパク質（BCRP）の基質であるが.治療用量ではこれらの排出トランスポーターを阻害しない。 in vitroの試験から.エングラムリジンがP-gp基質薬と相互作用する可能性は低いと考えられています。 Englestrinは.ヒトの取り込み輸送タンパク質OAT3.OATP1B1およびOATP1B3の基質であるが.OAT1およびOCT2の基質にはならない。 臨床的に有意な血漿中濃度において.エングラムリジンはこれらのヒトの取り込み輸送タンパク質を阻害せず.併用投与されたこれらの取り込み輸送タンパク質の基質に対するエングラムリジンの影響は期待されない。
薬物相互作用のin vivo評価
記載されている薬物動態試験の結果に基づき.本製品と一般的に処方されている医薬品を併用する場合.用量の調節は推奨されない。 エングラミルの薬物動態は.健康なボランティア（メトホルミン.グリメピリドなどの糖尿病治療薬およびワルファリン.ベラパミル.ラミプリル.シンバスタチンの併用の有無）および2型糖尿病患者（ヒドロクロロチアジド.トルセミドの併用の有無）で同様でした（図4をご参照ください）。 ゲムフィブロジル.リファンピシン又はプロベネシドとの併用により.エングラムリジンの全暴露量（AUC）の増加が観察されたが.臨床的に有意な差は認められなかった。
腎機能が正常な被験者において.エングラムリジンとプロベネシドの同時投与により.エングラムリジンの尿中排泄率は30％減少し.24時間尿中グルコース排泄量には影響を及ぼさなかった。 この観察の腎障害患者に対する意義は不明である。

 
 
 
 
 図4 エングラムリジンの薬物動態に対する各種薬剤の影響（AUCとCmaxの幾何平均比の90％信頼区間として表示）［基準線は100％（80％～125％）］。

 
幾何平均比(90%信頼区間)

 血糖降下剤 メトホルミン 1000mg 1日2回 AUC Cmax
  グリメピリド.1mg.単回投与
aAUC Cmax その他 シンバスタチン.40mg.単回投与
bAUC Cmax ワーファリン.25mg.単回投与
cAUC Cmax Verapamil, 120 mg, 単回投与
bAUC Cmax ラミプリル.5mg.1日1回投与
cAUC Cmax ゲムフィブロジル.600mg 1日2回投与
bAUC Cmax ヒドロクロロチアジド 25 mg 1 日 1 回投与
cAUC Cmax トラセミド 5 mg 1 日 1 回投与
cAUC Cmax リファンピシン.600mgを単回投与。
dAUC Cmax プロポフォール.500mg1日2回投与
dAUC Cmax         
 エングラミン単剤投与時の相対的変化
a
エングレストラジオール.50mgを1日1回投与。
b
エングレストリン.25mg.単回投与。
c
エングレストリン.25mg.1日1回。
d
エングレストリン.10mg.単回投与

 健康なボランティアにおいて.メトホルミン.グリメピリド.ワルファリン.ジゴキシン.ラミプリル.シンバスタチン.ヒドロクロロチアジド.トルセミドおよび経口避妊薬を併用した場合.エングラム リジンの薬物動態に臨床的に有意な影響は認められなかった（図 5 参照）。

 図5 種々の薬物の薬物動態に及ぼすエングラミンの影響（AUCとCmaxの幾何平均比の90％信頼区間として表示）［基準線は100％（80％～125％）］。
   幾何平均比(90%信頼区間)
   グルコース低下
薬物 メトホルミン 1000mg 1日2回 aAUC Cmax グリメピリド 1mg 単回投与 aAUC
Cmax 経口避妊薬 エチニルエストラジオール 30mcg 1日1回投与
b, fAUC
Cmax レボノルゲストレル.150mcg 1日1回
b, fAUC Cmax
 その他
 シンバスタチン 40mg.単回投与
c
 AUC Cmax シンバスタチン酸
dAUC Cmax R-ワルファリン.25mg.単回投与
b, eAUC Cmax S-ワルファリン.25mg.単回投与
b, eAUC Cmax ラミプリル.5mg.1日1回投与
bAUC Cmax ラミプリラート
gAUC Cmax ジゴキシン.0.5 mg.単回投与
bAUC Cmax ヒドロクロロチアジド.25mg.1日1回 bAUC Cmax トラセミド.5mg.1日1回 bAUC Cmax   
 
 
 a
エングレストラジオール.50mg 1日1回
b エングレストラジオール.25mg.1日1回
c エングレストリン（25mg）.単回投与。
d シンバスタチンとして投与される。
e ワーファリンのラセミ混合物として投与される。
f マイクロギノン® として投与する。
g ラミプリルとして

 [ストレージ】です。］
25℃を超えない範囲で密閉して保存してください。

 パッケージング
アルミニウム-PVCブリスターパック.1箱10錠入り。

 有効期限
36ヶ月。
標準
輸入医薬品登録基準JX20150247。
承認番号
輸入医薬品登録証番号
[メーカー】。］
会社名：Boehringer Ingelheim International GmbH
住所
住所：Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany
プロダクション
プロダクション
工場：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.
所在地
住所：Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany
 国内連絡先
ベーリンガーインゲルハイム・ファーマシューティカルズ上海有限公司
住所：上海市浦東新区張江ハイテクパーク龍洞大道1010号
郵便番号：201203
電話番号／製品サービスホットライン：400-820-5907.800-820-5907
ファックス番号: (021) 5080 1530
ウェブサイト：www.boehringer-ingelheim.com.cn