C型慢性肝炎（CHC）に対する標的治療薬の開発における成功は明らかです。2014年前半に欧州で3つの新しい直接抗ウイルス薬（DAA）が発売され.これを受けて欧州肝臓学会（EASL）はC型肝炎の新しいガイドラインを発表しました。 DAA導入前は.間接抗ウイルス薬のペグ化インターフェロンPeg-IFNとリバビリン（RBV）の併用が長年のCHCに対する標準治療法として用いられてきました。
DAAがC型肝炎ウイルス（HCV）のタンパク質を直接標的とするのに対し.一部は非構造体であるため.承認済みまたは承認が期待される薬剤は以下の通りです。
ソホスブビル（SOF）。HCV RNA依存性RNAポリメラーゼヌクレオチドアナログ阻害剤。C型肝炎治療の「超爆弾」と呼ばれる汎遺伝子型抗ウイルス剤で.初めて承認された薬剤。
2. シメプレビル（SMV）。第2世代の非構造タンパク質（NS）3/4A阻害剤で.HCVジェノタイピング（GT）Ⅰおよび4のHCV感染症の治療薬。NS3 Q80K多型はGT1a感染症に多く.in vitroでSMVに耐性を示すため.奏効率が低下する。GT1 HCV感染症患者には.Q80Kのスクリーニングを行い.存在する場合は他の薬剤を検討することが推奨される。
3. ダクラタスビル（DCV）。NS5A阻害剤。GTI.GT2.GT3 HCV感染症に有効であり.インターフェロンフリー（IFN）レジメンで使用される可能性が高い。
I. CHC治療レジメンの選択
2014年EASLガイドラインでは.現在のDAAs臨床試験のデータに基づき.すべての原発性および治療中のCHC患者に対して.主に2つのカテゴリーに分類された幅広い治療オプションを提供している。IFN/RBVベースレジメンとIFNフリーレジメンである。レジメンは.HCVの遺伝子型/サブタイプ.肝線維化の程度.過去の治療効果.DAAsに関連するアミノ酸多型の有無などに基づいて選択されました。さらに.IFNやRBVの耐性・非耐性もレジメン選択における考慮すべき要素である。
GT1.4型
一般に.GTIと4型は難治性CHCである。中国で最も多いGTIは1b亜型.GT4型はエジプトなどアラブ諸国でよく見られ.その有効性はGT1型CHCと同じなので.治療レジメン.注意事項.モニタリングはほぼ同じである。治療レジメンは6種類あり（表1）.最初の3つはIFN/RBVをベースに.それぞれSOF.SMV.DCVの3剤併用レジメン.残りの3つはIFNフリーレジメンで.DAAs2剤とRBV治療の併用または非併用レジメンである。経済的な問題を考慮しなければ.最も有効な二相性レジメンはPeg-IFNα＋RBV＋SOFであり.IFNフリーレジメンの中で最も魅力的なのはSOF＋SMVまたはDCV（RBVと併用するかしないか）であろう。
選択肢1．
Peg-IFNα＋RBV（体重75kg未満の患者には1000mg/日.75kg以上の患者には1200mg/日の投与.RBVの投与量はすべてのレジメンで一定で繰り返さない）＋SOF（400mg/日）12週間併用。このレジメンを投与された一次治療患者の持続的奏効（SVR）率は89％で.サブタイプlaでは92％.サブタイプIbでは82％.4型では96％となり.肝硬変のない患者さんのSVRは肝硬変のある患者さんに比べ有意に高く（92％ vs 80％）なりました。このレジメンはIFN+RBVベースのレジメンとして好ましいが.原発性非応答性または再発性のGTlb CHC患者の治療に使用するためのエビデンスに基づく根拠はない。
選択肢2．
Peg-IFNα＋RBV＋SMV（150mg/日）療法。研究により.GTI型一次および治療歴のある再発患者において.SMV3剤併用療法は標準レジメン単独療法より有意に有効であることが示されています。しかし.この治療レジメンを適用するにあたっては.いくつかの注意すべき点があります。
1.ベースラインでダイレクトシークエンス法により検出されたNS3プロテアーゼ配列Q80K置換が陽性のGTlaサブタイプのCHC患者にはこの併用療法を行わなかった。本調査では.GTlbタイプのCHC患者のSVRは85％.GTIaサブタイプのQ80K置換陰性者は84％.陽性者は58％に留まり.GT4タイプの初回治療患者のSVRは89％であったからだ。
2.患者のベースラインの線維化レベルがSVRに有意に影響：肝生検スコアリングシステム（METAVIR）の線維化（F）グレード0-2の患者のSVRは84％.グレードF3 73％.グレードF4 60％のみであった。
3. 全例に最初の12週間は3剤併用療法を行い.初回および再発のGTI（肝線維化を含む）患者は24週間までPeg-IFNα+RBVを継続し.GTI（肝線維化を含む）およびGT4で部分奏効または非奏効が見られた患者は48週間までPeg-IFNα+RBVを必要としました。本試験では.再治療によるSVRは.サブタイプIbの再発患者で70％.サブタイプLa Q80K置換陰性患者で78％.陽性患者で47％.前回部分奏効者で69.7％.非奏効者で43.6％.再発患者で86％.前回部分奏効者で100％.非奏効者で75％.GT4患者については75％であることが示された。治療中のHCV RNA量をモニタリングしながら治療レジメンを調整し.4.12.24週目にHCV RNA量が25 IU/ml以上であれば直ちに治療を中止した。
レジメン3．
Peg-IFNα＋RBV＋DCV（60mg/日）.24週間。このレジメンはGT4およびサブタイプ1bの患者のみに使用され.サブタイプlaに対するエビデンスに基づく治療法はない。このレジメンは.プライマリーGT4では100％SVR.サブタイプ1bでは87％SVRであったのに対し.laの患者では58％であった。全例に最初の12週間は3剤併用療法を行い.4週目でHCV RNAが25 IU/ml以上.10週目でHCV RNAが検出された患者は24週まで3剤併用療法を継続し.4週目でHCV RNAが25 IU/ml未満.10週目でHCV RNAが検出限界以下だった患者は24週までPeg-IFNα＋RBVを継続しました。
IFNがない場合はSOFとSMVまたはDCVの併用が望ましいレジメンであり.RBVを併用するかどうかは.患者のこれまでの治療効果（再発.部分奏効.無奏効）によります。
レジメン4．
SOF（400mg/日）とSMV（150mg/日）を併用し.12週間投与。このレジメンは.前治療歴のないF0-F1患者では96％と93％のSVR（RBVの有無を問わず）.前治療歴のないF3-F4患者では100％と93％のSVR（RBVの有無を問わず）.初発F3-F4患者ではRBVの追加で100％のSVR（RBVの有無を問わず）に使用されました。RBVの差も統計学的に有意ではなかった。GTlaサブタイプの患者は.このレジメンを使用する場合.Q80K陽性の有無について検査する必要がある。
レジメン5.
SOF（400mg/日）とDCV（60mg/日）の併用療法で.プライマリー患者には12週間.リピート患者には24週間投与。前者ではSVRが98％であり.遺伝子サブタイプ（la/1b）間の有意差は認められなかった。後者（肝硬変を有する非奏功者）では.24週間の治療（RBVの併用.非併用）でそれぞれ100％.95％のSVRを示したことから.ガイドラインでは引き続き.前治療で奏功しなかった患者（肝線維化の有無にかかわらず）にはRBVの追加を推奨しています。
選択肢6．
SMVまたはDCVがない場合.SOF（400mg/日）とRBVを24週間併用することは依然として選択肢であり.このレジメンはIFNフリーレジメンの中で次善の策である。SVRはGTIタイプの一次治療患者で68％.12週間投与された治療患者で10％にとどまった。
GT2.3.5.6：残りのGTタイプ（2.3.5.6）は.GT1.4と比較して治療効果が高く.DAAがない場合の標準レジメンでも許容範囲内である。一方.GT2型の患者.特に肝硬変のない患者もIFN-freeレジメンで高いSVRを達成した。具体的なレジメンは表2の通りである。
GT2型。
GT2型CHC患者に最も推奨されるレジメンは.IFN-freeレジメンである。SOF（400mg/日）をRBVと併用し.12週間投与し.肝線維化した患者.特に治療がうまくいかなかった患者には16週間または20週間までの延長コースが推奨されます。
本試験では.SVRは.一次治療患者において治療開始12週目に95％に達し.肝線維化がない患者では97％に上昇し.肝線維化がある患者では治療開始16週目に60％から93％に上昇したことが示されました。しかし.これまでの標準レジメンが無効であった患者.特に肝線維症の患者では.SOFとRBVの併用を16週間継続した場合のSVRは73％であった。したがって.12週間のPeg-IFNα＋RBV＋SOF治療で96％のSVRを達成できることが推奨されます。
GT3タイプ
GT2型.GT3型ともに比較的治療効果の高い型とされていますが.GT3型の患者さんはGT2型に比べて相対的に予後が悪いとされています。そのため.最も推奨される治療レジメンはIFNベースの3剤併用療法です（ホモ接合体1/4型に対する一次推奨レジメン）。
Peg-IFNα＋RBV＋SOFを12週間投与した場合のSVRは90％であり.肝硬変がある場合でもそのSVRは83％と高率である。二次推奨レジメンは.GT2に対するIFN-freeレジメンと同じですが.有効期間を24週間に延長しています。SOFとRBVを24週間併用することで.原発性肝線維化なしの患者で94％.原発性肝線維化ありの患者で92％.肝線維化治療ありの患者で87％.肝線維化治療ありの患者で60％のSVRが達成されました。このことから，GT3型ではIFN-freeレジメンを使用した場合，GT2型と同等の効果を得るためには，治療期間の延長が必要であることが示された。RBVによる貧血を有する患者に対しては，SOF（400 mg/d）とDCV（60 mg/d）の併用によるIFN-freeレジメンを，初回患者には12週間，反復患者には24週間投与することが推奨される。DCVはin vitroおよびin vivo試験において.ジェノタイプ3のCHCに有効であり.上記レジメンを投与された一次治療患者のSVRは89％であることが示されています。
GT5および6型
GT5.6型のCHC患者は.東南アジアのみならず中国南部にも存在し.最適な治療レジメンは不明である。NEUTRINO第III相試験では.SOFにPeg-IFNとRBVを併用した治療でGT5型1例.GT6型6例がSVRを達成したが.症例数が少ないため推奨グレードはB1.不耐症患者にはGT3型と同様のIFNフリーレジメンがあるが関連文献がないため推奨グレードはC2であった。
II. 治療モニタリングとプログラム調整
治療期間中は.有効性のモニタリングが必要である。12週間又は24週間の3剤併用療法を受けた患者は.ベースライン.4週間及び12週間（又は24週間）.治療終了後12週間又は24週間にHCV RNAの検査を行うこと.IFNフリー療法を受けた患者は.ベースライン.2週間（遵守評価）.4週間.12週間又は24週間（治療終了）.治療終了後12週間又は24週間にHCV RNAの検査を行い.上記の評価時間の節には全てHCV RNA量＜15IU/mlの検出下限値のリアルタイムPCR法が用いられることが必要である。
DAAsとの併用療法の導入に伴い.本ガイドラインでは終了の原則（無益性）が追加された。これは.HCV RNAウイルスは.複製が速くポリメラーゼの修正活性がないため.ウイルスゲノム内にウイルス変異体を生成し.治療前にDAAに感受性がない一次変異体が生成されることがある一方.治療中にウイルス学的ブレークスルーや非奏効を示した患者においてもウイルス変異体が出現し.抗ウイルス効果に影響を及ぼすことがあることに基づくものである。したがって.DAAsでHCV RNAが速やかに抑制されない場合.後続薬との交差耐性を避けるためにDAAsを中止する中止の原則を適用する必要があります。この原則はすべての3剤併用療法に適用され.4.12.24週目にHCV RNAが≧25 IU/mlであれば中止する必要があります。
Peg-IFNα+RBVによる治療を受けた患者は.各追跡診察時に臨床的安全性を評価する必要があります。IFNおよびRBVに関連する副作用（例：末梢血球減少症）は.治療開始2週目.4週目および4週間隔で評価する必要があります。SOFで治療した患者では腎機能を定期的にモニターする必要があり.SMVで治療した患者では発疹およびビリルビン上昇が発生する可能性があります。
個別化治療
今回紹介する個別化治療は.主に代償性肝硬変患者.肝移植適応患者（代償性肝硬変.肝細胞癌）.特殊な集団に対するものである。
注目すべきは.以下の点です。
1.治療の禁忌がなければ.すべて抗ウイルス療法を行うべきであり.IFN-freeレジメンが望ましい。
2. 経験豊富な施設での綿密なモニタリングのもとでのRBVとSOFの併用療法がまず推奨される。
3.HCVにヒト免疫不全ウイルス（HIV）またはB型肝炎ウイルス（HBV）感染を合併した場合.治療の適応はHCV単独感染と同じであり.治療レジメンはHIVまたはHBV合併なしの場合と同じである。
4. 血液透析患者およびヘモグロビン異常症の患者には.RBVを用いたレジメンを用いない治療が最適である。