思春期および若年成人のALL患者（AYA）はまれですが.遭遇する臨床的問題は困難であり.現在一般的に15歳から30歳とされているこの患者群の年齢範囲を定義することは問題でさえあります。 例えば.現在の小児ALL臨床試験の中には.30歳未満の若年成人を登録できるものもありますし.さらに言えば.M.D. Anderson Oncology Centre（MDACC）を含む成人施設の臨床試験の中には.試験計画を書く幹部によって.高齢.それも55歳までALL患者を「若年成人」として登録するものもあるのです。
I. 青年および若年成人における急性リンパ芽球性白血病の発生率
若年成人におけるALL発症率のSEER統計は.2001年から2005年の米国における15歳から29歳までの1.6/10万人で.新たに診断された侵攻性新生物全体の約6％を占めており.15歳から29歳の患者におけるALL発症率は最も低く.その他の白血病の発症率はより高い年齢層と比較して低いとされています。 米国では.15歳から29歳の間に新たにALLと診断された患者さんの絶対数は約540例です。
II.思春期・青年期（AYA）患者への対応
臨床の現場では.このような患者さん.特に若い青年の患者さんは.小児がんグループと成人がんグループのいずれにも属するため.両グループの結果を比較する研究が行われ.成人治療グループよりも小児グループの方がOSやEFSの結果が良好であるという報告が多く発表されています。
21歳以上の年齢層では比較できる研究がなく.この年齢層でこれまでに報告された小児用レジメンの毒性は許容範囲と思われ.成人群に小児用レジメンを用いたいくつかの研究ではグレード3-4の毒性は非常に少ないと報告されています。 MDACCでは.21歳以上の成人30名が.予想される血液毒性を除いた小児用レジメンを投与され.約20％がグレードIII～IVの有害事象を経験し.許容可能かつ対処可能な毒性であったといいます。 若年成人における小児用レジメンの役割はまだ不明であり.確認にはより長い時間と長いフォローアップ期間が必要です。
成人と小児の臨床試験には多くの異なる要因が存在する
(1) 疾患に精通していること：小児患者においてALLは最も一般的な悪性腫瘍であり.ほとんどの小児腫瘍医はこれらの患者のケアに非常に精通しているため.小児腫瘍医に治療上の利点をもたらします。一方.成人においてALLはあまり一般的ではないため.成人の腫瘍医はこれらの稀な疾患に焦点を当てていないかもしれません。患者の管理と治療が非常に複雑なALLにおいては特に重要なことです。
(2)小児腫瘍の患者は通常良い医療機関で治療を受けている.成人白血病患者の多くは一般病棟で治療を受けている.小児白血病の臨床面ではプロトコールベースの治療が重視されている-治験は厳しく審査されR21歳の若年者は治験への参加が少ない.など。
(3)小児患者は.親の監視とサポート.無条件の選択.定期的な受診.定期的な投薬.レジメンは容易に3年まで続くことが可能である。
(4) 最後に.小児患者は若年成人のALLとは生物学的に異なる。例えば.TEL-AML転座や超二倍体の発生頻度は小児群より有意に低く.Ph+ ALL.高白血球数.T細胞性ALLは小児群より頻繁に発生する。
小児白血病センターでALLを発症した思春期の患者は.効果的なプログラムを選択し.さらに.ベルリン-フランクフルト-ミュンスター（BFM）治療によると.30歳までの患者に開放され.現在.小児腫瘍グループのプログラム.進行中の国家プログラムを受けることができます.研究結果が報告されている：治療に対する迅速な応答が達成6年患者の81％.。 EFSおよび89％が6年全生存を達成し.年齢層による差はほとんどありませんでした。急速奏効とは.治療開始7日後に原発巣が25％未満.導入療法28日目までに形態学的に完全寛解となることを指します。
この試験では.思春期またはその他のALLの高リスク因子において.集中的なVCR.メニナーゼ.メトトレキサートが用いられた（家族が国の試験プログラムへの参加を希望しない場合は.MDACC子ども臨床センターで）。思春期の患者に大きな効果があることが知られている他の選択肢としては.Dana Farber Cancer Institute（DFCI）の高リスクALLプログラムや高用量を用いたBFM治療プログラムなどがある。 MTX.15～18歳の患者を対象としたDFCI試験の2連続試験による集中的なメナジオン酵素治療を用いたレジメンは.これらの患者で78％のEFSを示し.15歳以上のすべての患者に頭蓋放射線治療を用いたDFCI 95-01レジメン.思春期のT-ALLの小児腫瘍グループ（PCG）9404レジメンも大きな有効性を示しました。 この試験では.強化型メナジオンと高用量のメトトレキサートも使用され.興味深いことに.B細胞性ALLを発症するリスクの高い青年のT-ALL患者を対象とした最近の臨床試験と同様の効果が得られています。
成人臨床群では.青少年は.CNS疾患リスクと初回腰椎穿刺の脳脊髄液の状態によって.hyper-CVAD（分画されたシクロホスファミド.ビンクリスチン.グルココルチコイド.アドリアマイシンと中用量のメトトレキサートと高用量のシタラビンを交互に使用し.髄腔内投与を含む）などの成人ALLレジメンに配置することが多いです。 このレジメンは少なくとも95％の完全寛解率を達成する。脊髄神経侵襲を除き.脳脊髄放射線療法を行わず.CNS再発率は5％未満.hyp-CVADの5年EFSは38％（全例含む）と公表されているが.ALLでは比較的高用量のアントラサイクリンを用いた集中治療と高用量のAra-cとメトトレキサートで同様の完全寛解率を達成することが可能である。
維持期間を延長することなく.小児用レジメンと比較して治療期間が比較的短く.このレジメンで治療したPre-B-ALLは全例で5年EFSが約52％であり.高白血球やMLL遺伝子再配列を有する患者ではその効果は得られず.8811例を対象としたOncology and Leukaemia Group（CALGB）の研究では.30歳未満のPre-B-ALLの5年EFSが69％であると示されています。 しかし.より大規模なECOG研究グループの結果は心もとなく.この試験では4剤併用導入化学療法が採用されました。 シクロホスファミドとシタラビンを用いた第2相導入療法直後のこの初期治療は.小児ALLレジメンと非常によく似ているが.その後の治療は.小児レジメンとは異なり.適度な投与量で.ECOG試験群で治療した15歳から19歳の患者の5年全生存率は44％.興味深いことに.20歳から29歳の患者のOSも45％と青年群と同様であった。
III. 疾患別治療法
成人ALL治療戦略は急速な段階を迎えており.異なるサブタイプに対して試行されている。 CD20を発現する元B-ALL.成人患者に対して抗CD20モノクローナル抗体メロバーとハイパーCVADを投与すると.30歳未満の患者では.非T-CD20+ALLの後ろ向き研究の結果に比べて無病生存率が向上する（62％対28％）。
しかし.年齢が高い患者さんではOSとDFSに統計的に有意な改善は見られなかったため.思春期発症および若年成人ALLにおける標準化学療法に抗CD20モノクローナル抗体を追加することは魅力的な選択肢であり.より多くの症例を集積する必要があります。 現在.成人の ph+ALL 患者の多くは.化学療法と同時にリジンキナーゼ TKIS を追加しています。 成人研究では.ph 染色体が検出されれば化学療法時にイマチニブを追加でき.忍容性も高いことが示されています。 平均年齢 51 歳（17-84 歳）の ph+ALL 患者にイマチニブと Hyper-CVAD を併用した長期追跡調査では.93％の患者が達成し ました。 形態学的完全寛解.nested PCRによる分子的寛解が52％の患者で認められ.hyper-CVAD単独と比較して3年DFSとOSが有意に改善しました（66％ vs 14％.55％ vs 15％ P<0.001）。 第二世代TKIであるダサチニブとHyper-CVADの併用は.ph+-ALLに使用されていますが.決定的な結論を導き出すには時期尚早です。 hyper-CVADとネララビンを併用する若年成人T-ALLは.BFMにネララビンを追加し.高用量メトトレキサートと併用治療するというChildren's Oncology Group（COG）と同様の治療方針であること
IV.中枢神経系治療
ALLの治療に用いられるすべての戦略は.CNSの再発を防ぐか.CNS白血病に治療効果を発揮しますが.CNSには何コースの治療が必要でしょうか？ 中枢神経系白血病の治療はどのような患者さんに必要なのでしょうか？ 近年.BFMを基本治療とする研究グループから.高い治癒率を維持するためには頭蓋放射線治療が重要であることが示唆されており.BFMグループは元B-ALL患者の中間リスク群には放射線治療は必要ないことを明らかにした。 中リスク群にはホルモン剤によく反応するプレB-ALLの青年が含まれる。Children’s Oncology Group（COG）の臨床試験では.放射線量は少なく.脊髄放射線療法は含まれなかったが.すべて早期に反応を示し.一部の臨床試験では頭蓋放射線療法が含まれたが.他の治療では診断時に中枢神経白血病を発症した患者でも頭蓋放射線療法は使用せず.脳白の患者では頭蓋放射線療法を使用した。 hyper-CVADと集中的な髄腔内注射を行った患者や放射線治療を行った患者と比較して.hyper-CVAD群のCNS再発率が低いことは.高用量のシタラビンの適用に関連していると思われます。 したがって.青少年および若年成人のALLでは.頭蓋照射を行わず.併用化学療法のみで部分治癒を達成することが可能です。
髄腔内注射の回数は議論の余地があり.選択された全身化学療法レジメンに依存すると考えられ.髄腔内注射の回数は.ハイパーCVADレジメンでは8～25回.小児レジメンで治療した早期反応の遅い患者ではそれ以上で.髄腔内注射の多くは中間に位置しています。 現在.MDACCセンターで治療を受けている若年成人のプレB-ALL患者は.BFMとメニンゴミエリナーゼをブーストしたレジメンで治療した患者に対して15回の髄腔内注射が行われています。 また.傷害性ALL髄腔内注射を開始したALL患者の予後は.CNS予防の腰椎穿刺時に白血病細胞がCNSに混入する可能性があり悪化すると報告されており.AYA人口の肥満化に伴い.髄腔内注射による傷害が増加しているので.肥満患者では循環原基細胞が除去されるまで最初の髄腔内注射を遅らせ.CNS汚染の機会を減らすことが推奨されています。
小児ベースのアプローチで治療された若年成人患者における最も懸念される毒性は.忍容性の高いメナミニダーゼに基づく集中治療に基づいて前述したように許容されるようであり.誘導と髄腔内注射を組み合わせた4-5剤の標準組み合わせはうまく実行でき.誘導療法後に高い完全寛解率を達成し.小児レジメンは成人レジメンに比べて全入院期間が短く.その中で.以下のことが明らかにされました。 TKIS.メルファラン.ネララビンの追加投与が安全かつ有効であるかどうかはまだ不明であり.近い将来.これらの試験が実施される可能性があります。
V. 造血幹細胞移植
現在.小児プログラムでは.非常にリスクの高いプレ B-ALL 患者に対して移植が推奨されています。この患者群には.形態学的基準による導入療法に失敗した.または微小残存病変（MRD）が残存している.ph 染色体.治療効果の低い MLL再配列.亜二倍体染色体 44.白血病原性細胞の DNA 指数が <0.81 で.対関連ドナーがある.または以下のものがあります。 HLA-DR遺伝子座を除く抗原的に非血縁のドナーと.初回化学療法後に寛解した患者さんが移植手術に入る。
思春期・青年期ALLにおける骨髄移植の役割とは？ 成人ALLでは.初回寛解後の全移植EFSは30～40％で.第2CR期以降は悪化する。EFSは年齢層によって異なるが.他の研究では.年齢が生存に影響しない。他の研究者は.初回寛解の患者では30歳未満でLFSが30歳より高く.移植後のLFSが化学療法後のLFSより良い場合があると見出している。
成人ALLの高リスク群の研究では.開始時の白血球が多い.ph染色体陽性.化学療法への反応が遅い.一次導入療法に抵抗性.または化学療法に非常に悪いMLL再配列を含むこれらの症例では.最初の寛解後に幹細胞移植が強く推奨されているが.小児群では成人ALLの高リスク特徴として亜二倍体性は頻繁に言及されていないのと対照的に.このことは.このグループの特徴である。 小児用レジメンは.幹細胞移植と比較した新しい化学療法戦略の有効性の分析がなされていない若年成人集団に使用すべきであり.高リスクの若年成人に対しては新しい化学療法レジメンに移植を追加することが必要であると考えます。
VI. 再発・難治性ALL
若年成人におけるALL再発後の治療は.許容できるドナーがあれば2度目の寛解を目指し.その後できるだけ早く移植手術に移行する骨髄移植を中心に行われます。最大の困難はドナーの決定と再寛解の誘導にあり.患者が移植を受けたにもかかわらず最初の再発を維持するのは非常に困難な状況となっています。 中枢神経系再発のデータが乏しいため.全身療法と組み合わせた髄腔内集中化学療法により寛解に成功することもありますが.長期生存率は非常に低くなります。VCR.メナジオン.デキサメタゾンを用いたhyper-CVADレジメンにより.約45％の患者で二次寛解が達成されます。 小児用レジメンで再発した若年成人には有効な選択肢であり.逆にハイパーCVADレジメンで再発した患者さんには小児用レジメンをベースにした導入療法が有効な場合があります。
VII.概要
若年成人ALL（AYA）治療は.小児と成人のレジメンの交差点にあり.このグループは成人または小児グループのいずれかに割り当てられることになりますが.若年成人患者だけでなく.すべての年齢層のALL.若年成人ALLの中間グループ.成人試験と小児試験を組み合わせる可能性を持つ患者.若年および高齢ALLグループの両方で新しい試験を推進するなど.交差点に利益がある可能性があります。 例えば.ph+ALL治療へのTKIの早期適用が.最近.小児ALL治療にも追加されました。 第2世代および後期世代のTKISは.AYA世代を対象とした臨床試験が行われており.成功すれば.これらの薬剤を最先端の小児ph+-ALL治療に使用することが強く支持されます。 また.抗CD20モノクローナル抗体であるメロバルは.若年成人のALL治療に有用であることが示されており.高リスクの小児CD20+非T-ALLに試験適用する価値があるかもしれません。成人急性白血病においては.小児科的化学療法レジメンを成人にも適用し.生存期間を改善し入院期間を短縮できる可能性に加え.晩期障害.特に認知機能に関して.小児の関心事になっている一方で.現在.注目すべき点は MRDについては.成人および小児グループがALLへの適用を検討しており.思春期および小児ALLでMRDが持続する場合は移植が検討される可能性があります。