テモゾロミド静注用添付文書 – キラースペシャリスト

承認日
改定日
テモゾロミド静注用添付文書
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください
薬品名】錠剤］
一般名：テモゾロミド静注用
英語名：Temozolomide for Injection
羽生拼音：Zhusheyong Timozuo’an
原材料名
本製品の有効成分はテモゾロミドです
化学名：3，4-ジヒドロ-3-メチル-4-オキソイミダゾ［5，1-d］1，2，3，5-テトラジン-8-カルボキサミド
化学構造式は

分子式：C6H6N6O2
分子量：194.15
本剤の賦形剤は.マンニトール.ポリソルベート80（注射用）.システイン塩酸塩.クエン酸ナトリウム.塩酸である。
物件紹介
本製品は.白色またはオフホワイトの緩い塊または（および）粉末である。
効能・効果
本製品は.以下の治療に使用されます。
-新規に診断された多形性膠芽腫で.放射線治療との併用療法から開始し.その後維持療法として実施する場合。
-多形性膠芽腫または間葉系星細胞腫で.従来の治療後に再発または進行したもの。
仕様
0.1g.
用法・用量
1.推奨用量と用量調節法
本剤の推奨用量は.90分点滴静注用経口カプセルと同じである。本剤の生物学的同等性は.90 分間の点滴静注についてのみ決定されている。投与量は.前サイクルの好中球数及び血小板数の下限値.次サイクル開始時の好中球数及び血小板数に応じて調整する必要があります。体表面積（BSA）に基づく投与量の計算を表4に詳述する。
新たに多形性神経膠芽腫と診断された成人患者。
テモゾロミドは.まず局所放射線治療と併用し（同時放射線治療期）.その後.テモゾロミド（TMZ）単剤治療を最大6サイクル（維持療法期）行います。

放射線治療併用期
1日1回75mg/m2を42日間投与し.局所放射線治療（30回で60Gy）を併用する。患者の忍容性に応じて投与を中断することができるが.投与量を減らす必要はない。絶対好中球数≧1.5×109/L.血小板数≧100×109/L.共通毒性基準（CTC）-非血液毒性≦グレード1（脱毛.悪心・嘔吐を除く）を満たす場合.放射線治療同時期に42日間連続.最大49日間本剤を投与することが可能です。治療中は.毎週全血球計算を行う必要があります。表1に示す血液学的及び非血液学的毒性基準に従い.放射線治療との同時進行中は本剤の投与を中止又は中断すること。
表1 放射線治療と同時進行中の本剤の投与停止・中止について
毒性 TMZaの投与中止 TMZの投与中止絶対好中球数≧0.5×109/L
および<1.5×109/L<0.5×109/L 血小板数≥10×109/L
and<100×109/L<10×109/L CTC非血液毒性（脱毛.悪心・嘔吐を除く） CTC Grade 2 CTC Grade 3 or 4a: TMZとの併用療法は.絶対好中球数 1.5×109/L 以上.血小板数 100×109/L 以上.CTC非血液毒性を満たす場合に継続可能である。 ≤ グレード1以下（脱毛症.悪心・嘔吐を除く）。
維持治療期間。
同時化学放射線治療期間終了後4週間後に本剤の単剤治療を6サイクル行う。 1サイクル目は150mg/m2/dayを1日1回5日間投与し.その後23日間休薬する。第2サイクル開始時に.第1サイクルのCTCの非血液毒性がグレード2以下（脱毛症.悪心・嘔吐を除く）.絶対好中球数（ANC）1.5×109/L以上.血小板数100×109/L以上であれば200mg/㎡/日まで増量することができます。 2サイクル目で増量しない場合は.それ以降のサイクルでも増量しないこと。その後のサイクルでは.毒性のある場合を除き.200 mg/m2/日の投与量を維持する。治療中は表2および表3に従って投与量を減らす。
治療中は.22日目（本剤の初回投与から21日後）に全血球計算を行うこと。表3に従い.減量又は投与を中止すること。
表2 本剤単独療法における投与量の目安
投与量レベル投与量（mg/m2/day）備考 – 1100 早期毒性発現による減量 0150 第1サイクルの投与量 1200 毒性発現がない場合の第2～6サイクルの投与量

表3 単剤療法中の投与量減量または中止
毒性 TMZの1段階減量 TMZの中止絶対好中球数 <1.0 x 109/L 脚注b参照血小板数 <50 x 109/L 脚注b参照 CTC 非血液学的毒性
(脱毛.悪心・嘔吐を除く） CTC Grade 3 CTC Grade 4 ba：TMZの投与量については表2を参照ください。
b：TMZを100mg/m2に減量する必要がある場合.または減量後に同じグレード3の非血液毒性（脱毛.悪心・嘔吐を除く）が再発した場合は.TMZ治療を中止すること。
従来の治療で再発または進行した多形性膠芽腫または間葉系星細胞腫の成人患者さん。
化学療法未実施の患者には.本剤の投与量を1日200mg/m2とし.5日間投与する。 28日ごとが1サイクル。化学療法による前治療歴のある患者さんには.開始用量として150mg/m2/dayを5日間投与します。 28日ごとを1サイクルとする。次のサイクルの初日にANCが1.5×109/L以上.血小板数が100×109/L以上であれば.2サイクル目は200mg/m2/日に増量されます。本剤の投与量は.ANC及び血小板数の下限値に応じて調節すること。
用量調節のための臨床検査パラメータ
ANC≧1.5×109/L かつ血小板数≧100×109/L であれば.次の投与サイクルを開始することができる。 ANC<1.0 x 109/Lまたは血小板数<50 x 109/Lを1サイクル中に達成した場合.次のサイクルでは投与量を1段階減らす必要があります。投与量は100mg/m2.150mg/m2.200mg/m2があり.最小推奨用量は100mg/m2である。
臨床試験では.病変の進行が認められるまで.最長で2年間.治療を継続しました。しかし.最適な治療期間については不明です。
表4 体表面積に基づく1日の投与量の算出方法
全体表面積
(m2)75mg/m2
(mg/d)150mg/m2。
(mg/d)200mg/m2。
(mg/d)1.0751502001.182.51652201.2901802401.397.51952601.41052102801.5112.52253001.61202403201.7127.52553401.81352703601. 9142.52853802.01503004002.1157.53154202.21653304402.3172.53454602.41803604802.5187.5375500
特殊な集団
小児患者
本剤は.再発又は進行性の悪性神経膠腫を有する3歳以上の小児患者にのみ使用することを意図しています。これらの小児に対する本剤の使用については.臨床経験が限られています。 3歳未満の小児に対する本剤の使用の安全性及び有効性は確立していない。
3歳以上の小児には.200mg/m2/dayを28日サイクルで5日間投与することが推奨されています。過去に化学療法を受けたことのある小児に対しては.開始用量として150mg/m2/dayを5日間投与し.毒性が発現しなければ次のサイクルでは200mg/m2/dayに増量されます。
高齢の患者
19～78歳の患者を対象とした母集団薬物動態解析の結果によると.TMZのクリアランスは年齢による影響を受けなかった。しかし.好中球減少症や血小板減少症のリスクは.高齢者（70歳以上）でより高くなるようです。
肝機能.腎機能の低下している患者さん
肝機能が正常な患者は.軽度から中等度の肝機能異常の患者と同様の薬物動態結果を示す。重度の肝機能異常（Child’s Class III）または腎機能異常のある患者におけるtemozolomideの使用に関する情報は存在しない。テモゾロミドの薬物動態プロファイルに基づき.重度の肝不全又は腎不全のある患者にはテモゾロミドの投与量を減らす必要はないが.投与に際しては特に注意すること。

2.準備・管理
本剤は必ず静脈内注射で投与すること。髄腔内注射.筋肉内注射.皮下注射等.他の経路では投与しないこと。 0.9％生理食塩水注射と同じ静脈ラインからしか投与できない場合があります。本製品はブドウ糖液に対応していません。
各バイアルには.無菌.パイロジェンフリーのテモゾロミド凍結乾燥粉末が含まれています。注射用滅菌水 41 mL で溶解し.得られた溶液は 2.5 mg/mL のテモゾロミドを含む。室温に戻してから注射用滅菌水に溶解してください。振らずに優しく振りながら調製する必要があります。調製後の注射を確認し.ボトル内に粒子状物質が認められる場合は使用しないでください。調製した溶液は再度希釈しないこと。調製後は室温（25℃[77°F]）で保存してください。調製した溶液は.注射時を含めて14時間以内に使用すること。
無菌操作で各バイアルから40mLずつ抜き取り.表4に従って全量を調製し.空の適量輸液セットに投与する。臨床用には.DEHP（フタル酸ジ（2-エチルヘキシル））を含むPVC輸液セットを使用しないこと。本剤は輸液ポンプにより 90 分間静脈内投与すること。本剤は静脈内注射でのみ投与すること。本剤の注入の前後には注入ラインを洗浄すること。
本剤と他の静注用薬剤や添加物との適合性に関するデータがないため.同じ静注ラインから他の薬剤を同時に投与しないこと。
[副反応】をご覧ください。］
テモゾロミドカプセルを用いた臨床試験
新規に多形性神経膠芽腫と診断された患者さんにおいて.放射線治療との併用.放射線治療後のTMZ単独投与.または再発・進行性神経膠腫患者さんの単独投与で報告された共通の有害事象は.吐き気.嘔吐.便秘.食欲不振.頭痛.疲労感などです。新規に診断された多形性膠芽腫の患者さんで.単剤療法で痙攣が.TMZとRTの併用療法または単剤療法で発疹が.再発神経膠腫の患者さんで.発疹が多くみられました。いずれの適応症においても.血液学的副作用のほとんどは一般的または非常に一般的でした（表4および5）。グレード3〜4の臨床検査所見の発生率は各表の後に示されています。
表中の副作用は.臓器分類と発生頻度により分類されています。発生率のサブグループは，以下の規則に従って定義されている：非常に多い（≧1/10），多い（≧1/100～<1/10），たまにしかない（≧1/1000～<1/100），まれ（≧1/10000～<1/1000），非常にまれ（<1/10,000）．各発生サブグループ内では.有害事象は重篤度の低い順に記載されています。
新たに多形性神経膠芽腫と診断された方
表5に新規に診断された多形性膠芽腫患者における放射線同時併用療法期間と単剤療法期間の有害事象を示す（臨床試験において因果関係は判断していない）。
表5 本剤と放射線治療：放射線治療との同時併用期間中及び単剤投与期間中に発現した事象

全身性TMZ＋放射線療法
n=288* TMZ単剤療法
n=224 感染症一般的なもの：口腔カンジダ症.単純ヘルペス.感染症.咽頭炎.創傷感染症口腔カンジダ症.感染症ときどき：単純ヘルペス.帯状疱疹.インフルエンザ様症状血液・リンパ系一般的なもの：白血球減少.リンパ球減少.好中球減少.血小板減少貧血.熱性好中球減少.白血球減少.血小板減少ときどき：貧血発熱性好中球減少症リンパ球減少症.点状出血内分泌時折：クッシング様症候群クッシング様症候群代謝・栄養非常に多い：食欲不振普通：高血糖.体重減少時折：低カリウム血症.アルカリホスファターゼ上昇.体重増加高血糖.体重増加精神的普通：不安.感情不安定.不眠不安.うつ.感情不安定.不眠時折：高血糖.体重減少時折：高血糖.体重減少.体重減少.食欲不振.低カリウム血症時折.食欲不振.低カリウム血症時折：低血糖.低カリウム血症時折：食欲不振.低カリウム血症.低血糖時折：食欲不振.低血糖時折：高血糖.食欲不振時折：高血糖興奮.感情無関心.異常行動.うつ病.幻覚幻聴.健忘神経系非常に多い：頭痛痙攣.頭痛が多い：痙攣.意識低下.眠気.失語症.平衡障害.めまい.混乱.記憶障害.集中できない.神経障害.感覚異常.言語障害.振戦軽い片麻痺.失語症.バランス障害.眠気.混乱.めまい.記憶障害.集中できない.言語障害.神経障害集中できない.言語障害.神経障害（NOS）.神経障害.末梢神経障害.感覚異常.振戦時折：持続性てんかん.錐体外路障害.軽度片麻痺.運動失調.認知障害.言語障害.歩行異常.感覚過敏.痛覚過敏神経障害（NOS）.末梢神経障害失調.協調性異常.歩行異常.片麻痺.感覚過敏.感覚障害目共通：かすみ目かすみ目.複視.視野欠損時折：目の痛み.半盲.視覚障害.視力低下.視野欠損目の痛み.ドライアイ.視力低下耳・迷路共通：聴覚障害耳鳴り時折：耳の痛み.聴覚過敏.耳鳴り.中耳炎耳痛.めまい心臓時々：動悸血管共通：下肢むくみ.出血下肢のむくみ.出血.静脈の深いところ血栓症時折：高血圧症.脳出血膨満感.末梢性膨満感.肺塞栓症呼吸器・胸部・縦隔共通：咳.呼吸困難時折：肺炎.上気道感染.鼻詰まり肺炎.副鼻腔炎.上気道感染.気管支炎消化器非常に共通：便秘.吐き気.嘔吐便秘.吐き気.嘔吐共通：腹痛.下痢.消化不良.口内炎下痢.消化不良.嚥下困難.口渇.口内炎時折：腹部膨満感.便失禁.胃腸障害（NOS）.胃腸炎.痔皮膚及び皮下組織非常に多い：脱毛.発疹脱毛.発疹普通：皮膚炎.乾燥肌.紅斑.皮膚そう痒症乾燥肌.発疹時折：光敏反応.異常色素.皮膚剥離紅斑.異常色素.発汗増加筋骨格及び筋肉組織結合組織共通：関節痛.筋力低下関節痛.筋骨格系疼痛.筋肉痛.筋力低下時折：背部痛.筋骨格系疼痛.筋肉痛.ミオパシー背中痛.ミオパシー腎・尿路系共通：頻尿.尿失禁時折：尿失禁困難生殖系・乳房時折：インポテンツ無月経.乳房痛.過多月経.膣出血.膣炎全身・投与部位非常に共通：疲労疲労共通。発熱.疼痛.アレルギー反応.放射線障害.顔面腫脹.味覚異常発熱.疼痛.アレルギー反応.放射線障害.味覚異常時折：潮紅.ほてり.衰弱.硬直.舌変色.嗅覚逆転.口渇弱化.劣化.疼痛.硬直.歯科疾患.顔面腫脹検査共通：ALT上昇時折：γ-グルタミルトランスフェラーゼ上昇.肝臓酵素値上昇放射線治療群に無作為に割り付けられた1名の患者には.本製品と放射線治療が投与されました。
臨床検査値：骨髄抑制（好中球減少および血小板減少）が認められたが.これは本剤を含むほとんどの細胞障害性薬剤の用量制限毒性である。本製品の同時化学放射線治療期および単剤治療期において.プールされた臨床検査値異常および有害事象が発生しました。グレード3または4の好中球異常（好中球減少症を含む）が8%の患者に.グレード3または4の血小板異常（血小板減少症を含む）が本剤投与患者の14%に発生しました。
再発または進行性の神経膠腫を有する成人患者さん
臨床試験において最も頻度の高かった治療関連の副作用は.消化器系の反応.特に悪心（43％）と嘔吐（36％）であった。これらの反応は一般的にグレード1または2（24時間以内に0～5回の嘔吐）で.自己限定的であるか.標準的な制吐剤で容易にコントロール可能でした。重篤な悪心・嘔吐の発生率は4％であった。表6は.再発または進行性の悪性神経膠腫に対するテモゾロミドの臨床試験および市販後に報告された副作用の一覧です。
表6 再発・進行性悪性神経膠腫患者における副反応
感染症・伝染病まれに：エルシニア肺炎（PCP）などの日和見感染症血液・リンパ系障害非常に多い：好中球減少またはリンパ球減少（グレード3～4）.血小板減少（グレード3～4）たまに：完全血球減少.貧血（グレード3～4）.白血球減少代謝・栄養系障害非常に多い：食欲不振普通：体重減少神経系障害非常に多い：体重減少共通：頭痛共通：眠気.めまい.感覚異常呼吸器.胸部及び縦隔障害共通：呼吸困難消化器障害非常に共通：嘔吐.悪心.便秘共通：下痢.腹痛.消化不良皮膚及び皮下組織障害共通：発疹.そう痒.脱毛症非常に稀：多形紅斑.紅皮症.じんましん.発疹全身障害及び投与部位状態非常に共通：疲労共通：倦怠感。発熱.脱力感.硬直.抑うつ.疼痛.味覚倒錯極めて稀：アナフィラキシー.血管浮腫などのアレルギー反応臨床検査所見：神経膠腫患者におけるグレード3または4の血小板減少および好中球減少はそれぞれ19％および17％であった。神経膠腫の患者さんの8％と4％が.その結果.入院および/または本製品の使用を中止しました。骨髄抑制は予測可能で（通常.最初の数サイクルの21-28日目）.通常1-2週間以内に急速に回復しました。累積的な骨髄抑制は観察されていない。汎血球減少.白血球減少.貧血が報告されており.リンパ球減少もよく見られます。
性別：臨床試験における性別ごとの解析の結果.好中球数nadirに達した人数は女性101人.男性169人.血小板数nadirに達した人数は女性110人.男性174人でありました。投与1サイクル目におけるグレード4の副作用の発現率は.男性よりも女性で高く.好中球減少症（ANC<500個/μL）が女性12％.男性5％.血小板減少症（<20,000個/μL）が女性9％.男性3％に認められました。再発神経膠腫の400名の被験者において.治療1サイクル目のグレード4の好中球減少症の発生率は女性で8%.男性で4%.グレード4の血小板減少症の発生率はそれぞれ8%と3%であった。新たに多形性神経膠芽腫と診断された288名の被験者を対象とした別の試験では.治療第1サイクルにおけるグレード4の好中球減少症の発生率は女性で3%.男性で0%.グレード4の血小板減少症の発生率はそれぞれ1%と0%であった。
静脈内注射による臨床試験
本剤の点滴静注により.テモゾロミド及びその活性代謝物MTICは.テモゾロミドカプセルの対応する用量と同じ曝露が得られる（詳細は【薬物動態の項】を参照）。テモゾロミド注射剤の2つの臨床試験で発生し.テモゾロミドカプセルの臨床試験では発生しなかった有害事象は.疼痛.刺激.そう痒.熱感.腫脹および発疹（血腫を含む）などの注入部位反応であった。
市販後の経験。
本剤の販売期間中.エルシニア肺炎.サイトメガロウイルス感染症の初感染および再活性化などの日和見感染症はほとんど報告されていない。また.B型肝炎の再活性化の事例も報告されており.致命的な結果を招いた例もあります。多形紅斑.中毒性表皮水疱症.Stevens-Johnson症候群.アレルギー反応（アレルギー性を含む）の症例がまれに報告されています。また.ヘルペス性髄膜脳炎の症例も報告されており.致命的な結果を招いた症例もあります。まれに間質性肺炎や肺線維症の症例が報告されています。本剤を投与された患者において.まれに骨髄異形成症候群（MDS）および二次性悪性疾患（骨髄性白血病等）が報告されています。完全な血球減少が再生不良性貧血を引き起こし.場合によっては致命的な結果を招いたとの報告がある。尿毒症の報告もある。肝酵素の上昇.高ビリルビン酸血症.胆汁うっ滞.肝炎などの肝障害の症例が報告されています。テモゾロミドを使用している患者のうち.ごく少数ですが.致命的な肝不全を含む肝障害を発症しています（詳細は［使用上の注意］を参照）。市販後に報告された重篤な有害事象を表7に示す。
表7 テモゾロミドの市販後に報告された有害事象のまとめ
感染・浸潤※ 時に：サイトメガロウイルス感染症.B型肝炎ウイルス#などの再感染.ヘルペス髄膜脳炎#.敗血症# 血液・リンパ系障害極めて稀：種々の長期的な血球減少.再生不良性貧血# 性質不明の悪性・腫瘍性生物極めて稀：骨髄異形成症候群（MDS）.骨髄性白血病などの二次悪性疾患内分泌障害* 時折：尿路結石症呼吸器・胸郭・縦隔障害非常に稀：間質性肺炎・肺炎.肺線維症.呼吸不全 # 肝胆道障害* 時折：高ビリルビン血症.胆汁鬱滞.肝炎.肝臓損傷.肝臓不全 # 皮膚・皮下組織障害非常に稀：中毒性表皮水疱症.スティーブンス-ジョンソン症候群* 皮膚・皮下組織障害非常に稀：中毒性表皮水疱症.スティーブンス-ジョンソン症候群* 皮膚・皮下組織障害関連する臨床試験に基づく発生率の推定値。
# 転帰が死亡であった症例を含む。

中国で実施された臨床試験では.意図しない有害事象はなく.全体として海外で報告されたデータと同様の結果が得られています。
[禁忌】とされている。］

本剤の成分またはダカルバジン（DTIC）に対して過敏症のある人は禁忌である。
妊娠中は禁忌（［妊娠中および授乳中の女性への使用］の項を参照）。
重度の骨髄抑制のある患者には禁忌である。
[注意事項】をご覧ください。］

ニューモシスチス・ジロベシ肺炎。
治療期間を42日に延長した小規模試験において.本剤と放射線治療を併用した患者さんは.ニューモシスチス・ジロヴェシ肺炎（PCP）のリスクが高いことがわかりました。したがって.リンパ球数に関係なく.42日間（最大49日間）の併用療法を受けるすべての患者に対して.ニューモシスチス・カリニ肺炎の予防が必要である。リンパ球減少が生じた場合は.リンパ球がgrade1以下に戻るまで予防を継続すること。
テモゾロミドによる治療では.長期間の投与レジメンではニューモシスチス・ジロベシ肺炎の発生率が高くなる可能性があります。治療法にかかわらず.テモゾロミドによる治療を受けたすべての患者は.ニューモシスチス・ジロヴェシ肺炎の可能性について.特にステロイド投与中の患者は注意深く監視する必要があります。テモゾロミドで治療された患者で.特にデキサメタゾンや他のステロイドと併用した場合に.致命的な呼吸不全の症例が報告されています。
肝毒性。
テモゾロミドを使用して.致命的な肝不全を含む肝障害を発症した患者はごくわずかです。本製品を投与する前に.ベースラインの肝機能検査を実施する必要があります。ベースラインの肝機能に異常がある場合.医師はテモゾロミド治療を開始する前に.致命的な肝不全の潜在的リスクの評価を含むリスク-ベネフィット評価を行う必要があります。 42日間の治療サイクルの患者さんには.治療サイクルの途中で肝機能検査が必要です。すべての患者さんについて.治療サイクルごとに肝機能検査を実施する必要があります。肝機能に重大な異常がある患者さんについては.医師は治療を継続することのリスクとベネフィットを評価する必要があります。また.本剤の使用後.数週間以上経過してから肝障害が発生することがあります。
また.B型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎で死亡した例も報告されています。患者は.治療開始前にB型肝炎ウイルス感染のスクリーニングを受ける必要があります。 B型肝炎ウイルス感染の既往がある患者では.TMZ治療中および治療終了後数ヶ月間.B型肝炎またはHBVの再活性化の臨床的および実験的徴候がないか監視してください。 B型肝炎の活動性感染の証拠がある患者には.治療を中止すること。
制吐剤の治療
本製品は吐き気や嘔吐を伴うことが多いので.使用前後に制吐剤を使用することがあります。ガイドラインは
新たに多形性膠芽腫と診断された患者において。
-テモゾロミド併用療法を開始する前に.制吐剤の予防投与が推奨されます。
-単剤療法中は.制吐剤の予防投与が強く推奨される。
再発又は進行性の神経膠腫の患者：以前の治療サイクルで重度（グレード3又は4）の嘔吐を経験した患者には制吐療法が必要です。
骨髄抑制
テモゾロミドによる治療を受けた患者は.全血球の持続的な減少を含む骨髄抑制を起こすことがあり.再生不良性貧血を引き起こすことがあり.致命的な結果を招いた例もあります。場合によっては.再生不良性貧血に関連する他の薬剤（カルバマゼピン.フェニトイン.コトリモキサゾールなど）の併用により.評価が困難になることがあります。
男性の患者さん
テモゾロミドの投与を受ける男性患者は.効果的な避妊を行う必要があります。テモゾロミドは遺伝毒性があるため.男性は治療中および治療終了後6ヶ月間は避妊する必要があります。テモゾロミド治療では不可逆的な不妊の可能性があるため.この治療を受ける前に精子を凍結保存しておく必要があります。
ナトリウム
本品は1バイアルあたり2.4mmolのナトリウムを含有している。ナトリウムの摂取量のコントロールが必要な患者には注意が必要である。
注入のタイミング
テモゾロミド注射液の生物学的同等性は90分以上の点滴でのみ確立されているため.点滴時間が長すぎても短すぎても効果が得られない場合があり.また.点滴に伴う副作用が増加する可能性も否定できません。
運転や機械操作の能力への影響
テモゾロミドは疲労や眠気を引き起こすことがあります。運転や機械操作の能力への影響は避ける必要があります。
[妊娠中・授乳中の方へ】。］
妊娠
    妊娠中の女性への使用に関するデータはありません。前臨床試験において.ラット及びウサギにTMZを150mg/m2投与した結果.催奇形性及び／又は胎児毒性が認められた（【薬理毒性】を参照）。
    本製品は.妊娠中の方は使用しないでください。妊娠中に使用しなければならない場合は.胎児への潜在的なリスクについて患者に説明する必要があります。
授乳期
    TMZが母乳を介して排泄されるかどうかは不明であるため.TMZ治療を受けている間は授乳を中止する必要があります。
妊娠可能な年齢の女性
    妊娠可能な年齢の女性には.TMZ投与中またはTemozolomide治療終了後6ヶ月間は.妊娠を避けるために有効な避妊法を用いるよう助言する必要があります。
男性生殖能力
    TMZは遺伝毒性作用を有する可能性がある。したがって.TMZ治療は不可逆的な不妊につながる可能性があるため.治療男性には.治療中および最終投与後6カ月間は避妊すること.治療前に精子を凍結保存することを勧める必要があります。
[子供向け】です。］
3歳未満の多形性神経膠芽腫の小児における本剤の使用に関する臨床経験はありません。3歳以上の神経膠腫の小児患者における本剤の使用に関する臨床経験は限られています。
テモゾロミドの経口投与は.再発脳幹グリオーマまたは再発高度星細胞腫の小児（3～18歳）を対象に検討されており.患者はテモゾロミド160～200mg/m2を28日サイクルで5日間連日投与されました。小児におけるtemozolomideの忍容性は.成人におけるものと同様であった。
[老年者向け投薬】。］
好中球減少症や血小板減少症は.若年者に比べて高齢者（> 70歳）でより起こりやすくなります。
[薬物相互作用］。
別の第I相試験において.ラニチジンの併用は.temozolomideカプセルの吸収範囲および活性代謝物であるmonomethyltriazenemizolecarboxamide（MTIC）への曝露に影響を与えなかった。
第Ⅱ相試験の母集団薬物動態解析によると.デキサメタゾン.プロクロルペラジン.フェニトイン.カルバマゼピン.オンダンセトロン.H2受容体拮抗薬またはフェノバルビタールの併用投与は.temozolomideのクリアランスに影響しなかったとされています。バルプロ酸の併用により.軽度ではあるが統計的に有意なテモゾロミドのクリアランスの減少がみられた。
他の薬剤の代謝または排泄に対するテモゾロミドの影響を検討した研究はない。しかし.テモゾロミドは肝臓で代謝されず.蛋白結合率も低いため.他の医薬品の薬物動態に影響を与える可能性は低いと考えられます。

テモゾロミドカプセルは.骨髄抑制を引き起こす可能性のある他の薬剤と併用すると.骨髄抑制が悪化する可能性があります。
[薬物の過剰摂取】です。］
臨床評価は.500.750.1000.1250mg/m2の用量（5日間投与の1治療サイクルあたりの総量）で実施されました。用量制限毒性は血液学的であり.どの用量でも報告されたが.高用量でより重篤であった。 1日2000mgを5日間にわたり過量投与した患者において報告された有害事象は.完全な血球減少.発熱.多臓器不全および死亡であった。 5日以上（最長64日）服用した患者さんでは.骨髄抑制（感染の有無にかかわらず）が起こり.重篤で長期にわたる症例では最終的に死亡に至った例もありました。薬物過剰摂取の事象では.血液学的評価を行うべきである。必要であれば支援策を講じるべきである。
[臨床試験】を実施しました。］
カプセルを使った海外の臨床試験。
新たに多形性神経膠芽腫と診断された方
573人の患者がtemozolomide + 局所放射線治療（n=287）または放射線治療単独（n=286）に無作為に割り付けられた。 temozolomide＋局所放射線治療群には.放射線治療初日からtemozolomide 75mg/m2を1日1回.42日間（最大49日間）投与しました。その後.放射線治療終了から4週間後にテモゾロミド単剤療法を開始した。28日間サイクルで.1日150-200mg/m2を各サイクルの1-5日目に投与し.6サイクルを実施した。対照群の患者さんは放射線治療のみを受けました。エルシニア肺炎（PCP）の予防は.放射線治療とテモゾロミドとの併用療法中に必要で.リンパ球減少がgrade1以下に戻るまで続けられました。
追跡期間中.放射線治療のみを受けた282人中161人（57％）.Temozolomide＋放射線治療を受けた277人中62人（22％）がTemozolomideで再治療を受けました。
全生存期間のハザード比（HR）は1.59（95％CI 1.33 – 1.91）で.時系列検定のp <0.0001 でtemozolomide群が有利であった。 2年生存率は.temozolomide＋放射線治療群が対照群より高かった（26％ vs. 10％）。新たに多形性膠芽腫と診断された患者さんに対して.放射線治療とテモゾロミド単剤維持療法を同時に行ったところ.放射線治療単独と比較して.全生存期間が統計的に有意に改善されました。 (図1)

図1 全生存期間のKaplan-Meier曲線（intention-to-treat population, ITT）

従来の治療で再発または病変進行が見られた悪性神経膠腫
多形性膠芽腫（Karnofsky physical status score≧70）で.手術または放射線治療後に再発または病変の進行を認めた患者さんに対する臨床効果データは.2つの臨床試験から得られています。 1つは138人の患者（うち29％は化学療法を受けていた）を対象とした非対照試験で.もう1つは225人の患者（うち67％はニトロソウレア系化学療法を受けていた）を対象としたテモゾロミドとプロカルバジン（メチルベンジルヒドラジン）のランダム化比較試験である。これら2つの試験の主要評価項目は.MRI検査または神経症状の悪化によって判断される無増悪生存期間（PFS）でした。非対照試験において.6ヶ月時点のPFSは19％でした。 PFS中央値は2.1ヶ月.全生存期間中央値は5.4ヶ月。MRI検査での客観的寛解率は8％。
無作為化比較試験において.6ヶ月時点の無増悪生存期間PFSは.temozolomide群がprocarbazine群より有意に高く（21%対8%.カイ二乗検定p=0.008）.PFS中央値はそれぞれ2.89ヶ月と1.88ヶ月だった（時系列検定p=0.0063）。生存期間の中央値は.テモゾロミド群で 7.34 ヶ月.プロカルバジン群で 5.66 ヶ月であった（時系列検定 p = 0.33）。6 ヶ月時点では.テモゾロミド群の生存率はプロカルバジン群より有意に高く.それぞれ 60% と 44%.カイ二乗検定 p = 0.019 であった。 .
神経症状が悪化するまでの期間についても.プロカルバジン群よりテモゾロミド群の方が良好であり.身体状態（KPSスコアが60以上のままか.少なくとも30低下する）が悪化するまでの期間についても.テモゾロミド群の方が良好でした。これらのエンドポイントに対する進行期間の中央値では.テモゾロミド群はプロカルバジン群より0.7～2.1カ月長かった（時系列検定p≦0.01 -0.03）。
間葉系星細胞腫（Mesenchymal Astrocytoma
初回再発の間葉系星細胞腫患者を対象に.経口テモゾロミドの安全性と有効性を評価した国際多施設共同前向き非ランダム化第Ⅱ相試験では.46％の患者で無増悪生存期間6ヶ月を達成しました。無増悪生存期間の中央値は5.4ヶ月でした。全生存期間の中央値は14.6ヶ月でした。 ITT集団のプール評価に基づくと.寛解率は35％で.CRが13例.PRが43例でした。持続的病変寛解43例を含めると.寛解率は61％でした。組織学的検査に適したものについては.有効性の結果は同様であった。患者さんが客観的な放射線学的寛解を達成した場合.またはQOLを改善・維持した場合に無増悪状態を維持した場合です。
国内カプセルの臨床試験
2005年に中国で実施された登録臨床試験は.多施設共同.オープン.無作為化.陽性薬物並行管理試験であった。従来の治療で再発または進行した膠芽腫または間葉系星細胞腫に対するtemozolomideとsimustineの有効性と安全性を比較検討した試験。この試験には.temozolomide群79名.staurosporine群65名の合計144名が登録されました。 temozolomideの開始用量は150mg/m2/日（化学療法歴のある方）または200mg/m2/日（化学療法歴のない方）を28日サイクルで連続5日間経口投与し.simustineの開始用量は150mg/m2/日.28日間隔で単回投与とした。治療開始6ヶ月時点での無増悪生存率は.temozolomide群78.29％.対照群55.08％.p=0.0384；臨床的全寛解率（完全寛解と部分寛解を含む）は.それぞれ45.83％.21.27％であった。
この試験は.再発性膠芽腫（GBM）および間葉系星細胞腫（AA）の治療において.temozolomideがsimustineより優れている可能性を示唆するものです。
薬理学・毒性学
薬理効果
Temozolomideは.抗腫瘍活性を有するイミダゾロテトラジン系のアルキル化剤である。 MTICの細胞毒性は.主にDNA分子上のグアニンの6位の酸素原子のアルキル化と7位の窒素原子のアルキル化によって発現する。細胞毒性は.メチル化された付加物のミスマッチ修復を通じて発揮される。
毒性試験
ラット及びイヌを用いた毒性試験において.temozolomideを125mg/m2以上（体表面積に基づくヒト1日推奨最大用量の0.63倍に相当）の用量で投与した場合.網膜出血.変性及び壊死の発生率は低く.これらの変化は致死用量でしばしば発生することが示された。
遺伝毒性
テモゾロミドは変異原性および破壊原性を有し.エームス試験およびヒトリンパ球染色体異常試験で陽性結果を示す。
生殖毒性
テモゾロミドは.男性の生殖機能に障害を与える可能性があります。テモゾロミドを 50mg/m2 及び 125mg/m2 （体表面積に基づくヒトの 1 日最大推奨用量の 0.25 倍及び 0.63 倍）投与すると.ラット及びイヌでそれぞれ合胞体／未成熟精子形成が認められ.また.テモゾロミドは.体表面積に基づくヒトの 1 日最大推奨用量の 0.25 倍及び 0.63 倍で.ラットでは合胞体／未成熟卵巣形成が認められた。また.テモゾロミドは.イヌにおいて125 mg/m2（体表面積ベースでヒトの1日最大推奨用量の0.63倍）で精巣の萎縮を引き起こした。
ラット及びウサギの器官形成期に.temozolomideを75 mg/m2及び150 mg/m2（体表面積ベースでヒト1日最大推奨用量の0.38及び0.75倍）をそれぞれ連続5日間経口投与したところ.胎児の外観.内臓及び骨格奇形が観察された。テモゾロミドを150 mg/m2（体表面積ベースでヒトの1日最大推奨用量の0.75倍）投与すると.ラットおよびウサギで胎児の取り込みが増加し.胚致死作用が見られた。
発がん性
テモゾロミドは.ヒトの一日推奨最大量より少ない量をラットに投与した場合.発がん性を示した。テモゾロミド25～125 mg/m2（体表面積基準でヒト1日最大推奨用量の0.13～0.63倍）をラットに28日サイクルで連続5日間経口投与したところ.6サイクル投与で雌雄ともに乳腺癌が発生した。また.テモゾロミドは.ヒトの1日最大推奨用量の0.5倍に相当する量で.心臓.眼.精嚢.唾液腺.腹腔.子宮.前立腺に線維肉腫を.精嚢癌.心神経鞘腫瘍.視神経鞘腫瘍.ハーダー腺神経鞘腫瘍.皮膚.肺.下垂体.甲状腺に腺腫を引き起こしました。ヒトの1日最大推奨用量のテモゾロミドをラットに3サイクル投与したところ.乳腺腫瘍が発生した。
薬物動態] 薬物動態
中枢神経系悪性腫瘍患者を対象としたTMZの経口投与と静脈内投与のオープン二重クロスオーバー試験において.注射用Temozolomideの90分静脈内投与後のTMZおよびMTICのCmaxおよびAUCは.150 mg/m2の用量でTemozolomideカプセル剤を経口投与した場合と同等であった。 90分静注後のTMZおよびMTICのCmax平均値は7.4μmであった。 g/mlおよび320ng/mlであり，平均AUC（0→∞）はそれぞれ25μg・h/mlおよび1004ng・h/mlであった。
吸収量
成人におけるテモゾロミドの経口投与後.本剤は速やかに吸収され.ピーク時間は投与後20分である（平均時間は0.5時間から1.5時間である）。経口投与後7日以内の14C-テモゾロミドの平均糞便排泄量は全放射能の0.8％であり.本剤が完全に吸収されたことを示している。
流通
TMZの血漿蛋白への結合率は低く.約10％～20％である。血漿蛋白結合率の高い物質には影響されない。
ヒトPET試験および前臨床試験のデータから.TMZは速やかに血液脳関門を通過し.脳脊髄液（CSF）中に存在することが示されています。 1名の患者からCSF中のTMZ濃度が得られ.CSF中のTMZ曝露量は血漿中の約30％であり.動物実験データと一致した。
代謝とクリアランス
MTICはさらに加水分解され，プリンおよび核酸生合成の中間体として知られる5-アミノイミダゾール-4-カルボキサミド（AIC）と，アルキル化の活性断片と考えられるメチルヒドラジンが生成される。 DNAグアニンのO6位とN7位のアルキル化。MTICとAICへの曝露はTMZ曝露に比べてそれぞれ2.4％と23％であった。 14C-テモゾロミドの主な排泄経路は腎臓であり.MTICの半減期はTMZと同様1.8時間である。経口投与後24時間で投与量の約5％～10％がプロドラッグとして尿中に排泄され.残りはテモゾロミド酸.AIC等の単量体代謝物として排泄される。
血漿中濃度は.治療用量である75-250mg/m2/dayの範囲で投与量の増加に伴い上昇する。血漿中クリアランス.分布容積および半減期は投与量に依存しない。
特別な人々
TMZの集団PK研究では.TMZの血漿クリアランスは年齢.腎機能および喫煙の有無に依存しないことが示された。別のPK試験において.軽度から中等度の肝機能障害を有する患者の血漿中薬物動態データは.肝機能が正常な患者のデータと同様であった。
小児の被曝量は成人より多かったが，1コースあたりの最大耐容量は小児，成人ともに1000 mg/m2であった。
保存方法】2~8℃で密閉して保存してください。
パッケージ】中性ホウケイ酸ガラス成形注射剤バイアル.PTFE/エチレンコポリマーコートクロロブチルゴム栓（凍結乾燥注射用無菌粉末）.アルミ・プラスチックコンビネーションキャップ（抗生物質バイアル）1本/箱.100本/ケース。
[有効期限］。
24ヶ月
実行標準
承認番号
メーカー
会社名：江蘇亨瑞医薬有限公司
生産拠点住所：連雲港経済技術開発区臨港工業区東金路。
郵便番号：222047
電話番号：800-8283900 400-8283900
ファックス番号：0518-85463261
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