抗生物質の普及に伴い.細菌の薬剤耐性の問題が深刻化しています。 中でも.バクテロイデス菌の抗生物質に対する感受性が大きく変化し.多剤耐性株（MDR）が出現し.高い耐性を示すため.治療法がない状況に直面する可能性があるとして広く注目されています。 本稿では.薬剤耐性の動向.治療法の選択肢.直面する問題点についてのみ解説する。
Bacillus属の薬剤耐性の動向（英文
バクテロイデス属は.非発酵性のグラム陰性桿菌で.その中でもA. baumanniiは最も一般的な条件付病原体である。 耐性機構が複雑で多剤耐性になりやすく.また.生存能力が高く.長期間にわたって病院にコロニーを作ることができるため.感染症の大流行を引き起こす可能性があるのです。
1991年にニューヨークで多剤耐性アシネトバクター・バウマンニ（MDR-Ab）感染症が初めて発生して以来.同菌の耐性化はますます深刻化し.2000年にはSENTRYの調査により.第一選択薬のカルバペネム系薬に対する耐性率が2%から46-54%に上昇したと発表された[1]。 この出来事は.世界的にも画期的な出来事となりました。 その後.細菌の耐性化は急速に進み.1998年には台湾の国立大学病院から.現在ルーチンに検査されているすべての薬剤に完全耐性を持つ不動菌が分離され.汎薬剤耐性（PDR-Ab）と呼ばれるようになった。 それ以来.この株は世界中で急速に増加している。
この細菌の耐性は偶然ではなく.細菌の薬剤耐性の進化における一般的な傾向と一致しています。 現在の研究では.MDR-Ab感染症取得の危険因子は.主に患者の重症度.治療介入の強さ.免疫.基礎となる心肺機能.複数の侵襲的手術の受領.機械換気.広域抗生物質の使用と関連しており.ICU.血液内科.移植.熱傷病棟など病院内での分布を決定するとされています。 主に院内肺炎.特に人工呼吸器関連肺炎.菌血症.尿路感染症.髄膜炎などを引き起こし.中でも機械的人工呼吸器装着患者における下気道感染症が臨床上問題となることが多くなっています。
この菌の薬剤耐性進化の意義は.カルバペネム系抗生物質への耐性が.複数の抗生物質への同時耐性を意味することである。 それだけでなく.PDR-Abの出現は.文字通りドラッグレスな状態へと突き進む可能性を秘めており.この重大な課題にどう取り組むか.近年.関心が高まっているのです。
多剤耐性株とは.シュードモナスに対して一般的に使用される7種類の抗生物質のうち.少なくとも5種類（シュードモナス ペニシリン.セファロスポリン.アミノグリコシド.キノロン.カルバペネム.テトラサイクリン.スルフォンアミドなど）に対して耐性を持っている株のことをいいます。 一方.PDR（Pan-drug resistant strains）とは.これら7種類の抗生物質すべてに完全耐性を持つ菌株で.MDRの特殊なタイプである。
MDR-Abの治療-スルバクタム含有製剤
MDR-AB，特にカルバペネム耐性Clostridium perfringens（CR-AB）は，スルバクタム含有製剤に感受性があることが多く，これは菌の耐性機構と関係がある。 複数の加水分解酵素を産生することが主なメカニズムであるため.これに呼応して.スルバクタムは他のβ-ラクタム薬とは異なり.細菌のペニシリン結合タンパク質PBP2に直接作用し.Fusobacteriumに対して独自の殺菌作用を示している。 また.広範囲のβ-ラクタマーゼ（TEM1.TEM2.SHV1など）や.複数の加水分解酵素耐性に対応して細菌が産生するほとんどの超広範囲β-ラクタマーゼ（ESBLs）を阻害することが可能です。
バクテロイデスの耐性進化の意義は.カルバペネム系抗生物質への耐性が.複数の抗生物質への同時耐性を意味することである。 さらに.汎薬剤耐性菌の出現により.文字通り無薬の状態に追い込まれる可能性もある。
理論だけでなく.1996年以降の一連の臨床研究により.スルバクタム含有製剤のMDR-Ab（特にCR-Ab）に対する治療効果が確認されています。 創傷.呼吸器.尿路感染.重症菌血症.髄膜炎のいずれに対しても満足のいく結果が得られており.全体の治癒率は80％以上.スルバクタムの単独使用と併用処方の違いはなく.この菌の治療におけるスルバクタムの重要な役割を確立しています。 現在.MDR-Abに対しては経験的にスルバクタム系配合剤が推奨されています。 特に.経験的にアンピシリン／スルバクタムを選択することで.重症患者や本菌が多く生息する地域の死亡率を大幅に低下させることができます。
PDR-Abの治療について
1.旧薬の新規使用と新薬の開発
上記のMDR-Abに対する治療のポイントは.体外受精の薬がまだ存在することですが.PDR-Abについては.どのように治療すればいいのでしょうか？
現在の有用な探索は.主に薬剤耐性メカニズムの低透過性とポンピングメカニズムに向けられたものである。 一方.従来のポリミキシンE（コリスチン）やミノサイクリンは.主に細菌の細胞膜に作用し.薬剤透過性が強いため.殺菌効果が緩慢であることから選択されてきた。一方.最近.新しいテトラサイクリンであるチゲサイクリンが開発され.すべてのポンプ機構を克服したため.抗生物質摂取量の減少による耐性菌に有効であるとされている。 摂取量の減少による抗生物質耐性に有効であることが示されています。
この研究は希望の光を与えているように見えますが.詳しく分析すると.チゲサイクリンの使用はその副作用によって制限され.腎機能が正常な人の27％.腎不全の既往がある人の58％に腎不全が発生することが容易に分かります。 また.感染症で最も多い部位である尿路感染症や血流感染症に比べ.肺炎への効果は25％対80％と著しく低く.効果や副作用の面でも満足のいくものではありません。 テトラサイクリン系とその誘導体は.有効性は高いものの.サンプル数が少なく.さらなる確認が必要である。新薬のチゲサイクリンは.最も可能性を秘めていると思われるが［14］.やはりサンプル数が少なく.まだ使用できないことから.その使用には限界があるが.普及が進めば.必然的にまた耐性の出現に直面することになるだろう。 したがって.汎薬剤耐性株に対しては.ドキシサイクリンやチゲサイクリンの使用経験を積み重ねると同時に.耐性メカニズムの深い理解のもとに.使用可能な薬剤から合理的な併用薬や適切な用量を選択し.ブレークスルーポイントを見つけることがより急務であると考えます。
2.PDR-Abの治療法を探る
PDR-Abの薬剤耐性メカニズムの詳細な研究により.PDR-Abの薬剤耐性メカニズムは.各種加水分解酵素の産生が主であり.次いでPBP標的・親和性の変化.外膜透過性の低下・透過性タンパクの消失.ポンプアウト機構等と考えており.この点からも既存薬剤の価値を探ることが可能であると考えている。
PBP結合標的と酵素産生抵抗性-スルバクタムの優位性- ① PBP結合標的と酵素産生抵抗性-スルバクタムの優位性
MDR-Abにおけるスルバクタムのユニークな役割は.上記のようにMDR-Abにおける治療的役割を確立するものとして確認されている。 しかし.試験管内薬物感受性試験で耐性を示す株には.今後も有用なのでしょうか？ 現在のPDR-Abを分析すると.完全耐性のメディエーターとしてスルバクタムを含有する製剤がかなりの割合を占めていることがわかる。 最近の研究では.スルバクタムの内因性抗菌活性は濃度と直接関係していると結論づけられている[15]。 文献によると.PDR-Abに対しては.比較的高用量のスルバクタム（4〜6g/日）が選択され.有効であったと報告されています。 これらの有用な試みは.汎耐性株に対して.中間体があれば.適切な用量で使用すれば.必ずしも生体内で効果がないとは言えないことを示唆している。
(ii) 外膜透過性の低下とポンプアウト機構 – 併用療法の基礎となるもの
緑膿菌の研究では.相乗効果のある組み合わせにより.主に低レベルの不透過性やポンプアウト耐性を克服できることが示されており.緑膿菌の耐性メカニズムの一つであることから.併用療法が有効である可能性が示唆されています。 ただし.組み合わせは盲目的で恣意的なものではなく.薬剤の最小阻害濃度（MIC）を考慮する必要がある。 緑膿菌を用いた検討では，ceftazidimeとamikacinのMICがともに16 mg/Lであれば最大かつ安全な投与量が有効と考えられるが，両者のMICがそれぞれ256 mg/Lと64 mg/Lであればもはや考慮する必要はないことが示唆された。
PDR-Abとの併用療法の薬物動態と臨床効果に関する研究は限られており.限られた数の研究の中で賛否両論があります。
まず.いくつかのin vitroまたは動物実験では.併用療法を支持しないものがあります。 スペイン人著者らは.モルモットのBacteroides immobilis肺炎モデルにおいて.Teneren単独またはamikacinと併用した場合の薬物動態および薬力学を比較検討した。 その結果，Tylenolとamikacinの併用により，血漿中最大濃度（Cmax）および曲線下面積（AUC）の減少，肺組織細菌濃度の上昇が認められ，Tylenol感受性株および耐性株のいずれにおいても一貫した所見を示した。 このことから.薬剤の併用により抗菌作用が減弱する可能性が示唆された。
しかし.HsuehPRらが行った相乗効果併用試験では.イミペネムとスルバクタムの併用.アミカシンとの併用は相乗効果を示したが.イミペネムとキノロン系.キノロンとスルバクタムの併用は相乗効果を示さなかったと.異なる結論を出している。 また.相乗効果によりMIC値は低下したものの.この値は従来量の抗生物質で達成可能な血漿中濃度を超えており.このような組み合わせによる治療の可能性は限定的であることを指摘している。 しかし.イミペネムの高用量（3g/日）とスルバクタムの併用が奏功した患者がいることも否定していない。 この耐性株の薬物動態にはin vivoとin vitroで違いがある可能性があり.今後.併用薬物動態試験の意義やin vivoとin vitroでの薬物動態・薬力学的作用の違いについてさらに検討し.臨床に役立てる必要があることが明らかとなった。
最近のin vitro薬物動態研究では.非伝統的な治療薬同士の組み合わせの効果が比較されています。 研究により.Doxycycline.Mucomycin.Rifampicinの単独でのFusarium oxysporumに対する感受性はそれぞれ92%.100%.64%であることが示されています。 また，doxycyclineとmucormycinの併用はすべての菌株に相乗効果を示したが，mucormycinとrifampicinの併用は20%の菌株に，mucormycinとmeropenemの併用は12%の菌株にのみ相乗効果を示した。 ドキシサイクリンとムコマイシンの併用が最適であることが示唆されています。 しかし.臨床的な実現可能性や真の有効性については報告されていない。
近年.cefoperazone/sulbactamや他のセファロスポリンとamikacinの併用.imipenemとamikacinの併用.cefoperazone/sulbactamとamikacinおよびimipenemの併用.β-ラクタムとフルオロキノロンやrifampicinとの併用など様々な抗生物質の併用モデルが提案されているが.いずれも少ないサンプルでの報告のため効果のメリット・デメリットについて評価は困難であると思われた。
耐性メカニズムの研究が進むにつれ.特定の酵素群が同定された。 ある論文では.2004年に中国で分離されたA. baumannii株でOXA-23カルバペネムヒドロラーゼPCRが96.4％陽性であり.関連研究によりこの株がポリミキシンB.ミノサイクリン（ドキシサイクリン）とセフォペラゾン／サルバクタムにのみ中間体の感受性があると指摘された。 このことは.薬剤耐性菌の地域疫学的特徴を把握し.関連する研究を活用することで.耐性遺伝子解析ができないケースでも経験的に薬剤を選択することが可能であることを示唆しています。 当院では，この疫学的特徴に対応して，一定期間，経験的にcefoperazone/sulbactamとminocyclinesの併用投与を適量に選択し，良好な結果を得ている。
結論として，併用療法を選択する際には，一方では薬剤のMIC値を考慮し，他方では，耐性メカニズムの異なる薬剤を合理的に併用するために，主な局所の薬剤耐性表現型をできるだけ多く知ることが必要であると考えられる。
クリニックでのトラブル
1.多剤耐性でないBacteroides immortalisに対する薬剤の選択方法について
私たちがしばしば直面する問題は.カルバペネム系を含む複数の抗生物質に感受性のある細菌に対して.従来の第一選択薬のカルバペネム系を好むか.それとも避けるか.ということです。 細菌の耐性化が進む中.薬剤の有効性だけでなく.耐性の誘発や全体の耐性傾向への影響も考慮する必要があります。 前述のように.細菌の耐性は抗生物質の普及と密接な関係があり.バクテロイデス菌も例外ではありません。 現在の多くの研究は.カルバペネム系抗生物質の使用がMDR-Ab発症の独立した危険因子であることを指摘しています。 そのため.感染症の治療においては.抗生物質による耐性菌の発生を考慮し.可能な限り効果が高く.誘導耐性の低い薬剤を選択する必要があります。
2.不動桿菌感染症に対するスルバクタムの単剤使用の可否について
B. Immobilisに効く本当の成分はスルバクタムであるという研究が進んでおり.スルバクタム単独と併用で総合効果に有意差がないことが臨床研究で裏付けられているので.理論的には可能だと思います。 しかし.関連する研究を詳しく分析すると.同じ薬剤でも感染部位によって治療効果が異なることがわかります。 髄膜炎や細菌性貧血では約80％の効果がありますが.肺炎では20％から50％.あるいはそれ以下の効果しかありません。 なぜ.このような違いがあるのでしょうか。 3つ目のよくある臨床質問です。
3.薬剤耐性菌感染症治療の臨床的複雑性
多剤耐性菌を獲得する危険因子については.本文の冒頭で触れていますが.これらは臨床的な意思決定を複雑にしています。 このような患者さんは.入院期間が長く.抗生物質を何度も使用し.体内に複数の耐性菌が定着していることが多いのです。 判断の前に.コロニー形成と感染を区別することが重要ですが.両者は連続しているため厳密な臨床上の線引きは難しく.特に治療時期を決めることは.結果に直結する重要なポイントです。 同時に.このような患者は病気が長引き.原因菌も多様で混合感染が多く.この時点で不動桿菌が唯一の原因菌であるかどうかを臨床的に判断することが困難な場合があり.特に肺感染症では.髄膜炎や菌血症に比べて不動桿菌性肺炎の治療でスルバクタムの単剤使用が報告されていることが.有効性に欠ける大きな理由になっていると思われます。
感染症の治療にあたっては.抗生物質による耐性菌の発生を考慮し.可能な限り効果が高く.誘導耐性の低い薬剤を選択する必要があります。 結論として.臨床の現場では.耐性菌そのものに対する薬剤の選択だけでなく.感染とコロニー形成の区別.治療の最適なタイミングの判断.感染部位による治療効果の違い.治療が全体の耐性トレンドに与える影響など.複雑な問題に直面しています。
要約すると
多剤耐性株.特に汎薬剤耐性株に対する最適な治療法はありませんが.耐性メカニズムの解明と薬物動態学的・薬理学的研究により.薬剤の増量や点滴時間の延長.さらには吸入などの投与経路の変更により最適な薬物動態・薬理学を実現し.実用的な治療法につながることが期待されています。
現在.中間体の選択は.十分な量を合理的な組み合わせで投与すれば.必ずしも生体内で効果がないとは言えないと考えられている。非伝統的な抗菌薬（ドキシサイクリン.ムチン.リファンピシンなど）の役割は.さらに評価される必要がある。 一方.耐性菌に対しては.感染経路の遮断.原疾患の積極的治療.薬剤選択時の臨床的複雑性を十分に考慮した総合的治療戦略を採用し.耐性を遅らせるための合理的な抗生物質使用戦略を立てることがより重要である。