ネフローゼ症候群（NS）は.様々な病因によって引き起こされ.大量の蛋白尿.低蛋白血症.高水準の浮腫.高脂血症として現れる糸球体基底膜透過性の亢進を伴う一群の臨床症候群が特徴である。
I. 病因
大きく分けて.一次性.二次性.遺伝性の3つがあります。 一次性NSは.様々な病型からなる一次性糸球体疾患のグループに属し.一次性NSは.一次性糸球体疾患と呼ばれるものです。
分類
子どもたち
青少年
中高年層
プライマリー
微小病変腎症
軟骨増殖性糸球体腎炎
顕微鏡的腎症
巣状分節性糸球体硬化症
腸間膜毛細血管糸球体腎炎
膜性腎症
セカンダリー
アレルギー性紫斑病性腎炎
B型肝炎ウイルス関連腎炎
全身性エリテマトーデス腎炎
全身性エリテマトーデス腎炎
アレルギー性紫斑病性腎炎
B型肝炎ウイルス関連腎炎
糖尿病性腎症
腎アミロイドーシス
骨髄膜小体型腎炎
リンパ腫または固形腫瘍性腎症
II. 臨床症状
NSの最も基本的な特徴は.大量の蛋白尿.低蛋白血症.（高）浮腫.高脂血症.いわゆる「三高一低」であり.その他の代謝異常も臨床症候群の一群として存在することである。
1.多量の蛋白尿
大量の蛋白尿はNS患者の主な臨床症状であり.ネフローゼ症候群の最も基本的な病態生理学的メカニズムである。 通常の生理状態では.糸球体濾過膜には分子障壁と電荷障壁があるため.原尿中のタンパク質含有量が増加し.これが近位尿細管での吸収量を大きく上回ると.多量のタンパク質尿が形成されます。 このことから.糸球体内圧を上昇させ.過灌流・過濾過を引き起こす要因（高血圧.高蛋白食.血漿蛋白の大量注入など）は.尿蛋白の排泄を悪化させると考えられる。
2.低タンパク血症
血漿アルブミンは30g/L以下に低下し.NSでは尿から多量のアルブミンが失われ.アルブミンの代償的な肝合成と腎尿細管分解が促進されます。 低アルブミン血症は.肝アルブミン合成の増加が損失と分解を克服するのに不十分である場合に起こる。 さらに.低アルブミン血症は.食事量の減少.タンパク質の摂取不足.吸収不良.または胃粘膜水腫によるNS患者の損失によって悪化する。
血漿アルブミンの減少に加え.特定の免疫グロブリン（IgGなど）や血漿の補体成分.抗凝固・線溶因子.金属結合蛋白.エンドグリン結合蛋白なども減少し.特に大量の蛋白尿.重度の糸球体病変.非選択性蛋白尿では減少する場合があります。 患者は.感染症.高凝固.微量栄養素の欠乏.内分泌かく乱.免疫不全などの合併症を起こしやすい。
3.浮腫
NSでは低アルブミン血症と血漿コロイド浸透圧の低下により.血管内腔から組織間質へ水分が侵入することが浮腫の基本的な原因である。 最近の研究では.約50％の患者が血液量は正常または増加し.血漿レニン値は正常または減少していることから.NS水腫のメカニズムには腎内ナトリウムおよび水の貯留に起因する何らかの因子が関与していることが示唆されています。
4.高脂血症
NSとの併用による高脂血症の原因は.まだ十分に解明されていません。 LDL.VLDL.リポ蛋白（α）の血清濃度が上昇する高コレステロール血症や高トリグリセリド血症は.しばしば低蛋白血症を併発することがあります。 高コレステロール血症は.主にリポ蛋白の肝合成の亢進によるものであるが.末梢循環における異化作用の低下も部分的に関与していると考えられている。 一方.高トリグリセリド血症は.主に異化作用の障害に起因し.二次的な要因として肝合成が亢進する。
III. 診断
1.ネフローゼ症候群（NS）の診断基準として
(1)尿蛋白が3.5g/日を超える。
(2)血漿アルブミンが30g/L未満であること。
(3)浮腫。
(4)高脂血症 このうち（1）と（2）の2つが診断に必要です。
2.NSの診断には3つの側面が必要です。
(1) NSの診断の確認。
(2) 病因の確認：まず.原発性NSの診断を確定する前に.二次性疾患や遺伝性疾患を除外する。できれば.腎生検を行い.病理学的に診断する。
(3) 合併症の有無を判断する。
IV.鑑別診断
1.アレルギー性紫斑病性腎炎
青少年に好発し.典型的な皮膚紫斑病で.しばしば遠位四肢に対称的に分布し.多くは発疹後1〜4週間で血尿や蛋白尿を伴う。
2.全身性エリテマトーデス腎炎
中年女性や青年に発症し.免疫学的検査により種々の自己抗体や多臓器障害が検出され.確定診断に至ることがある。
3.B型肝炎ウイルス関連腎炎
小児および青年に多く.主な臨床症状は蛋白尿またはNSで.病型は膜性腎症が一般的である。 診断は.（1）血清HBV抗原陽性.（2）糸球体腎炎および二次性糸球体腎炎の除外.（3）腎生検でHBV抗原が検出されること.に基づいて行われる。
4.糖尿病性腎症
糖尿病性腎症は中高年に発症し.罹病期間が10年以上の糖尿病患者さんに多くみられます。 糖尿病の既往や特徴的な眼底変化を鑑別診断に役立てることができます。
5.腎アミロイドーシス
中高年に発症し.腎アミロイドーシスは全身性の多臓器病変の一部である。 原発性アミロイドーシスは主に心臓.腎臓.消化管（舌を含む）.皮膚.神経が侵され.二次性アミロイドーシスは慢性敗血症性感染症.結核.悪性腫瘍などに続発し.主に腎臓.肝臓や脾臓などの臓器が侵されることが多い。 腎アミロイドーシスは.診断を確定するために.しばしば腎生検を必要とします。
6.骨髄膜小体型腎症
骨痛.血清モノクローナルグロブリン増加.蛋白電気泳動Mバンド陽性.尿中ペリプラズム蛋白陽性.骨髄画像上の質的変化を伴う異常形質細胞増殖（有核細胞15％以上）など.多発性骨髄腫の特徴的臨床症状が認められることがあります。 以上のような骨髄腫の特徴は.鑑別診断に有用である。
V. 合併症
NSの合併症は患者さんの長期予後を左右する重要な因子であり.積極的に予防・治療することが必要です。
1.感染症
ホルモン療法中の感染予防のための抗生物質は.感染を予防できないばかりか.真菌による二次感染を誘発する可能性があるため.通常は必要ありません。 感染を発見したら.原因菌に感受性のある.強力で腎毒性のない抗生物質で治療し.感染の焦点がはっきりしている場合は.できるだけ早く除去する必要があります。 コントロールが困難な重症感染症の場合.ホルモンの減量または中止を検討する必要がありますが.患者ごとに判断する必要があります。
2.血栓・塞栓性合併症
血漿アルブミンが20g/L（特発性膜性腎症では25g/L）以下になると.ヘパリンナトリウム（低分子ヘパリンも）の皮下投与やワルファリンの内服で抗凝固を行うことが一般的とされています。 抗凝固療法は.ジスルフィラムやアスピリンなどの抗血小板剤を経口投与することで補うことができます。 血栓症や塞栓症が既に発生している場合には.全身または局所血栓溶解療法としてウロキナーゼまたはストレプトキナーゼをできるだけ早く（最善の結果を得るには6時間以内.それでも3日以内に効果が期待できる）投与し.抗凝固療法も併せて行い.通常6ヶ月以上継続する必要があります。 薬剤の過量投与による出血を避けるため.抗凝固療法と血栓溶解療法の両方を実施する必要があります。
3.急性腎不全
NSが適切に治療されないと.急性腎不全は生命を脅かすことになりますが.適切な治療が間に合えば.ほとんどの患者さんが回復することが期待できます。 以下のような対策が可能です。
(1) ループ利尿薬がまだ有効であれば.閉塞した尿細管パターンを洗い流すために.より高用量のループ利尿薬を投与する必要があります。
(2) 血液透析による利尿効果がなく.透析の適応となった場合は.生命維持のために血液透析を行い.間質性腎水腫を軽減するために血漿製剤を補充した後.適切な脱水を行うこと。
(3)病型が顕微鏡的腎症が多いため.原疾患の治療を積極的に行うこと。
(4) 尿細管形成を抑えるために.炭酸水素ナトリウムで尿のアルカリ化を経口的に行うことができる。
4.タンパク質と脂肪の代謝の乱れ
NSが寛解する前に代謝異常を完全に改善することは困難な場合が多いですが.食事中のタンパク質や脂質の量や構成を調整し.代謝異常の影響を最小限に抑えるよう努力する必要があります。 現在.タンパク質や脂肪の代謝異常の治療薬として.多くの薬剤が使用されています。 例えば.ACEIやアンジオテンシンII受容体拮抗薬は尿蛋白を減少させます。ハトムギは肝アルブミン合成を促進し.高脂血症を抑える効果もあるとする研究報告もあります。 NS寛解後.高脂血症が自然に治れば.薬物療法を続ける必要はありません。
VI. 治療
(i) 一般的な取り扱い
重度の浮腫と低タンパク血症がある人は.ベッドでの安静が必要です。 浮腫が消え.全身状態が良くなれば.起き上がって動けるようになります。
良質のたんぱく質（必須アミノ酸を多く含む動物性たんぱく質が中心）を0.8～1.0g/(kg・d)程度.通常量与えるようにしましょう。 カロリーは適切で.1日に体重1kgあたり30〜35kcalを下回ってはならない。患者は大量の尿蛋白を失うが.高蛋白食は糸球体過濾過を増加させ.蛋白尿を悪化させ腎臓病の進行を促進するので.一般には推奨されなくなった。
浮腫がある場合は.減塩（3g/日未満）の食事療法を行う必要があります。 高脂血症を減らすには.飽和脂肪酸（動物性脂肪）の多い食事を減らし.多価不飽和脂肪酸（植物油.魚油など）と水溶性食物繊維（豆類など）の多い食事にする必要があります。
(ii) 対症療法
1.利尿作用.むくみ防止作用
(1) サイアザイド系利尿薬は.主に髄質ループ上行枝の厚壁セグメントと遠位輸液細管前部に作用し.ナトリウムと塩化物の再吸収を抑制し.カリウムの排泄を増加させることにより利尿作用を発揮する。 長期的な使用により.低カリウム血症や低ナトリウム血症を予防する必要があります。
(2) カリウム保持性利尿薬は主に遠位輸液細管後セグメントに作用し.ナトリウムと塩化物を排泄するがカリウムを保持し.低カリウム血症の患者さんに適している。 利尿作用は単独ではあまり期待できず.サイアザイド系利尿剤との併用が可能です。 アミノプテリンまたはアルドステロン拮抗薬のスピロノラクトンが一般的に使用されます。 高カリウム血症の予防には長期間の使用が必要であり.腎不全のある患者には慎重に使用すること。
(3) ループ利尿薬は主に髄質のループの上行枝に作用し.ナトリウム.塩化物.カリウムの再吸収を強く抑制する作用がある。 フロセミド（頻脈性）またはブメタニド（酪酸性）（同量でフロセミドの40倍の強さ）が一般的に用いられ.経口または静脈に分割して投与される。 浸透圧利尿薬を塗布した直後に投与するとより効果的である。 ループ利尿薬を適用する際には.低ナトリウム血症や低カリウム血症.低クロル血症の予防が重要である。
(4) 浸透圧利尿薬は.血漿コロイド浸透圧を一過性に上昇させ.水分を再び組織内に吸収させることができる。 また.糸球体濾過を通過するため.腎尿細管内液が高張状態となり.水やナトリウムの再吸収や利尿が低下する。 ナトリウムフリーデキストラン40（低分子デキストラン）やデンプン置換血漿（706置換血漿）（いずれも分子量25～45000）が一般的に静脈内投与される。 その後.ループ利尿剤を追加することにより.利尿作用が増強される可能性がある。 しかし.これらの薬剤は.尿細管で分泌されるTamm-Horsfall蛋白や糸球体でろ過されるアルブミンと尿細管パターンを形成しやすく.腎尿細管を閉塞し.高浸透圧効果により腎尿細管上皮の変性・壊死を起こし.「浸透圧腎症」となるため.乏尿（尿量400ml/日未満）患者では慎重に使用する必要があります。 これは.急性腎不全につながる可能性があります。
(5) 血漿コロイド浸透圧を増加させる血漿または血漿アルブミン静脈注入は.組織と利尿.フロセミドの使用など.ゆっくりと静脈内点滴グルコース溶液で.時々 良い利尿効果を得ることができる水の吸収を促進することができます。 しかし.輸入された蛋白質は24〜48時間以内に尿中に排泄されるため.糸球体過濾過や尿細管代謝亢進を起こし.糸球体層や尿細管上皮細胞の障害.間質性線維化の促進が起こり.グルココルチコイドの効果に影響を与え軽度では病気の寛解を遅らせ.重度の場合は腎機能が損なわれる可能性があると言われています。 また.重度の低蛋白血症.高水腫.乏尿（尿量400ml/日未満）のNS患者については.利尿が必要な場合にのみ使用を検討し.過度の頻度や過剰な使用は避けるべきである。 心不全のある患者には慎重に使用する必要があります。
NS患者に対する利尿療法は.血液量が不足し.血液の凝固亢進傾向を悪化させ.血栓・塞栓性合併症を誘発する可能性があるため.あまり早く.激しく行わないことが原則とされています。
2.尿蛋白を減らす
持続的な蛋白尿は.糸球体の過濾過を引き起こし.尿細管間質障害を悪化させ.糸球体硬化を促進し.糸球体症の予後を左右する重要な因子となります。 尿蛋白を減らすことは.腎機能の悪化を遅らせることに有効であることが示されています。
アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）またはアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）は.高血圧を効果的にコントロールすることに加え.糸球体内圧を下げ.糸球体基底膜の高分子に対する透過性に直接作用することにより.全身血圧の低下とは関係なく尿蛋白を減少させることができます。 ACEIまたはARBを使用して尿蛋白を減少させる場合.良好な効果を得るためには.一般的に従来の降圧量より多い用量を使用する必要があります。
(iii) 一次治療（免疫・炎症反応の抑制）
1.グルココルチコイド療法
グルココルチコイド（以下.ホルモン）は.主に抗炎症作用があるため.腎疾患に使用されています。 急性炎症における滲出液の減少.リソソーム膜の安定化.フィブリン沈着の抑制.毛細血管透過性の低下.尿中タンパク漏出の抑制が可能であり.さらに慢性炎症における増殖反応の抑制.線維芽細胞活性の低下.組織修復による線維化の抑制が可能である。 疾患に対するグルココルチコイドの有効性は.病態の種類に大きく依存し.顕微鏡的病変において最も迅速かつ明確な効果が認められるという。 使用の原則とプロトコルは.一般に次のとおりである。(1) 完全投与で開始：一般に使用される薬剤はプレドニゾンで.8週間経口投与し.必要に応じて12週間まで延長できる。(2) 緩和投与：完全治療後.2-3週間ごとに元の投与量を10%ずつ減らし.20mg/d程度まで減らすと症状が容易に再来するので.さらにゆっくりと減量する。(3) 長期維持：最後に最小有効量を数ヶ月から6ヶ月間.維持する。 ホルモンの副作用を軽減するため.1日全量を服用するか.維持期間中に1日分を交互に服用することができます。 重度の水腫.肝障害の場合.またはプレドニゾンが有効でない場合.プレドニゾロンの経口または静脈内投与に置き換えることができる。
患者さんのグルココルチコイド治療に対する反応によって.「ホルモン感受性」（NSが8～12週間以内に消失）.「ホルモン依存性」（ある程度ホルモンを減らしても再発）.「ホルモン抵抗性」（ホルモン治療が無効）に分けられるとされています。 ホルモン抵抗性（ホルモン療法が効かない）には3つのタイプがあり.それぞれ治療法が異なります。
ホルモン剤の長期使用により.感染症.薬物性糖尿病.骨粗鬆症などの副作用が生じることがあり.まれに大腿骨頭無菌性虚血壊死が生じることがあります。
2.細胞傷害性薬剤
ホルモン療法が無効な場合や.ホルモン依存型.再発型の場合は.細胞障害性薬剤が治療の補助となります。 これらの薬剤は.性腺毒性.肝障害.高用量での腫瘍誘発の危険性があるため.適応や治療経過を慎重に管理する必要があります。 現在.臨床ではシクロホスファミド（CTX）とベンゾジアゼピン（CB1348）がより一般的に使用されています。
3.免疫抑制剤
臨床でよく使用される免疫抑制剤には.シクロスポリンA.タクロリムス（FK506）.メスカリン.レフルノミドなどがあります。
免疫抑制剤は.多くの異なる病態のネフローゼ症候群の治療において.グルココルチコイドと併用されてきた。 近年.グルココルチコイドに対して比較的禁忌または不耐性の患者（例：コントロールされていない糖尿病.精神的要因.重度の骨粗鬆症）およびグルココルチコイドレジメンの受け入れを望まない患者や禁忌を持つ患者の一部には.免疫抑制剤単独での治療（例：グルココルチコイドを用いた治療）が勧められる。 ネフローゼ症候群の病型によっては.巣状分節性糸球体硬化症.膜性腎症.顕微鏡的腎症など.免疫抑制単独で治療できる場合があります（初期療法として含む）。
NSのグルココルチコイドや免疫抑制剤（細胞障害性薬剤を含む）による治療は様々な方法で行われ.原則的には副作用を最小限に抑えながら治療効果を高めることが適切とされています。 ホルモン療法の使用.治療期間.免疫抑制剤（細胞障害性薬剤）の選択は.糸球体障害の種類.年齢.腎機能.相対的禁忌の有無によって区別する必要があります。 近年.エビデンス・ベースト・メディシンの知見に基づき.病態に応じた適切な治療プロトコルが提案されています。
VII.予後
NSの予後は個人差が大きい。 予後を決定する主な要因としては.以下のものが挙げられます。
1.病態の種類
一般に.顕微鏡的腎症や軽度の軟骨過形成性糸球体腎炎の予後は良好です。 顕微鏡的腎症の患者さんの中には.治療により高い寛解率で自然寛解に至る場合もありますが.寛解後に再発しやすいという特徴があります。 早期膜性腎症はまだ治療的寛解率が高く.後期は治療的寛解は難しいが.病状の進行が緩やかで腎不全が遅れて起こる場合がほとんどである。 予後は悪く.慢性腎不全がより急速に進行する。 巣状分節性糸球体硬化症の予後を左右する最も重要な要因は.尿蛋白の程度と治療への反応です。 10年腎臓生存率は.非NS患者で90％.自然経過のNS患者で50％ですが.ホルモン療法に寛解したNS患者の10年腎臓生存率は90％以上.効果のない患者では40％にすぎません。
2.臨床的要因
多量の蛋白尿.高血圧.高脂血症は糸球体硬化を促進し.これらの因子が長期に渡ってコントロールされないと.予後不良の重要な因子となる。
3.感染症の再発や血栓塞栓症の合併の有無は.予後に影響することが多い。
ネフローゼ症候群（NS）は.様々な病因によって引き起こされ.大量の蛋白尿.低蛋白血症.高水腫.高脂血症によって示される糸球体基底膜の透過性増加を特徴とする臨床症候群のグループである。