承認日
改定日
ブプレノルフィン・ナロキソン舌下錠の使用説明書
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください
薬剤名
一般名：ブプレノルフィン・ナロキソン舌下錠
販売名：スボキソン®（SUBOXONE®） （SUBOXONE
英語名：Buprenorphine Hydrochloride and Naloxone Hydrochloride Sublingual Tablets
羽生ピンイン: Dingbingnuofei Naluotong Shexia Pian
原材料名
本剤は.ブプレノルフィン塩酸塩とナロキソンを含有する化合物製剤である。
ブプレノルフィン塩酸塩：（2S）-2-［（-）-（5R，6R，7R，14S）-N-シクロプロピルメチル-4，5-エポキシ-6，14-エチリデン-3-ヒドロキシ-6-メトキシモルフィン-7-イル］-3，3-ジメチルブタン-2-オールのこと。 塩酸塩
分子式：C29H41 NO4.HCl
分子量：504.1
ナロキソン：モルホピラン-6-オン 4,5-エポキシ-3,14-ジヒドロキシ-17-（2-プロペニル）-塩酸塩（5α）-二水和物；17-アリル-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシモルホピラン-6-オン
塩酸二水和物
構造式
分子式：C19H21NO4-HCL-2H2O
分子量：399.87
添加物：乳糖一水和物.マンニトール.コーンスターチ.ポビドンK30.無水クエン酸.クエン酸ナトリウム.ステアリン酸マグネシウム.アセチルスルホン酸カリウム.天然レモン・ライムフレーバー
物件紹介
本品は白色からクリーム色の六角形の錠剤である。
効能・効果
オピオイド依存症に対する代替療法として.医学的.社会的.心理学的治療の枠組みの中で使用されます。 ナロキソンは.静脈内乱用防止を目的として添加されています。 本製品は.解毒に同意する15歳以上の成人または青年に適応されます。
[仕様】 (1) ブプレノルフィン 8mg/ナロキソン 2mg（いずれもベース）。
(2) ブプレノルフィン2mg／ナロキソン0.5mg（いずれもベース品）
用法・用量］
ブプレノルフィン／ナロキソン舌下錠は.オピオイド依存症の包括的治療レジメンの一部として推奨されています。
治療の結果は.処方された量と.医学的.心理学的.社会的.教育的なあらゆる配慮と連動した患者さんのモニタリングに依存します。
導入前の注意点
治療を開始する前に.オピオイド依存症の種類（長時間作用型オピオイド.短時間作用型オピオイドなど）.最後のオピオイド使用からの時間.オピオイド依存症の程度を考慮する必要があります。 離脱の促進を避けるため.ブプレノルフィン／ナロキソン又はブプレノルフィン錠は.患者が客観的かつ明白な離脱症状（例えば.臨床オピオイド離脱症状尺度COWSスコアで示される軽度又は中程度の離脱）を示した場合にのみ導入に用いるべきである。
ヘロインまたは短時間作用型オピオイド依存症の患者では.ブプレノルフィン／ナロキソンの最初の投与は.患者が離脱の兆候を示した後に開始し.最初の投与は患者の最後のオピオイド使用の少なくとも6時間前に行う必要があります。
メタドン治療を受けている患者は.ブプレノルフィン／ナロキソン舌下錠を開始する前に.メタドンの量を1日最大30mgまで減らすべきである。ブプレノルフィン／ナロキソン治療を始める際には.メタドンの長い半減期を考慮する必要がある。 ブプレノルフィン／ナロキソンの最初の投与は.患者が離脱の兆候を示した後.患者の最後のメタドン投与の少なくとも24時間前にのみ行うべきである。 メタドン依存症の患者さんでは.ブプレノルフィンが離脱症状を引き起こす可能性があります。
用法・用量
初期治療（導入期）
15歳以上の成人および青年には.ブプレノルフィン／ナロキソン2mg／0.5mg舌下錠を1～2錠.推奨初回投与量とする。 初日は.ブプレノルフィン/ナロキソン2mg/0.5mg舌下錠を1～2錠.特定の患者の個々の必要性に応じて.再度投与することができる。
投与開始時には.舌下投与量を正しく配置するため.また治療に対する患者の反応を観察し.臨床効果に基づく効果的な漸増量を決定するためのガイドとして.患者を注意深く観察することが推奨される。
投与量の調整と維持療法
導入治療の初日の後.数日間かけて徐々に投与量を安定させ.個々の患者の臨床効果に応じた適切な維持量レベルにする。 ブプレノルフィンの用量漸増は.一般に.患者の臨床的および心理的状態に応じて2～8mgずつ増減し.最高で1日1回24mgまでとする。 維持量は一般に.個々の患者に応じて.1日あたり4/1mgのブプレノルフィン/ナロキソンから24/6mgのブプレノルフィン/ナロキソンまでである。 本剤の推奨目標量は.16/4mgブプレノルフィン/ナロキソン/日として1日1回投与とする。
1日1回以下の投与
十分な安定性が得られた後.投与頻度を隔日に減らし.各投与量は個々の1日漸増投与量の2倍とすることができる。 例えば.安定期に1日8mgのブプレノルフィンを投与されている患者には.1日おきに16mgを投与し.この間は投与を必要としないようにすることができる。 患者によっては.十分な安定性が得られた後.投与頻度を週3回（例：月.水.金）に減らすことができる。 月曜日及び水曜日は1日の漸増量の2倍.金曜日は1日の漸増量の3倍とし.この期間の投与は必要ないものとする。 ただし.1日の投与量は24mgを超えないこととし.1日の漸増量が8mgを超える患者には.この方法では投与量が不足する可能性がある。
ブプレノルフィン／ナンドロロンによる治療の中止
十分な安定性が得られた後.患者の同意が得られれば.維持量のレベルまで徐々に減量することができる。状況が良好であれば.治療を中止することができる。 本製品は.減量時の漸増を助けるために.2mg/0.5mgと8mg/2mgを用意しています。 再発の可能性があるため.本剤の投与中止にあたっては.患者の状態を観察する必要があります。
特殊な集団
高齢者
65歳以上の高齢者におけるブプレノルフィン／ナロキソン舌下錠の安全性及び有効性は確立していない。 ブプレノルフィンの臨床試験では.65歳以上の患者を十分に対象としていないため.このグループの患者における反応が若年層の患者と異なるかどうか判断することはできません。 他の報告された臨床経験では.高齢者と若年者の反応の違いは確認されていない。 一般に.高齢者では.肝機能.腎機能.心機能が低下している場合.合併症の頻度が高い場合.他の薬物療法を行っている場合は.一般に投与量の下限から開始することが可能であり.投与量の選択には注意が必要です。
肝機能障害のある患者さん
治療開始前に.ベースラインの肝機能検査とウイルス性肝炎の状態を記録することが推奨されます。 肝炎ウイルス陽性.併用投与.および/または既存の肝機能障害のある患者では.肝障害を加速するリスクがあります。 肝機能の定期的なモニタリングが推奨されます（[薬物相互作用]を参照）。
本製品の2つの活性物質であるブプレノルフィンおよびナロキソンは.いずれも肝臓で大量に代謝され.中等度から重度の肝障害を有する患者では両薬剤の血中濃度が比較的高くなります。 ナロキソンとブプレノルフィンの効果の大きさの差は.中等度の肝障害の被験者よりも重度の肝障害の被験者で大きく.したがって.これらの効果の臨床効果は中等度の肝障害の被験者よりも重度の肝障害の被験者で大きくなっていた。 本製品は重篤な肝障害のある患者には禁忌であり.中等度の肝障害のある患者には使用できない。
軽度から中等度の肝障害を有する患者には.低い初期投与量と慎重な用量漸減が推奨されます。
ナロキソンおよび/またはブプレノルフィンの血中濃度上昇による離脱.中毒または過量投与に関連する徴候および症状について患者を監視する必要があります。 (薬物動態学的特性］参照）。
腎機能の低下している患者さん
腎機能が低下している患者においては.投与量の調節は必要ない。 重度の腎障害（CLcr＜30mL/min）のある患者には注意が必要である（「使用上の注意」及び「薬物動態の特性」の項を参照）。
小児
15歳未満の小児に対するブプレノルフィン／ナロキソン舌下錠の安全性及び有効性は確立していない。
投与形態
医師は.舌下投与が本剤の唯一の安全かつ有効な投与方法であり.錠剤を飲み込むと本剤のバイオアベイラビリティが低下することを患者に説明する必要がある。 錠剤は完全に溶けるまで舌の下に置いてください。 患者は.錠剤が完全に溶ける前に飲み込んだり.飲んだり食べたりしないようにすること。
1 回の投与量は.異なるサイズの本剤の舌下錠で構成される場合があり.同時に服用してもよいし.2 回に分けて.最初の錠剤が溶けた時点で 2 回目の錠剤を服用してもよい。
患者には.薬の正しい投与方法を示す必要があります。
[副反応】をご覧ください。］
安全機能の概要
主要な臨床試験において.治療に関連する主な副作用は.便秘および禁断症状（不眠.頭痛.吐き気.過度の発汗.疼痛など）であった。 報告された副作用の中には.痙攣.嘔吐.下痢.肝機能マーカーの上昇など.重篤な副作用とみなされるものもありました。
副作用の一覧
下表は.主要な臨床試験において.472例中342例（72.5%）に副作用が報告され.市販後の調査でも報告された副作用をまとめたものです。
以下に記載する副作用の可能性のある頻度は.以下の規約で定義されています。
非常に多い (≥ 1/10), 多い (≥ 1/100 to <1/10), まれ (≥ 1/1,000 to <1/100), 不明 (利用可能なデータから推定できない).
表1 ブプレノルフィン／ナロキソンの臨床試験および市販後調査で報告された治療関連の有害反応
システム 臓器分類 非常に多い 一般的 希少 不明 伝染病・感染症 インフルエンザ
感染症
咽頭炎
鼻炎 尿路感染症
膣感染症 血液・リンパ系障害 貧血
白血球数
白血球の減少
リンパ節腫脹
血小板減少症 免疫系障害 過敏性アナフィラキシー 代謝・栄養障害 食欲不振
高血糖
高脂血症
低血糖症 精神疾患 不眠症 不安症
うつ病
性欲減退
神経質な方
異常な思考 異常な夢
攪拌
感情的な無関心
人格の崩壊
薬物依存症
ユーフォリア
敵対的な幻覚 神経障害 頭痛 偏頭痛
めまい
緊張多動
感覚異常
眠気.物忘れ
運動過多
てんかん
言語障害
震え 肝性脳症
失神 眼病 弱視
涙道炎 結膜炎
瞳孔の収縮 耳の障害 めまい 心臓の障害 狭心症
徐脈
心筋梗塞
動悸
頻脈 血管障害 高血圧症
血管拡張 低血圧症 体位変換 呼吸器・胸郭・縦隔障害 咳 喘息
呼吸困難
あくび 気管支痙攣
呼吸器系の抑制 消化器系の障害 便秘
吐き気 腹痛
下痢
消化不良
鼓腸
嘔吐 口内炎
舌の変色 肝・胆道系疾患 肝炎
急性肝炎
黄疸
肝壊死
肝腎症候群 皮膚・皮下組織障害 過度の発汗 痒み
発疹
蕁麻疹 ニキビ
抜け毛
剥離性皮膚炎
乾燥肌
皮膚のしこり 血管性浮腫 筋骨格系及び結合組織障害 背中の痛み
関節痛
筋肉のけいれん
筋肉痛 関節炎 腎臓・泌尿器系疾患 尿蛋白異常
排尿困難
血尿症
腎臓結石
尿閉 生殖器・乳房障害 勃起不全 無月経
射精障害
月経量が多い
子宮出血 全身性疾患および投薬部位の状態 薬物離脱症候群 倦怠感
胸部痛
寒気
熱病
むかむか
痛み
末梢性浮腫 低体温症 新生児薬物離脱症状 肝機能異常のスクリーニング
体重減少 血中クレアチニン上昇 トランスアミナーゼ上昇 外傷.中毒.手術の合併症 負傷 熱中症 中国で実施された臨床試験で認められた有害事象。
ブプレノルフィン／ナロキソン舌下錠を服用した被験者（導入期.安定期.無作為化期試験群）から報告された有害事象は.本製品の既知の安全性プロファイルと一致し.新たな安全性シグナルは確認されませんでした。
選択された副作用の説明
静脈内投与型薬物乱用の場合.薬物ではなく.乱用行為そのものに起因する有害事象もありました。報告された症状は.感染症（膿瘍.蜂巣炎）などの局所反応.重篤な可能性のある急性肝炎などの急性感染症.肺炎.心内膜炎などでした。
重度の薬物依存症の患者の中には.ブプレノルフィンの初期投与により.ナロキソンの同時投与によるものと同様の薬物離脱症候群を引き起こす場合があります。
副作用が疑われる場合の報告
医薬品が販売承認された後は.副作用を報告することが重要です。 これにより.医薬品のベネフィットとリスクのバランスを継続的にモニターすることができます。 医療従事者は.法律および規制の関連要件に従って.疑わしい副作用を報告することが義務付けられています。
オピオイド使用後に観察される有害反応
オピオイドの使用開始または長期使用により.以下のような副作用がよく認められます。
5-ヒドロキシトリプタミン症候群：5-ヒドロキシトリプタミン症候群は.オピオイドと5-ヒドロキシトリプタミン作動性薬剤の同時投与時に報告された.生命を脅かす可能性のある状態です。
副腎機能不全：オピオイド使用後に副腎機能不全が報告されており.投与後1カ月以上経過してから発症することが多い。
アンドロゲン欠乏症：オピオイドの長期使用により.アンドロゲン欠乏症の症例が報告されている。 (薬力学的および前臨床安全性試験】を参照）。
禁忌事項
ブプレノルフィン／ナロキソン舌下錠は.即時型アナフィラキシーショックを含む重篤な副作用が報告されているため.ブプレノルフィン.ナロキソン又は本剤の賦形剤に対して過敏症のある患者には使用しないこと（【注意】を参照）。
重篤な呼吸不全。
重篤な肝不全。
急性アルコール中毒または振戦せん妄。
アルコール又はオピオイド依存症治療のためのオピオイド拮抗薬（ナルトレキソン.ナルメフェン）の併用投与。
[注意】です。］
誤用・悪用・転用
他のオピオイドと同様に.ブプレノルフィンも合法的または非合法的に誤用・乱用される可能性があります。 誤用や乱用によるリスクとしては.過剰摂取.血液を媒介とするウイルス感染症.呼吸抑制.肝障害などが挙げられます。 ブプレノルフィンは.意図した患者以外が乱用した場合.新たに依存した人が主な乱用薬として使用するリスクが加わり.意図した患者による直接のばら撒きや不適切な保管による盗難によって不正に使用される可能性があります。
ブプレノルフィン／ナロキソンによる治療が望ましい状態に至らない場合.患者が薬物を乱用し.過量投与や治療からの離脱につながる可能性があります。 ブプレノルフィン／ノロキソンの有効量に達しない患者は.制御不能な離脱症状を示し続け.オピオイド.アルコールまたはベンゾジアゼピンなどの鎮静催眠薬で自己治療する可能性がある。
誤用・濫用・転用のリスクを最小限に抑えるため.ブプレノルフィンの処方・調剤にあたっては.治療開始時に多くの処方を行わないこと.患者さんへのフォローアップ.患者さんのニーズに合わせた処方内容の臨床的モニタリングなど.適切な予防策を講じる必要があります。
ブプレノルフィンとナロキソンの配合剤（本剤）は.ブプレノルフィンの誤用・乱用を減らすことを目的としています。 ヘロイン.メタドン等のオピオイドアゴニストに依存している患者においては.本剤に含まれるナロキソンが離脱効果を促進するため.ブプレノルフィンと比較して静脈内及び鼻腔内投与による乱用が抑制されます。
呼吸器系抑制
特にブプレノルフィンとベンゾジアゼピン系薬剤を併用した場合.またはブプレノルフィンを処方通りに使用しなかった場合に.呼吸抑制による死亡例が報告されている（[薬物相互作用]を参照）。 ブプレノルフィンをアルコールやオピオイドなどの他の鎮静剤と併用した場合の死亡も報告されています（[薬物相互作用]の項を参照）。 オピオイドに不耐性の非オピオイド依存症患者にブプレノルフィンを投与した場合.致死的な呼吸抑制が起こる可能性がある。
本製品は.喘息または呼吸機能の低下した患者（慢性閉塞性肺疾患.肺性心疾患.呼吸予備能の低下.低酸素.過呼吸.既存の呼吸抑制または後側弯（息切れを起こす脊椎の湾曲）等）には注意して使用すること。
小児またはオピオイド非依存者へのブプレノルフィン／ナロキソンの偶発的または意図的な投与は.重篤で致命的な呼吸抑制を引き起こす可能性があります。 患者さんには.薬を安全に保管すること.服用前にブリスターを取り除かないこと.子供や他の家族の手の届かないところに保管すること.子供のいるところでこの薬を服用しないことなどの注意を喚起しなければなりません。 誤って投与した場合.または投与が疑われる場合は.直ちに救急部に連絡すること。
中枢神経系抑制
ブプレノルフィン／ナロキソンは.特にアルコールまたは鎮痛剤.鎮静剤.睡眠薬などの他の中枢神経系抑制剤と併用すると.眠気を引き起こすことがあります（［薬物相互作用］を参照）。
副腎機能不全
オピオイド使用後に副腎機能不全を発症する症例が報告されており.多くの場合.薬剤投与後1ヶ月以上経過してから発症する。 副腎機能不全の臨床症状には.吐き気.嘔吐.食欲不振.疲労.衰弱.めまい.低血圧などの非特異的な症状や徴候が含まれることがあります。 副腎機能不全が疑われる場合は.できるだけ早く診断検査で確認しましょう。 副腎機能不全と診断された場合は.生理的補充量の副腎皮質ホルモン剤で治療する。 副腎機能が回復するまで副腎皮質ホルモン療法を継続しつつ.副腎機能の回復を促すために患者のオピオイド療法を停止する。 別のオピオイドを使用しても副腎機能不全が誘発されない症例も報告されているため.別のオピオイドを試すこともあります。 現時点での情報では.特定のオピオイドが副腎機能不全を引き起こしやすいということを立証するものではありません。
依存度
ブプレノルフィンは.ミューオピオイド受容体の部分作動薬であり.慢性的な服用によりオピオイド依存を引き起こす。 動物実験や臨床経験から.ブプレノルフィンは依存を引き起こす可能性があるが.その程度はフルアゴニストより小さいことが示唆されている。
治療の突然の中止は.遅発性離脱症候群のエピソードを引き起こす可能性があるため.推奨されない。
新生児オピオイド離脱症候群（NOWS）は.妊娠中の長期オピオイド使用による予測可能で治療可能な結果です（［妊娠中および授乳中の女性に対する投薬］の項を参照）。
肝炎.肝性イベント
オピオイド依存症患者における急性肝障害は.臨床試験および市販後の副作用報告で報告されています。 その異常は.一過性の無症状な肝トランスアミナーゼの上昇から.肝不全.肝壊死.肝腎症候群.肝性脳症.死亡に至る症例報告まで多岐にわたっています。 ミトコンドリア障害の既往がある患者さん（遺伝性疾患.肝酵素異常.B型・C型肝炎などのウイルス感染.アルコール依存症.食欲不振.他の肝毒性を有する薬剤との併用）が原因のひとつとなるケースが多く.また.薬剤の注入を継続することが要因となる場合もあります。 これらの潜在的な要因は.ブプレノルフィン／ナロキソンを処方する前と治療中に考慮されなければなりません。 肝障害が疑われる場合は.さらに生物学的.病因論的な評価が必要である。
これらの知見から.禁断症状を避けるため.また違法薬物使用への復帰を防ぐために.中止は慎重に行う必要があります。 治療を継続する場合は.肝機能を注意深く観察する必要があります。
アレルギー反応
ブプレノルフィン／ナロキソン成分を含む薬剤に対する過敏症の症例が臨床試験および市販後の経験で報告されています。 気管支痙攣.血管浮腫.アナフィラキシーを起こした症例が報告されています。 最も一般的な徴候および症状は.発疹.蕁麻疹およびそう痒症です。 したがって.ブプレノルフィン／ナロキソン舌下錠の使用は.ブプレノルフィン／ナロキソンアレルギーの既往がある患者には禁忌とすべきです。
オピオイド離脱症候群の促進
ブプレノルフィン／ナロキソンによる治療を開始する際には.ブプレノルフィンの部分作動薬のプロファイルとオピオイド依存症患者の離脱を促進する能力.特にヘロインや他の短時間作用型オピオイドの最後の使用から6時間以内.またはメタドンの最後の使用から24時間以内に本剤を服用する場合について医師が認識していることが重要である。 ブプレノルフィンから.またはメタドンからブプレノルフィン／ナロキソンへの切り替え時に離脱症状が報告されているため.切り替え時には患者の状態を十分に観察する必要があります。 離脱の促進を避けるため.患者はブプレノルフィン／ナロキソンの導入前に客観的に有意な離脱症状を示すべきである（［用法用量］を参照）。
ブプレノルフィン／ナロキソン舌下錠は.ナロキソンを含有するため.ヘロイン.モルヒネ.メタドンなどの完全オピオイド作動薬に依存している患者に静脈内投与した場合.著しい重度の離脱症状を促進する傾向があります。
また.望ましい治療量を達成できなかった場合にも.禁断症状が生じることがあります。
オピオイド不耐症の患者さんへの使用
オピオイド不耐症の患者が鎮痛剤としてブプレノルフィン舌下錠2mgを服用した場合.死亡例が報告されています。 本製品は鎮痛剤としては適しません。
肝機能障害
市販後試験で.ブプレノルフィンおよびナロキソンの肝機能低下による薬物動態の影響を評価した。 ブプレノルフィンとナロキソンの両薬剤は代謝が激しいため.中等度・重度の肝障害のある患者では両薬剤の血中濃度が上昇し.用量の調節が必要となる場合があります。 ナロキソン及びブプレノルフィンの血中濃度は.中等度の肝障害者よりも重度の肝障害者でより上昇するため.臨床的影響は中等度の肝障害者よりも重度の肝障害者でより大きくなる可能性があります。 ブプレノルフィン／ナロキソン舌下錠製品は.重度の肝障害を有する患者には禁忌であり.中等度の肝障害を有する患者には適切でない場合があります。
ナロキソンおよび/またはブプレノルフィンの血中濃度上昇による離脱促進.毒性中毒または過量投与の徴候および症状について.患者を監視する必要があります。 軽度から中等度の肝障害のある患者には.初期投与量を少なくし.より慎重な用量調整を行うことが推奨されます。 (薬物動態］参照）。
腎機能障害
ブプレノルフィンの排泄は腎排泄が30％を占めるため.腎機能が低下している患者では腎排泄が延長される可能性がある。 ブプレノルフィンの代謝物は.腎不全の患者で蓄積する可能性がある。 重度の腎障害（CLcr＜30mL/min）のある患者には注意が必要である（［用法］および［薬物動態］の項参照）。
青少年の使用（15歳以上18歳未満）
15-<18歳の青少年に関するデータがないため.治療中は小児をより注意深く観察する必要があります。
アスリートへの投与量
アスリートには注意して使用してください。
新生児オピオイド離脱症候群(NOWS)
新生児オピオイド離脱症候群（NOWS）は.妊娠中にオピオイドを長期使用した場合.医療認可・禁止にかかわらず.予測可能で治療可能な結果である。 NOWSは.落ち着きのなさ.多動.睡眠異常.大泣き.震え.嘔吐.下痢.および/または異常体重増加などの症状が見られる。 成人のオピオイド離脱症候群とは異なり.新生児におけるNOWSの認識と治療の失敗は.生命を脅かす可能性があります。 医療従事者は.新生児にNOWSの兆候がないか観察し.それに従って管理する必要があります（[妊婦・授乳婦の薬物療法]の項参照）。
オピオイド中毒の治療で本剤の投与を受ける妊婦には.新生児オピオイド離脱症候群のリスクを伝え.適切な治療が行えるようにする（【妊婦・授乳婦向け医薬品】の項参照）。 未治療のオピオイド中毒は.しばしば違法なオピオイドの使用を継続または再開することにつながり.妊娠の有害事象と関連するため.その是非を判断する必要があります。 したがって.処方者は.妊娠中もオピオイド中毒管理の重要性と利点を説明する必要があります。
CYP3A阻害剤
CYP3A4酵素阻害剤はブプレノルフィンの血中濃度を上昇させる可能性があります。 そのため.ブプレノルフィン／ナロキソンの投与量の減量が必要となる場合があります。 CYP3A4阻害剤で既に治療を受けている患者にブプレノルフィン／ナロキソン舌下錠を滴定する場合は.注意が必要である。
これらの患者には.減量で十分な場合があります（[薬物動態]の項参照）。
運転や機械操作への影響
オピオイド依存症の患者にブプレノルフィン／ナロキソン舌下錠を投与した場合.患者の運転および機械操作の能力に軽度から中等度の影響を及ぼす可能性がある。 本剤は.特に治療導入時や用量調節時に.眠気.めまい.思考力低下等を起こすことがある。 アルコールまたは中枢神経抑制剤を併用した場合.その効果はより顕著になることがあります（[薬物動態]を参照）。
ブプレノルフィン／ナロキソン舌下錠による治療がそのような活動に参加する能力に悪影響を与えないことが合理的に確認できない限り.ブプレノルフィン／ナロキソン舌下錠はそのような活動に参加する能力を損なうことがあるので.患者は運転または危険な機械の操作に注意するよう警告されています。
一般的な注意事項
ブプレノルフィン／ナロキソン舌下錠は.乳糖を含んでいます。 ガラクトース不耐性のまれな遺伝的問題を持つ患者は.この薬を服用しないでください（[成分]を参照）。
一般的なオピオイドの使用に関する警告
オピオイドは.歩行中の患者に姿勢低下をもたらすことがある。
オピオイドは脳脊髄液圧を上昇させ.痙攣を起こすことがあるので.脳梗塞患者.頭蓋内占拠病変のある患者.脳脊髄液圧の上昇した患者.痙攣の既往のある患者には慎重に使用すること。
オピオイドは.低血圧症.前立腺肥大症.尿道狭窄のある患者には慎重に使用する必要があります。
オピオイドは.瞳孔を狭めたり.意識レベルを変化させたり.症状である痛みの知覚を変化させたりすることがあり.患者の評価を妨げたり.併発する疾患の診断や臨床経過を阻害する可能性があります。
オピオイドは.粘液水腫.甲状腺機能低下症.副腎皮質機能障害（アジソン病等）のある患者には慎重に使用すること。
オピオイドは胆道内圧を上昇させることが知られているため.胆道機能障害を有する患者には慎重に使用する必要があります。
他のオピオイドと同様に.ブプレノルフィンも急性腹痛患者の診断と臨床経過に影響を与える可能性がある。
オピオイドは.高齢者や虚弱な人には注意して使用する必要があります。
モルヒネの経験に基づき.モノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）の併用はオピオイド効果を増幅する可能性があります（[薬物相互作用]を参照）。
妊娠中・授乳中の方へ】。］
妊娠
妊娠中の女性への使用に関するデータは不十分です。 ヒトに対する潜在的なリスクは不明である（[薬理学および毒性学]を参照）。
ブプレノルフィン／ナロキソン舌下錠は.妊娠中は医師の判断のもとで使用すること。
ブプレノルフィン／ナロキソン舌下錠は.胎児への潜在的な有益性が潜在的な危険性を上回る場合にのみ使用する必要があります。
妊娠末期の母親によるブプレノルフィンの短期投与は.新生児の呼吸抑制を引き起こす可能性があります。 妊娠後期の母親によるブプレノルフィンの長期使用は.新生児の離脱症候群（多動.新生児振戦.新生児興奮.ミオクローヌスまたは痙攣など）の発症につながる可能性があります。 この症候群は通常.生後数時間から数日以内に出現します。
ブプレノルフィンは半減期が長いため.新生児の呼吸抑制や離脱症候群のリスクを防ぐため.妊娠末期に数日間新生児モニタリングを行うことを検討する必要があります。
分娩または出産
すべてのオピオイドと同様に.出産前のブプレノルフィン使用は.新生児の呼吸抑制を引き起こす可能性があります。 新生児に呼吸抑制の徴候がないか注意深く観察してください。 新生児のオピオイド誘発性呼吸抑制を回復させるために.ナロキソンのようなオピオイド受容体拮抗薬を準備する必要があります。
母乳育児
13名の授乳婦を対象とした2件の試験に基づき.ブプレノルフィンおよびその代謝物であるノルブプレノルフィンの母乳および乳児尿中の濃度は低く.利用可能なデータから授乳中の乳児に対する有害作用は示されなかった。 配合剤であるブプレノルフィン／ナロキソン舌下錠の授乳中の使用に関するデータはないが.ナロキソンの経口吸収はわずかであるとされている。 授乳中の女性にブプレノルフィン／ナロキソン舌下錠を投与する場合には.注意が必要である。 母乳育児の発達および健康上の利点は.ブプレノルフィン／ナロキソン舌下錠に対する母親の臨床的必要性.本剤または母親の基礎疾患が授乳中の子供に及ぼす潜在的な有害作用と併せて考慮されるべきです。 授乳中の女性に本剤を投与する場合には.眠気や呼吸困難の徴候がないか幼小児を観察すること。
受胎能力
動物実験では.高用量（AUCに基づき.ブプレノルフィンの全身曝露量はヒトの最大推奨用量24mgの2.4倍以上）のブプレノルフィンの使用は.雌の生殖能力の低下につながることが示されています。 オピオイドの長期使用は.女性および男性において生殖能力の低下につながる可能性があります。 生殖能力への影響が可逆的であるかどうかは明らかではありません。 (副作用］及び［薬理作用・毒性］を参照）。
子供への使用
15歳未満の小児におけるブプレノルフィン／ナロキソンの安全性及び有効性は不明である。 該当するデータはありません。
老人用】について］
一般高齢者での投与は.通常.投与量範囲の下限から開始し.慎重に選択する必要がある（［用法］を参照）。
薬物相互作用】について］
ブプレノルフィン／ナロキソン舌下錠は以下のような場合に併用に注意が必要です。
アルコールを含む薬剤：アルコールはブプレノルフィン／ナロキソン舌下錠の鎮静作用を増強するため。 ブプレノルフィン／ナロキソン舌下錠はアルコール飲料と併用しないでください。
ベンゾジアゼピン系薬剤：併用により中枢性呼吸抑制により死亡するおそれがある。 ブプレノルフィンとベンゾジアゼピン系薬剤の併用による昏睡や死亡の市販後の報告が多数あります。 これらの報告の多くは.すべてではないが.間違ってブプレノルフィンを自己注射してしまったものである。 前臨床試験において.ベンゾジアゼピン系薬剤とブプレノルフィンの併用は.ブプレノルフィンによる呼吸抑制の通常の天井効果を変化させ.ブプレノルフィンをそれらの完全オピオイド作動薬の呼吸効果に類似させることが示された。 したがって.誤用のリスクを防ぐために.薬物の投与量を制限し.薬物の組み合わせを避ける必要があります。 本剤服用中の市販のベンゾジアゼピン系薬剤の自己投与は極めて危険であり.ベンゾジアゼピン系薬剤と本剤の併用は.医師の監督のもとで慎重に行うよう患者に注意を喚起すること。
他の中枢神経抑制剤.他のオピオイド（例：メタドン.鎮痛剤.咳止め）.ある種の抗うつ剤.鎮静剤 H1受容体拮抗剤.バルビツール酸塩.抗不安剤（非ベンゾジアゼピン）.抗精神病薬.コリスチンおよび関連物質：これらの併用により.薬剤間の相加効果により中枢神経抑制作用が増強し.低血圧.呼吸抑制に至る可能性があります。 低血圧.呼吸抑制.過度の鎮静.昏睡.死亡のリスクが増加する。 覚醒度の低下は.運転や機械操作の危険を引き起こす可能性があります。 さらに.ブプレノルフィン／ナロキソンを投与されている患者がオピオイド受容体フルアゴニストを服用している場合.十分な鎮痛効果を得ることが困難な場合があります。 そのため.特にブプレノルフィンの部分作動薬効果を克服しようとする完全オピオイド作動薬との併用や.ブプレノルフィンの血中濃度が低下した場合には.過剰摂取の危険性があります。 これらの薬剤の併用は.代替治療法が十分でない患者さんに限って行うことができます。 投与量と投与期間は.患者が必要とする最小限の量にとどめること。 呼吸抑制や鎮静の徴候がないか.患者の状態をよく観察すること。
Naltrexoneとnalmefeneはオピオイド受容体拮抗薬であり.ブプレノルフィンの薬理作用を阻害する。 ブプレノルフィン／ナロキソンの併用は.長期にわたる強いオピオイド離脱症状の急激な発現を促す恐れがあるため.禁忌とされています。
チトクロームP-450 3A4（CYP3A4）阻害剤及び誘導剤：ブプレノルフィンは主にチトクロームCYP3A4によってノルブプレノルフィンに代謝されるので.ブプレノルフィン／ナロキソン舌下錠をCYP3A4活性に影響を与える薬剤と同時に投与すると相互作用を起こす可能性があります。
ブプレノルフィン／ナロキソン舌下錠とCYP3A4阻害剤（ケトコナゾール等のアゾール系抗真菌剤.エリスロマイシン等のマクロライド系抗生物質.HIVプロテアーゼ阻害剤等）の同時投与は.特に安定投与後に阻害剤を追加した場合.ブプレノルフィンの血中濃度を高め.オピオイド効果の増強や延長につながることがあります。 併用が必要な場合は.安定した薬効が得られるまで.ブプレノルフィン／ナロキソン舌下錠の減量を検討すること。 呼吸抑制や鎮静がないか.頻繁に患者をモニターすること。 CYP3A4阻害剤の投与中止後は.阻害剤の効果が減弱するためブプレノルフィンの血漿中濃度が低下し.オピオイドの効果が低下したり.ブプレノルフィンに身体依存した患者において離脱症候群を許容する可能性があります。 CYP3A4阻害剤の投与を中止した場合は.安定した薬効が得られるまでブプレノルフィン／ナロキソン舌下錠の増量を検討すること。 オピオイドの離脱症状について.患者さんをリアルタイムでモニターします。
ブプレノルフィンとCYP3A4誘導剤の併用により.ブプレノルフィンの血漿中濃度が低下し.既にブプレノルフィンに身体的に依存している患者において.薬効の低下または離脱症候群の発現につながる可能性があります。 CYP3A4誘導剤の投与中止に伴い.誘導剤の効果が減弱するため.ブプレノルフィン血漿中濃度が上昇し.治療効果の増大と副作用の増大.あるいは両者の持続時間が延長し.重篤な呼吸抑制を起こす可能性がある。 併用が必要な場合は.安定した薬効が得られるまで.ブプレノルフィン／ナロキソン舌下錠の増量を検討すること。 オピオイドの離脱症状について.患者を監視する。 CYP3A4誘導剤（例：エファビレンツ.フェノバルビタール.カルバマゼピン.フェニトイン.リファンピシン）を中止した場合.呼吸抑制の徴候がないか患者を観察しながらブプレノルフィン／ナロキソン舌下錠の減量を考慮する（［薬物動態］を参照のこと）。
抗レトロウイルス薬：3種類の抗レトロウイルス薬を用いて.CYP3A4とブプレノルフィンとの相互作用が評価されています。 ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NRTI）は.P450酵素経路を誘導または阻害しないと思われるため.ブプレノルフィンとの相互作用はないと考えられる。 非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）は.主にCYP3A4を介して代謝されます。 エファビレンツ.ネビラピン.エトラビリンはCYP3Aを誘導することが知られており.デラビルジンはCYP3Aを阻害することが知られています。 NNRTI（エファビレンツ.デラビルジン等）とブプレノルフィンの間で有意な薬物動態学的相互作用が臨床試験で示されているが.これらの薬物動態学的相互作用は有意な薬力学的作用をもたらすことはない。 長期ブプレノルフィン治療を受けている患者が.自身のレジメンにNNRTIを追加する場合.その投与量を監視することが推奨される。 CYP3A4阻害作用を有する抗レトロウイルス剤のプロテアーゼ阻害剤（PI）の一部（ネルフィナビル.ロピナビル／リトナビル.リトナビル）はブプレノルフィンの薬物動態にほとんど影響を与えず.薬力学的にも大きな影響はないことが研究で示されています。 CYP3A4阻害作用を有する他のPI（アタザナビル.アタザナビル／リトナビル）では.ブプレノルフィン及びノルブプレノルフィンの濃度が上昇し.ある試験では患者から鎮静作用の増強が報告されています。 ブプレノルフィンとアタザナビル（リトナビル併用または非併用）の投与を受けた患者におけるオピオイド過剰摂取症状が市販後報告で確認された。 ブプレノルフィンとアタザナビル＋リトナビルの併用投与を受けている患者の検査が推奨され.ブプレノルフィンは減量が必要となる場合があります。
モルヒネでの経験から.モノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）の併用はオピオイドの作用を増幅する可能性がある。MAOIとオピオイドの相互作用は.5-ヒドロキシトリプタミン症候群またはオピオイド中毒（例えば.呼吸抑制.昏睡）として現れる可能性がある。 ブプレノルフィン／ナロキソン療法は.MAOI療法中またはこの療法を中止して14日以内の患者には推奨されません。
5-ヒドロキシトリプタミン作動性薬物：オピオイドと5-ヒドロキシトリプタミン作動性神経伝達系に影響を与える他の薬物の併用は.5-ヒドロキシトリプタミン症候群を引き起こす可能性があります。 併用が必要な場合は.特に治療開始時および用量調節時に.患者を注意深く観察する必要があります。 5-ヒドロキシトリプタミン症候群が疑われる場合は.ブプレノルフィン治療を中止すること。
筋弛緩剤：ブプレノルフィンは骨格筋弛緩剤の神経筋遮断作用を増強し.より大きな呼吸抑制を引き起こす可能性があります。 筋弛緩剤とブプレノルフィンによる治療を受けた患者の呼吸抑制の兆候（併用しない場合.予想以上に重篤な場合がある）をモニターし.必要に応じてブプレノルフィン／ナロキソン舌下錠及び／又は筋弛緩剤の用量を減らす。
利尿剤：オピオイドは.抗利尿ホルモンの分泌を誘導することにより.利尿剤の治療効果を減弱させることができる。 利尿作用の低下および/または血圧の変化の徴候がないか患者を監視し.必要に応じてこの利尿剤の用量を増やしてください。
抗コリン剤：抗コリン剤との併用により.尿閉および/または重度の便秘のリスクが高まり.その結果.麻痺性腸閉塞を引き起こす可能性があります。 ブプレノルフィンと抗コリン剤を併用する場合は.尿閉や胃運動低下の徴候がないか.リアルタイムで患者をモニターする必要がある。
[薬物の過剰摂取】です。］
症状
過量投与時には.中枢神経抑制による呼吸抑制が主な症状として介入を必要とし.呼吸抑制により呼吸停止に至り死亡することがある。 また.眠気.弱視.ミオシス.血圧低下.吐き気.嘔吐.言語障害などの症状が現れることがあります。
治療法
患者の呼吸および心臓の状態を綿密に観察するなど.一般的な支持手段を講じる必要がある。 呼吸抑制は対症療法で行い.標準的な集中治療策を施す。 気道の確保.人工呼吸の補助または制御を確実に行う必要があります。 完全に蘇生された環境に移される必要があります。
患者が嘔吐した場合は.吐いたものを不用意に吸引しないように注意する必要がある。
オピオイド受容体拮抗薬（すなわちナロキソン）の使用が推奨されるが.完全なオピオイド受容体作動薬に対する効果に比べ.ブプレノルフィンによる呼吸器症状を緩やかにしか回復させない可能性がある。
ナロキソンが使用される場合.過剰摂取の影響を逆転させるために必要な医学的監視および治療サイクルの期間を決定する際に.ブプレノルフィンの作用時間の長さを考慮する必要があります。 ナロキソンはブプレノルフィンよりも体内で速やかに消失する性質があるため.以前にコントロールされていたブプレノルフィンの過量投与症状が再発することがあり.継続的な輸液が必要となることがあり.輸液ができない場合はナロキソンの投与を繰り返すことがあります。 ナロキソンの初回投与量は2mgとし.満足のいく反応が得られるまで2～3分ごとに繰り返すこととするが.この初回投与量は合計10mgを超えてはならない。 静脈注射の速度は患者の反応に応じて調節する。
[臨床試験】を実施しました。］
ブプレノルフィン／ナロキソン舌下錠の安全性および有効性に関する臨床データは.ナロキソンを含むまたは含まないブプレノルフィン舌下錠の剤形に関する試験.およびより生物学的に利用しやすいブプレノルフィンエタノール溶液の舌下投与に関する試験から得られたものである。
ブプレノルフィン／ナロキソン舌下錠は575人.ブプレノルフィン（ナロキソンなし）舌下錠は1834人.ブプレノルフィンエタノール舌下液は2470人の患者を対象に検討された。 これらの臨床試験では.合計1270人の女性がブプレノルフィンを投与されました。 投与量の推奨は.錠剤の1つの試験とブプレノルフィンエタノール舌下液の2つの試験のデータに基づいて行われました。 すべての試験で.完全な依存症治療プログラムの一部として.ブプレノルフィンと心理社会的カウンセリングを組み合わせて使用しました。 ブプレノルフィンの単独治療としての有効性を評価した臨床試験はない。
ブプレノルフィン／ナロキソンの有効性および安全性データは.主に.ブプレノルフィン／ナロキソン.ブプレノルフィンおよびプラセボ錠の4週間の無作為化二重盲検比較試験と.その後の48週間の安全性試験を含む1年間の臨床試験から得られています。 この研究では.326人のヘロイン中毒者が.治療のためにブプレノルフィン/ナロキソン16mg/4mg日.ブプレノルフィン16mg/日.プラセボ錠を投与されるよう無作為に割り付けられた。 どちらの陽性薬物を投与するかに無作為に割り付けられた患者には.1日目にブプレノルフィン8mg.2日目にブプレノルフィン16mg（8mg錠を2錠）が投与されました。 3日目に.ブプレノルフィン／ナロキソン舌下錠の投与に無作為に割り付けられた患者を併用製剤に切り替えた。 プラセボ群に無作為に割り付けられた被験者には.初日にプラセボ舌下錠が1錠.その後4週間.毎日2錠のプラセボ舌下錠が投与されました。 被験者はクリニック（月～金）で投薬と効果判定を観察した。 週末には薬の持ち帰りが可能です。 指示に従い.被験者は薬が完全に溶けるまで約5～10分間.舌下に保持することが求められる。 被験者には.HIV感染に関するカウンセリングと.週1時間までの個人的なカウンセリングが提供された。 本試験の主要な比較対象は.ブプレノルフィン舌下錠単独とブプレノルフィン/ナロキソン舌下錠の有効性をプラセボと比較評価することでした。 週3回のブプレノルフィン／ナロキソン舌下錠の尿検体では.プラセボに比べ非研究用オピオイドが陰性となる割合が有意に高く（p < 0.0001）.週3回のブプレノルフィン舌下錠の尿検体でも非研究用オピオイドが陰性となる割合が有意に高く（p < 0.0001）なりました。
ブプレノルフィンエタノール溶液とフルアゴニスト陽性対照薬との二重盲検並行比較試験において.被験者162名をブプレノルフィンエタノール舌下液8mg/日（ブプレノルフィン/ナロキソン12mg/日量とほぼ同等の用量）.陽性対照薬の低用量2種類.および活性対照薬の低用量1種類（プラセボと同等）を無作為に投与しました。 試験は.3～10日間の導入期.16週間の維持期.7週間の中止期で構成されています。 ブプレノルフィン群は3日目に維持量に漸増し.陽性対照薬の用量は徐々に漸増させた。
維持投与は17週目まで続けられ.その後.18週目から24週目まで週20%〜30%の割合で漸減し.最後の2週間はプラセボ投与とした。 被験者は毎週.個人カウンセリングとグループカウンセリングを受けた。
治療維持率および週3回の非試験オピオイドの尿検査陰性の結果から.ブプレノルフィンは低用量陽性対照薬と比較して.ヘロイン中毒患者の治療継続とオピオイド使用抑制に有効であることが示された。 ブプレノルフィン8mg/dayの有効性は.中用量の陽性対照薬と同等であったが.同等性は証明されていない。
731名の被験者に対し.ブプレノルフィンエタノール舌下液1mg.4mg.8mg.16mgの4用量から1つを選択し.1～4日間かけて維持量に漸増し.16週間投与を継続した用量対照二重盲検群間比較試験。 被験者は少なくとも1回のAIDS教育セッションを受け.その他のカウンセリングは研究センターによって月1時間から週1時間の範囲であった。
治療継続率および週3回の尿検体で試験薬以外のオピオイドが陰性化する割合から.最高試験用量3種は1mg用量より優れていると考えられた。 また，ブプレノルフィンエタノール舌下液の1 mg投与量は，2 mg錠剤の投与量よりやや低用量であることが示唆された。 本試験における他の用量は.約6mg～約24mgの錠剤用量に相当するものでした。
ブプレノルフィン／ナロキソン舌下錠を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照第III相臨床試験が中国で成功裏に終了しました。 合計442名のオピオイド中毒の被験者がスクリーニングされ.260名の被験者が無作為に登録され.ブプレノルフィン／ナロキソン舌下錠群に130名.プラセボ群に130名が登録されました。 導入期間は3〜5日間。 安定化期間は7～21日.無作為化/治療期間は6週間でした。 治療失敗は.試験群82例（63.1％）.対照群119例（91.5％）で発生しました。 そのため.治療失敗が対照群より試験群で有意に少なかった（p < 0.0001）。 継続投与期間の中央値は，試験群32日（95％CI，26-38），対照群6日（95％CI，5-8）で，Coxハザード比は0.28（95％CI，0.21-0.38，P＜0.0001）であった．
[薬理学的毒性学］。
薬理効果
ブプレノルフィン・ナロキソン塩酸塩舌下錠は.ブプレノルフィンとナロキソンの2つの主成分を含んでいます。 ブプレノルフィンはμ-オピオイド受容体の部分作動薬であり.κ-オピオイド受容体の拮抗薬である。ナロキソンはμ-オピオイド受容体の強い拮抗薬であり.非腸管投与によりオピオイド作動薬依存症の患者にオピオイド離脱の兆候と症状を引き起こすことができる。
毒性試験
遺伝毒性
ブプレノルフィン塩酸塩とナロキソン塩酸塩の4：1製剤の併用において.エームス試験.in vitroヒトリンパ球遺伝子試験及びラット小核試験（静脈内投与）は陰性であった。
原核生物および真核生物の細胞系において.ブプレノルフィンと遺伝子.染色体およびDNAとの相互作用に関する一連の研究が行われている。 酵母（Saccharomyces cerevisiae）での組換え.遺伝子変換.前進突然変異の催奇形性.枯草菌のrec試験.CHO細胞.中国ハムスター骨髄細胞.精原細胞での染色体切断.マウスリンパ腫L5178Y試験で陰性結果が得られています。 Green-Tweets (Escherichia coli) 生存試験で陽性.in vivo および in vitro で [3H]thymidine nucleoside を添加したマウス精巣組織による DNA 合成阻害試験（DSI 試験）で陽性.マウス精巣組織による非コード化 DNA 合成試験（UDS 試験）で陽性であった。 .
生殖毒性
500ppm以上（47mg/kg/day以上に相当.ヒトの推奨用量16mg/m2の28倍）のブプレノルフィンを混入したラットを与えたところ.雌の生殖能力の低下が観察された。 ブプレノルフィンを100ppm（10mg/kg/日以上相当.ヒト推奨用量16mg/m2の6倍）の用量でラットに不純物添加により投与しても.生殖能力への悪影響は認められなかった。
ラット及びウサギにブプレノルフィンとナロキソンの混合物を経口（1：1）又は筋肉内（3：2）投与し.胚・胎児の発育に及ぼす影響を検討した。 ラット及びウサギにブプレノルフィンを最大用量250 mg/kg/日及び40 mg/kg/日（ヒト1日推奨舌下量16 mgのそれぞれ150倍及び50倍.mg/m2基準）で経口投与したところ.催奇形性は認められませんでした。 ラット及びウサギにブプレノルフィンを30 mg/kg/日（ヒトの1日推奨舌下投与量16 mgの20倍及び35倍.mg/m2基準）で筋肉内投与しても.薬剤による明確な催奇形性作用は認められなかった。 低用量群では無頭児が1例.中用量群では同じウサギの産毛に臍の突出が2例見られたが.高用量群では異常は認められなかった。 ブプレノルフィンを10 mg/kg/日以上（ヒトの1日推奨舌下投与量16 mgの6倍.mg/m2基準）で経口投与したラット及び40 mg/kg/日で経口投与したウサギで.用量に関連した出生後欠損が認められた。 ラット及びウサギにブプレノルフィン30mg/kg/日を筋肉内投与したところ.着床後損失の増加が認められ.生きた胚の減少及び再吸収の増加が示唆された。
ブプレノルフィン5 mg/kg/日をラット及びウサギに筋肉内又は皮下投与（mg/㎡換算で1日推奨舌下投与量16 mgの3及び6倍）.0.8 mg/kg/日をラット及びウサギに静脈内投与（mg/㎡換算で1日推奨舌下投与量16 mgの0.5及び1倍）.ブプレノルフィン160 mg/kg/日をラットに経口投与した場合の投与量 ラットで160 mg/kg/day（推奨1日舌下量16mgの95倍），ウサギで25 mg/kg/day（推奨1日舌下量16mgの30倍）を投与したが，催奇形性は認めなかった． ブプレノルフィンを1 mg/kg/day以上（推奨1日舌下投与量16 mg/mg/m2の0.6倍）で静脈内投与したラットでは骨格異常が増加したが.160 mg/kg/dayまでの用量で経口投与したラットでは骨格異常は認められなかった。 ウサギにブプレノルフィン5mg/kg/日（推奨1日舌下量16mgの6倍.mg/m2基準）又は1mg/kg/日以上（推奨1日舌下量16mg.mg/m2基準）を筋肉内投与しても.骨格異常の統計的有意なデータは得られなかった。
ブプレノルフィンを1 mg/kg/day以上で経口投与したウサギでは到着前損失が.0.2 mg/kg/day以上で静脈内投与したウサギでは到着後損失が認められた（ヒト1日推奨舌下量16 mgの0.3倍.mg/m2ベース）。 妊娠中のラットに5mg/kg/日以上（ヒトの1日推奨舌下投与量16mg/m2の3倍）のブプレノルフィンを筋肉内投与したところ.閉塞性分娩の割合の増加がみられた。
ラットにブプレノルフィンを0.8 mg/kg/day以上（ヒト推奨1日舌下投与量16 mg/m2の0.5倍）経口投与.0.5 mg/kg/day以上（ヒト推奨1日舌下投与量16 mg/m2の0.3倍）筋肉内投与.0.1 mg/kg/day以上（ヒト推奨1日舌下投与量16 mg/m2の0.1倍）皮下投与を実施し，その効果を確認しました。 m2 .ヒトの推奨舌下投与量16 mgの0.06倍）.生殖能力および出生前後の発育試験で新生児死亡率の上昇が見られた。 仔の生存率や泌乳指標の低下は.母体の乳量低下と関連している可能性があることがわかりました。
ブプレノルフィンを80 mg/kg/day以上（ヒトの1日推奨舌下投与量16 mg/mg/m2の50倍）で雌に経口投与したところ.仔の右折反射と驚愕反応の遅延が認められた。
発がん性
ブプレノルフィン／ナロキソン（基本比率4：1）を不純物として投与したAlderley Parkラットがん原性試験において.7.31及び123 mg/kg/日（AUC比較によるヒト推奨用量16/4 mgの4.18及び44倍）のブプレノルフィン／ナロキソンを104週間投与し.ブプレノルフィンとナロキソンの併用によるがん原性試験を実施。 その結果.すべての投与群で良性の精巣間葉系間質細胞腫瘍の発生率が増加した。
ブプレノルフィンの発がん性について.SDラットおよびCD-1マウスで検討した。 0.6, 5.5, 56 mg/kg/day（ヒトの推奨用量16 mg/m2の0.4, 3, 35倍）をラットに27ヶ月間投与したときのものです。 ブプレノルフィン／ナロキソンのラットがん原性試験の結果と一致し.精巣間葉系間質細胞腫瘍の用量依存的な増加がみられた。 CD-1マウスを用いた86週間の不純物発がん性試験において.ブプレノルフィンは100mg/kg/day（ヒト推奨用量16mg/m2の30倍）までの用量で発がん性が認められない。
薬物動態
吸収・分布
ブプレノルフィンは経口投与されると.小腸および肝臓でグルコシノレート抱合を伴うN-脱アルキル化反応により代謝される。 従って.経口投与には適しません。
血漿中濃度のピークは舌下投与後90分後に到達する。 ブプレノルフィンの血漿中濃度は.ブプレノルフィン／ナロキソンの舌下投与量の増加とともに上昇する（表2）。 ブプレノルフィンのCmaxおよびAUCも投与量の増加（4～16 mg）に伴い増加したが.その増加量は投与量の増加量に比べ少なかった。
表2 ブプレノルフィン/ナロキソン舌下錠投与後のブプレノルフィン.ノルブプレノルフィンおよびナロキソンの薬物動態パラメータ（平均±SD） PKパラメータ ブプレノルフィン/ナロキソン舌下錠の用量（mg） 2/0.5 8/2 Buprenorphine Cmax (ng/mL) 0.780 ± 0.323 2.58 ± 1.10 Tmax# (hr) 1.50 ( 0.75-3.00) 1.50 (0.50-3.03) AUCinf (ng.hr/mL) 7.651 ± 2.650 25.31 ± 9.500 t1/2 (hr) 30.75 ± 15.04 31.94 ± 15.27 norbuprenorphine Cmax (ng/mL) 0.293 ± 0.129 1.35 ± 0.35 (0.35) 0.977 Tmax# (hr) 1.25 (0.50-8.00) 1.25 (0.75-12.00) AUCinf (ng.hr/mL) 13.59 ± 4.887 52.84 ± 31.15 t1/2 (hr) 45.84 ± 15.85 44.76 ± 28.74 Naloxone Cmax (pg/mL) 51.3 ± 21.1 135 ± 57.3 Tmax# (hr) 0.75 (0.30-1.50) 0.75 (0.50-1.25) AUCinf (pg∙hr/mL) 124.2 ± 52.49 374.6 ± 132.8 t1/2 (hr) 5.15 ± 5.28 7.65 ± 3.99 #: Tmax は.(hr)の値で表示されます。 中央値（最小値-最大値）
ブプレノルフィンは吸収後.速やかに分布相に入る（分布半減期2～5時間）。
ブプレノルフィンのタンパク質結合率は約96％であり.主にαおよびβグロブリンに結合する。
静脈内投与後.ナロキソンは速やかに分布する（分布半減期は約4分）。 経口投与後.ナロキソンは血漿中に容易に検出されない。ブプレノルフィン／ナロキソン舌下錠の舌下投与後.ナロキソンの血中濃度は低く.急速に減少する。 ブプレノルフィン／ナロキソン錠を舌下投与した場合.ナロキソンはブプレノルフィンの薬物動態に影響を与えない。
ナロキソンのタンパク質結合率は約45％で.主にアルブミンと結合する。
生体内変換と排泄
ブプレノルフィンはN-脱アルキル化を受け.ノルブプレノルフィンとなり.グルクロン酸抱合を受ける。N-脱アルキル化経路は主にCYP3A4によって媒介されている。 主代謝物であるデスメチルブプレノルフィンは.グルクロン酸抱合を受け続けることができます。 デスメチルブプレノルフィンは.in vitroでオピオイド受容体と結合することが確認されているが.そのオピオイド様作用は臨床では検討されていない。
ブプレノルフィンを用いた物質収支試験では.連続静脈内投与後11日目に尿（30％）および糞（69％）から放射性標識が完全に回収されることが確認されている。 放射性物質のほぼ全量がブプレノルフィン.ノルブプレノルフィン.および2種類の未知のブプレノルフィン代謝物から得られたものである。 尿中では.ブプレノルフィンおよびノルブプレノルフィンはほとんど結合していた（ブプレノルフィン.遊離1％結合9.4％.ノルブプレノルフィン.遊離2.7％結合11％）。 糞便中では.ブプレノルフィンおよびノルブプレノルフィンはほとんど遊離していた（ブプレノルフィン.遊離33% 5%結合.ノルブプレノルフィン.遊離21% 2%結合）。 表2に報告された研究に基づくと.ブプレノルフィンの平均血漿中終末半減期は31～32時間であった。
ナロキソンは直接グルクロン酸抱合を受け.ナロキソン-3-グルコシノレートを形成し.さらにN-脱アルキル化.6-酸素基の還元を受ける。
ナロキソンの平均血漿中終末半減期は2～12時間である。
薬物相互作用
CYP3A4阻害剤及び誘導剤：ブプレノルフィン／ナロキソン舌下錠は.アゾール系抗真菌剤（例：ケトコナゾール）.マクロライド系抗生物質（例：エリスロマイシン）及びHIVプロテアーゼ阻害剤等のCYP3A4阻害剤と併用投与する被験者には注意し.一方又は両方の減量を必要とするかもしれない。 ブプレノルフィンと全てのCYP3A4誘導剤との相互作用は検討されていないため.CYP3A4誘導剤（フェノバルビタール.カルバマゼピン.フェニトイン.リファンピシン等）と併用する場合は.ブプレノルフィン／ナロキソン舌下錠で治療する患者の状態を観察することが望ましい（［薬物相互作用］を参照のこと）。
ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験において.ブプレノルフィンはCYP2D6およびCYP3A4阻害剤であり.その主代謝物であるノルブプレノルフィンは中程度のCYP2D6阻害剤であることが確認された。 しかし.ブプレノルフィンおよびノルブプレノルフィンの血漿中濃度は治療用量では比較的低く.重大な薬物-薬物相互作用の問題は予想されない。
特殊な集団
老人の患者
高齢者患者に対する薬物動態情報はありません。
腎機能障害
ブプレノルフィン／ナロキソンのクリアランス全体に対する腎排泄の寄与は比較的小さい（約30％）。 腎機能による用量調節は必要ないが.重度の腎障害（クレアチニンクリアランス＜30mL/min）のある被験者に投与する場合は注意が必要である。
肝機能障害
市販後試験において.肝機能の低下がブプレノルフィンおよびナロキソンの薬物動態に及ぼす影響を評価した結果.ブプレノルフィンおよびナロキソンの薬物動態が低下していることが確認されました。 Child-Pugh基準による肝障害の程度が異なる被験者にブプレノルフィン／ナロキソン2.0mg／0.5mg舌下錠を投与し.ブプレノルフィンとナロキソンの分布を測定した。 肝機能が低下した患者におけるブプレノルフィンおよびナロキソンの分布は.肝機能が正常な被験者における分布と比較された。
ブプレノルフィンおよびナロキソンのCmax.AUC0-lastおよび半減期の平均値の変化は.軽度の肝障害を有する被験者において臨床的に有意なものではありませんでした。 軽度の肝障害を有する患者において.用量調節は必要ありませんでした。
中等度及び重度の肝障害を有する被験者では.ブプレノルフィン及びナロキソンの平均Cmax.AUC0-last及び半減期の値が上昇し.その影響はブプレノルフィンよりもナロキソンの方が顕著であった（表3）。
表3 中等度及び重度の肝障害を有する被験者における薬物動態パラメータの変化 健康な被験者と比較してブプレノルフィンで上昇した肝機能障害を有する被験者における薬物動態パラメータ 健康な被験者と比較してナロキソンで上昇した中等度のCmax8% 170% AUC0-last64% 218% half-life 35% 165% severe Cmax72% 1030% AUC0-… last181% 1302% ハーフライフ57% 122
ナロキソンとブプレノルフィンに対する影響の大きさの差は.中等度の肝障害の被験者よりも重度の肝障害の被験者で大きかったことから.これらの影響の臨床的影響は中等度の肝障害の患者よりも重度の肝障害の患者でより大きい可能性があります。
ブプレノルフィン／ナロキソン製剤は重度の肝障害のある患者には禁忌であり.中等度の肝障害のある患者には適切でない場合があります（［使用上の注意］参照）。
C型肝炎感染症
HCV感染者であるが肝障害の発現していない被験者では.ブプレノルフィン及びナロキソンのCmax.AUC0-last及び半減期の平均値に.HCV感染していない健康な被験者と比較して臨床的に有意な変化は認められなかった。HCV感染者では用量調節は必要ない。
中国人集団におけるbuprenorphineおよびnaloxoneの薬物動態特性について
健康な中国人を対象とした単回投与第I相試験およびオピオイド依存症離脱治療中の中国人を対象とした複数回投与試験において.ブプレノルフィン／ナロキソン舌下錠投与後のブプレノルフィン.ノルブプレノルフィンおよびナロキソンの薬物動態プロファイルが報告されています。 単回投与試験で検討したブプレノルフィン／ナロキソン舌下錠の用量は.2mg／0.5mg.4mg／1mg.8mg／2mg.12mg／3mg.16mg／4mgおよび24mg／6mgでした。 多回投与試験で検討したブプレノルフィン／ナロキソン舌下錠の用量レベルは.16mg／4mgおよび24mg／6mgでした。 多剤投与試験におけるブプレノルフィン.ノルブプレノルフィンおよびナロキソンの定常状態の薬物動態パラメータは.中国人を対象とした単剤投与試験で報告されたパラメータと概ね一致していた。 ブプレノルフィンおよびナロキソンのCmaxは.中国人の方が欧米人よりわずかに高かった（最大で2倍）。 中国人被験者でCmax値が高いのは.被験者間や研究間のばらつきを反映しているのかもしれません。 中国人および西洋人の被験者において.その他の薬物動態パラメータ（AUC.Tmax.半減期など）は.試験対象となった3つの物質すべてで一貫していた。
が一致した。
保存方法】25℃以下で密閉し.輸送中に短時間30℃になることは許容される。
パッケージング
紙/アルミ – PVC/アルミ/ナイロンのブリスターパック。
1プレート7錠.1箱1プレート；1プレート7錠.1箱4プレート。
[有効期限］。
36ヶ月
実行基準】です。
輸入医薬品登録基準：JM20180003
輸入医薬品登録証番号
1) 2mg/0.5mg: XXXXXXXXXXXXXXXX
2) 8mg/2mg：XXXXXXXXXXXXXX。
向精神薬輸入許可証番号
1）2mg/0.5mg：XXXXXXXXXXXXXX
2) 8mg/2mg：XXXXXXXXXXXXX。
メーカー
ライセンシーの名称：Indivior UK Limited
ライセンシーの住所: 103 – 105 Bath Road, Slough, Berkshire, SL1 3UH, United Kingdom
製造販売業者名：Reckitt Benckiser Healthcare (UK) Ltd.
製造者住所：Dansom Lane, Hull, East Yorkshire, HU8 7DS, United Kingdom
電話番号：+86 10800 4100 020, +86 10800 7410 023
ファックス番号：+65 6722 5011
ウェブサイト：http://www.indivior.com
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