ヘリコバクター・ピロリ（Hp）感染は.上部消化管の4つの疾患.（1）慢性胃炎.（2）消化性潰瘍.（3）MALTリンパ腫.（4）胃がんと密接に関連している。 Hpの感染は.冠動脈疾患.高血圧.脳血管疾患.免疫疾患.栄養・代謝疾患.皮膚疾患などの疾患の発症に関与していると考えられています。
感染は.全身的な免疫反応と慢性的な炎症反応を引き起こし.それが引き起こす消化管外疾患の病態生理の根底にあると考えられる大量の炎症性メディエーター.サイトカイン.急性反応物質の放出を誘発し.この関連性は炎症性メディエーターの活性化または自己免疫反応の誘発によって特徴付けられることがある。
胃粘膜にのみコロニーを形成するHp感染が.他の全身性疾患に対する病原性を持つことは.Hp感染が慢性かつ持続的な感染であること.局所感染が全身性反応を引き起こすことがあること.持続感染が慢性炎症・免疫反応を引き起こしin situ障害や遠隔障害を引き起こすことがあるという特徴に基づいています。 Hp感染.特に強毒性株は.胃の局所炎症を引き起こし.血中にエンドトキシンを放出し.炎症性因子の増加を誘導し.酸素ラジカル生成を増加させ.身体と交差免疫反応を形成することによって.病因に関与することができる。
循環器系疾患
冠動脈硬化性心臓病（CHD） Hpの単離が発見されるずっと以前から.CHDは消化性潰瘍疾患と何らかの関係があるのではないかと考えられていた。 1994年.Mendallは.Hp感染が冠動脈疾患の発症と関連している可能性を初めて報告した。Hp感染は.血清CRPやフィブリノーゲン値を緩やかに上昇させ.動脈硬化性プラークの形成を誘導することから.小児期のHp感染が成人期の冠動脈疾患の発症につながる可能性が示唆されたのである。 この仮説が正しいとすれば.Hpによる胃粘膜のコロニー形成は.冠動脈性心疾患の独立した危険因子として働く可能性があり.この細菌は根絶できるという事実が.この発見を重要なものにしている。
Mendallの報告後.Hp感染と冠動脈疾患の関係について.少なくとも40の他の対照臨床試験が行われたが.結果は非常に一貫していない。 いくつかの研究はMendallの所見を支持する一方で.Hp感染が冠動脈疾患に対するPTCA後の再狭窄と関連している可能性を示唆している。 したがって.Hp感染は慢性持続感染として.長期にわたる低レベルの炎症刺激により動脈硬化性プラーク形成を促進する.あるいは動脈硬化性プラークの不安定化に寄与するのではないかという仮説が提唱されています。 また.数多くの研究で否定的な結果が得られています。 Hpと冠動脈疾患の関係は.安定冠動脈疾患と急性冠動脈症候群に分けて議論する必要があるのではないかと言われているが.現在の研究では.どちらの状態でもそれ以上の一貫した結果は得られていない。
多くの議論があるが.現在.ほとんどの研究は.Hp感染が虚血性心疾患の独立した危険因子であるとみなしている。 hpの感染により.血清HDLとapoA1が減少し.apoBが増加し.アテローム形成を促進する。hp感染下では.酸素ラジカル産生の増加.抗酸化物質の減少.炎症性物質の増加が起こり.二次的に Hp関連慢性胃炎におけるビタミンB12の吸収障害による高ホモシステイン血症も.冠動脈疾患の発症に関与している可能性があります。 熱ショックタンパク質（hsp）は.感染症に伴う動脈硬化プラークに発現していることが確認されており.Hp菌由来の60kDa-hspがヒト内皮細胞由来のhspと交差免疫し.in situ免疫複合体形成を介して血管壁障害を引き起こす可能性が示唆されている。 現在の知見は非常に矛盾しているが.冠動脈性心疾患は世界的に死亡や障害の大きな原因となっており.Hp感染がその独立した危険因子として特定されれば.感染の治癒可能性から.冠動脈性心疾患の治療に有意義な手助けになる可能性がある。 このことは.統一された診断基準を持つ大規模な対照的多施設共同前向き研究によって.さらに確認する必要があるかもしれません。
その他の循環器疾患 Hp感染と心房細動の発症との関連は最近報告されているが.ごくまれである。
脳血管障害 冠状動脈疾患と同様に.脳卒中も脳動脈や円錐底動脈の動脈硬化や内腔狭小化が関連しており.1995年にMarkusは脳卒中の発症とHp感染との関連性を発見している。 超音波検査では.Hp感染者は非感染者に比べて頸動脈の狭窄が大きいことがわかった。 現在では.Hpは単独で.あるいはその危険因子に影響を与えることによって.脳血管疾患の発症に関与していると考えられている。
片頭痛と原発性レイノー現象 Hpの慢性持続感染による炎症反応は.細胞性キナーゼ.プロスタグランジン.白血球ケモカイン.酸素フリーラジカル.血小板活性化因子.フィブリノーゲンなどの血管活性物質の放出に影響し.血管拡張の調節的役割を果たすと考えられている。 片頭痛やレイノー現象の発症には.血管緊張の調節異常が関係している可能性があります。 いくつかの研究により.片頭痛および原発性レイノー現象患者におけるHp感染.特に強毒性株の高い有病率が報告されており.除菌の成功により一部の患者において症状の改善が見られています。 しかし.大規模な臨床試験による裏付けがないのが現状です。
血液疾患
鉄欠乏性貧血 Hp感染との最も確実な関連は.現在.鉄欠乏性貧血であると考えられている。 著者の中には.重度の鉄欠乏性貧血の小児患者に対して.鉄剤の補充だけでは治療がうまくいかないという人もいます。 これらの患者の中には.胃カメラの病理検査でHp感染が検出され.Hp除菌治療が行われた例もあり.Hp除菌後.ヘモグロビンは程度の差はあれ増加し.貧血症状も改善された。 アニバレの統計によると.難治性貧血の約18％がHp感染に関連しているという。
感染症関連胃炎による鉄欠乏性貧血の正確なメカニズムは完全には解明されておらず.胃の細菌コロニー化による胃pHの変化が鉄吸収に影響を与えること.血清鉄が細菌の増殖に使われること.主にラクトフェリンによって供給され.Hpの成長と繁殖に不可欠な血漿トランスフェリンの枯渇が関係すると考えられています。 また.Hpは胃液中のVitC経路に影響を与えることにより.腸での鉄の吸収に影響を与える可能性があります。 同時に.Hpの持続的な感染は.慢性胃炎や潰瘍を引き起こす炎症性メディエーターを産生し.消化吸収障害や慢性的な血液の喪失を引き起こし.最終的に鉄欠乏性貧血を引き起こすことになる。 ただし.Hpに感染したすべての患者が鉄欠乏性貧血になるわけではないので.患者ごとに分析することも必要です。
特発性血小板減少性紫斑病（ITP）とアレルギー性紫斑病 特発性血小板減少性紫斑病の患者さんの多くは.血清中に特異的な血小板抗体が検出され.この病気と自己免疫との関連が示唆されています。 Hpの感染は.抗原性逆作用により自己免疫疾患の発症に寄与している可能性が示唆されている。 Hpに感染したITP患者では.除菌治療後に血小板値が正常値まで上昇し.血清血小板抗体が消失した患者もいたが.Hpに感染しておらず除菌も成功しなかった患者では.経過観察中にこれら2つの指標に大きな変化がなかったことが報告されている。 アレルギー性紫斑病の病因は不明であり.細菌やウイルスの感染.他の疾患などによって免疫複合体が形成され.補体が活性化されて壊死性血管炎を起こすためと考えられています。 Hp感染を合併したアレルギー性紫斑病の患者さんで.Hp除菌後に症状が消失し.10ヶ月の経過観察後に再発し.再度Hp陽性となり.除菌成功後に再び症状が消失した症例報告があるそうです。 もちろん.両者の関係はまだ明らかではなく.Hpが発症に関与するメカニズムも解明されていませんが.上記のような疾患の患者さんにHp感染を併用した除菌療法が有効である場合もあります。
白血病 白血病の原因は不明です。 初期のウイルス感染が原因である可能性が繰り返し指摘されています。 まだ確実な原因はわかっていませんが.乳幼児期にHpにさらされることで.小児期や成人期に白血病を発症する可能性があることが報告されています。 しかし.現時点ではその根拠はない。
呼吸器系疾患
慢性気管支炎 Hpが発見される以前から.消化性潰瘍の患者さんでは.潰瘍のない患者さんに比べて慢性気管支炎の発症率が2〜3倍高いことが疫学調査でわかっていた。1999年から.Hp感染者は非感染者と比べて慢性気管支炎の発症率が有意に高いことが調査により判明した。 しかし.Hp感染と慢性気管支炎の関係は.共通の要因に影響されやすいのか.因果関係があるのか.わかっていません。 また.Hp感染が他の特定の環境要因.遺伝要因.未知の要因と連動して炎症性メディエーターとして働き.慢性気管支炎の発症を促している可能性も考えられます。 しかし.Hp感染と慢性気管支炎の関連を示す証拠は.血清学的にコントロールされた実験に基づいており.これを確認または除外するためには.さらなる研究が必要である。
気管支拡張症 気管支拡張症の患者さんではHpの感染率が高いという研究結果もありますが.両者に因果関係があるかどうかを確認するための臨床データは不足しています。
その他 結核.気管支喘息.肺癌と Hp 感染の関連は個別に検討されているが.コンセンサスは得られておらず.明確な結論は得られていない。
その他の消化器系疾患
肝臓疾患 原発性胆汁性肝硬変は.外分泌腺の慢性的な障害によって特徴づけられ.患者はしばしばドライ症候群を伴う。 肝生検標本のPCR.in situ hybridisationおよびDNA配列決定により.原発性硬化性胆管炎および胆汁性肝硬変の患者では.非胆汁性肝硬変および健康な対照群と比較してHpの感染率が高いことが示されている。 Hpの強毒株に感染すると.交差免疫の要因に加えて.血液中に毒素が放出され.門脈系を通って肝血液洞に入り.肝細胞や小胆管の破壊が進行するとの仮説がある。
胃粘膜に定着し.尿素を分解してアンモニアを生成することで.肝硬変患者の血中アンモニア濃度に影響を与え.肝性脳症の発症や増悪につながる可能性はありませんか？ 動物実験では.肝硬変ラットの胃の中の生きたHp菌が血中アンモニア濃度に影響を与え.Hpに感染した肝硬変ラットは対照群と比較して血中アンモニア濃度が上昇し.生存率が低下することがわかっています。 しかし.ヒトを対象とした研究では.Hpの感染の有無は.血中アンモニアや肝性脳症の発症に影響を与えないようであった。 Hp感染が肝発癌と関連しているかどうかは不明である。
膵臓および胆道疾患 Hp感染症は.その後の高ガストリン血症を通じて膵臓の生理機能に影響を与える可能性がある。 最近の研究では.慢性膵炎患者の胆汁および胆嚢組織中にHpの存在が確認されており.現在特発性膵炎と分類されているものの10〜30％はHpが原因ではないかと推測されているが.膵外分泌機能との関連はない。 膵臓癌の患者さんではHpの感染率が高いことが分かっていますが.両者に関連性があるかどうかは不明です。 Hp感染と胆石症の関係については.患者の胆汁中にHpの抗原性あるいはバクテリオファージ蛋白成分が検出されたという報告が中国国内外からいくつかあり.Hpが胆石形成に関与している可能性が示唆されています。
胃 MALT リンパ腫 Hp と胃 MALT リンパ腫の関係はよく知られており.Hp 除菌後の胃 MALT リンパ腫の退縮が報告されている。 最近.胃のHp感染が唾液腺.小腸.直腸などの胃外MALTリンパ腫と関連していることが判明し.これらの部位の腫瘍はHp除菌後に消退することが明らかになった。
自己免疫疾患
ドライ症候群（Sj?gren症候群）は.免疫機能障害に関連した臨床症状の一つで.外分泌腺の進行性破壊を呈し.患者は自発的にドライアイ.ドライマウスなどの腺分泌減少の症状を経験する。 Figuraは.原発性ドライ症候群の患者4人を調査し.そのうち3人がHpに感染しており.除菌療法が成功すると.さまざまな程度で症状が緩和されることを明らかにした。 ある報告では.ドライ症候群の患者さんは.残りの2つのグループに比べて.Hp感染と熱ショック蛋白60抗体陽性の両方の割合が高いことが明らかになりました。 著者らは.Hp感染が全身性の炎症反応を引き起こし.バクテリオファージ熱ショックタンパク質60がヒト自己抗原と交差免疫し.外分泌腺に形質細胞やリンパ球の浸潤による破壊を引き起こすのではないかと推測している。 しかし.除菌療法が症状を改善させるかどうかは.研究報告がありません。
自己免疫性甲状腺炎や糖尿病の患者でも.Hp血清の陽性率がコントロールより高く.病原性株が優勢で.患者の血清中の抗ミクロソーム抗体レベルと抗HpIgGレベルには正の相関があることが臨床的に観察されている。 インスリン依存性糖尿病（IDDM）患者は血清Hp感染率が高く.Hpに感染したIDDM患者は血清中の壁細胞抗体および膵島細胞抗体レベルも高く.血清中の抗Hpおよび膵島細胞抗体レベルは病気の進行とともに減少します。 また.Hp感染症は.膜性腎症や食後低血糖を伴うことが報告されています。
関連する免疫異常の病態は不明であり.免疫異常の素因を持つ人においては.Hp感染が原因あるいは悪化因子として関与している可能性がある。 交差免疫反応の仮説は.細菌感染が自己抗体産生と細胞障害を誘発するのは.細菌自体が複数のヒト上皮と同じ抗原決定基群を持つためであるとするものである。 しかし.Hpの感染率が高い地域では.自己免疫疾患の発症率がそれに伴って上昇することはなく.幼少期に受けた感染症が数十年かけて発症することの関与の説明については.今後の研究が待たれる。
皮膚疾患
慢性蕁麻疹 Hpの感染は.慢性蕁麻疹.表皮性痒疹.多形紅斑など様々な皮膚症状を引き起こす可能性があり.Hpを駆除する治療により皮膚症状の改善が期待される。 慢性じんましんの患者さんでは.健康な人に比べてHpの感染率が高いことが報告されています。 Hp感染者の多くは.除菌に成功すると臨床的な寛解や症状の消失が得られたが.Hp感染していない患者や除菌しなかった患者では.症状の緩和は得られなかった。 Hpの慢性持続感染により.炎症性メディエーターの作用で皮膚血管の透過性が高まり.蕁麻疹様発疹が生じることが示唆されている。 Hp感染が血清IgE値の上昇を引き起こすかどうかを確認するためには.より多くの研究が必要である。
食物アレルギー Hpのコロニー形成が胃粘膜バリアの保護効果を損ない.食物アレルギーのリスクを高めることが示唆されている研究がある。
酒さ 酒さと診断された290名の皮膚科患者を対象としたHp検査の結果.酒さ患者におけるHp感染率は.非酒さ患者に比べ非常に高いことが判明した。 Hpの除菌は.感染治療を受けた53名中51名で得られ.2〜4週間後の症状は消失.1名が有意に改善.1名が変化なしであったが.非感染者では自然な症状の軽減は見られなかった。 IL-8とTNFαの血漿濃度は.治療後に有意に減少した。 根絶治療により酒さの症状が劇的に改善され.他の多くの研究でも同様の結果が得られています。
Hp感染に伴うその他の疾患
口腔内コロニゼーションと歯周病 Hpの感染経路は.まだ十分に解明されていない。 自然環境下では.ヒトが唯一の感染源であり.ヒトからヒトへの感染が重要な経路であるとし.糞便-経口.経口-胃腸の経路が多いとする研究がほとんどである。 Hpは唾液や歯垢から検出されることが報告されており.胃粘膜と歯垢から同じ形態のHpが検出される研究では.口腔内に複数のHpが同時に存在する可能性があり.Hpの居住地であり再感染源にもなっている。 プラーク中のHpの存在は.歯周炎患者の歯周ポケットの深さや炎症状態と相関があり.炎症があり中程度に深い歯周ポケットではHpの検出率が高い。 しかし.既存のプラーク中のHp検出方法の感度が低いため.現在の研究では.Hp感染と歯周病の関係については.まだ一致した見解には至っていない。
小児・胎児の発育遅延 Hp感染は.しばしば社会経済的地位や生活環境.混雑状況とも関連し.小児の発育にも影響を与える。 Yanらは.Hpと子宮内発育遅延（IUGR）の調査において.喫煙（p=0.001）.母親の身長.Hp血清陽性はすべてIUGRの独立した危険因子であることを見いだした。 IUGRの発症は独立した危険因子であり.妊婦のHp感染は子宮内の胎児発育に影響を与える可能性があります。 これについては.良い説明がありません。
感染症・胃外疾患研究の展望
Hpの感染率は.Hpが多くの異なる疾患の発症に明らかに重要な役割を果たしているにもかかわらず.それは単なる補因子であり.Hpの感染が引き金となったり.悪化させたりする可能性があることを示唆しています。 全身性炎症.あるいは既往症の素因が病態に関与していること。
Hp感染は治癒可能であるため.冠動脈疾患などHpに関連する特定の疾患に対して.新しい有効な治療手段を提供するものである。 しかし.この結論はさらに正当化される必要があります。 まず.関連する危険因子の影響を取り除くために.例えば.冠動脈疾患を持つ若い患者では.高齢の患者よりもHp感染と冠動脈疾患の関連性を調べるために.より大規模な臨床疫学調査を実施する必要がある。 結論がより一貫したものになるよう.可能な限り統一された診断基準やゴールドスタンダードを研究に用いるべきである。 第二に.その発症メカニズムの研究に力を注ぎ.細菌の直接作用.悪性株の毒素作用.感染による全身炎症.抗原の類似性による自己免疫反応などが発症に果たす役割を明らかにすることである。 Hp感染に関連する疾患は非常に多く.同じような発症経路が存在するのかもしれません。 発症メカニズムの解明は.Hpと消化管外疾患との関連性を確認し.治療の基礎となる可能性がある。 第三に.抗菌薬療法の有効性は.客観的な判断基準を持ち.他の要因の影響を排除した大規模な対照前向き試験で明確に立証されなければならない。 抗生物質はHp感染に特異的なものではないので.酒さなどの感染因子が関与している可能性のある疾患は.一般的な抗菌薬治療でコントロールする必要があります。 治療群.対照群ともに.他の要因や自然治癒の影響を排除するために.より長期間にわたって患者を追跡調査する必要があります。
Hpほど多くの疾患と関連する原因物質はかつてなく.除菌治療の有効性はさらに期待できる。 今後.さらに研究が進めば.Hpや消化器系以外の疾患の病態解明や治療が進むことは間違いない。