レベチラセタム内用液の使用上の注意点

by Specialist

承認日
改定日
 レベチラセタム内用液の使用上の注意点
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください

 薬剤名
一般名：レベチラセタム内用液
英語名：Levetiracetam Oral Solution
羽生 拼音: Zuoyilaxitan Koufurongye
原材料名
本製品の主成分はレベチラセタムです。
化学名 (S)-α-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
化学構造式。
分子式：C8H14N2O2
分子量：170.21
賦形剤は.マルチトール液.プロピレングリコール.グリセロール.クエン酸.クエン酸ナトリウム.メチルヒドロキシベンゼン.プロピルヒドロキシベンゼン.アセスルファム.ブドウ風味液体香料.精製水です。
プロパティ】をご覧ください。
本製品は.無色またはほぼ無色の清澄液である。
効能・効果
成人.小児.生後1ヶ月以上の乳児の部分発作の追加治療として使用されます。
仕様
150ml：15gです。
用法・用量］
水で薄めて飲むことができ.食事量に影響されません。 目盛り付きの経口ディスペンサーが付属しています。 1日の投与量を2等分して投与する。
体重50kg以上の成人（18歳以上）および青年（12～17歳）。
治療開始量は1回500mg.1日2回とする。 この用量は.治療初日から開始することができます。
臨床効果および忍容性に応じて.1500 mg 1日2回まで増量することができる。 500mg/dose（すなわち1000mg/day）の用量調節は.2～4週間ごとに行うこと。
高齢者（65歳以上）。
腎機能の状態に応じて投与量を調節すること（腎機能低下患者については.以下の説明を参照）。
小児科
医師は.患者の年齢.体重.投与量に応じて適切な薬剤の剤形と用量を選択する必要があります。
体重50kg未満の6～23ヶ月の乳幼児.2～11歳の小児.12～17歳の青少年
治療開始用量は1日2回.10 mg/kgから開始する。 なお.臨床効果および忍容性により.1回30mg/kg.1日2回まで増量することができる。 なお.投与量は1回10mg/kgを1日2回.2週間ごとに増減させる。 可能な限り最小の有効量を使用すること。 体重50kg以上の小児の場合.投与量は成人と同じです。
生後6ヶ月以上の乳児.小児および青年に対する推奨用量。
体重の開始用量
10mg/kg 1日2回 最高用量
30mg/kg 1日2回 6kg（1） 1回60mg（0.6ml）.1回180mg（1.8ml） 1日2回 10kg（1） 1回100mg（1ml）.1回300mg（3ml） 1日2回 15kg（1） 1回150mg（1.5ml）.1回450mg（4.5ml） 1日2回 4.5ml）.1日2回 20kg ①200mg（2ml）.1日2回 600mg（6ml）.1日2回 25kg 250mg.1日2回 750mg.1日2回 50kg以降 ②500mg.1日2回 1500mg.1日2回 ①25kg以下のお子様は.以下から治療を開始します。 を100mg/mlの内服液で投与した。
(2)体重50kg以上の小児及び青年には.成人と同様の用量を投与する。
生後1ヶ月から6ヶ月の乳幼児。
初期治療量 7mg/kgを1日2回投与する。
なお.臨床効果および忍容性により.1回21mg/kg 1日2回まで増量することができる。 投与量の変更は.1回7mg/kgを1日2回.2週間おきに増減する。 可能であれば.最も低い有効量を使用すべきである。 レベチラセタム内用液（100mg/ml）は.乳幼児および小児の治療開始時に使用することが推奨されています。
1～6ヶ月の乳幼児に推奨される量です。
体重の開始用量
7mg/kg 1日2回 最高用量
21mg/kg 1日2回 4kg 1回28mg（0.3ml）.1回84mg（0.85ml） 1日2回 5kg 1回35mg（0.35ml）.1回105mg（1.05ml） 1日2回7kg 1回49mg（0.5ml）.1回147mg（1.5ml） 1日2回 1回150ml.1日2回.目盛付き5ml経口投与用ピッカーで.レベチラセタムとして最大500mg（5ml相当）を吸引し.ピッカー1目盛は20mg.すなわち0.2mlとする。
 腎障害のある患者さん
なお.1日の投与量は.個々の腎機能の状態に応じて調節する必要がある。
腎障害のある成人患者については.腎機能の状態に応じて.下表のクレアチンクリアランス（CLcr）ml/minの違いにより.1日の投与量を調節すること。 クレアチニンクリアランス（CLcr）ml/minは.血清中のクレアチニン値（mg/dl）を次の式で測定することにより求められる。
CLcrは体表面積BSAによって調整されます。
成人の投与量は.患者の腎機能の状態に応じて調整される
患者群 クレアチニンクリアランス（ml/min/1.73m2） 投与量及び頻度 正常者 80 500～1500mg/1日2回 軽症者 50～79 500～1000mg/1日2回 中等症者 30～49 250～750mg/1日2回 重症者 30 250～500 mg/1日2回 透析中の末期腎不全患者では1日2回投与（1） – 500～1000mg , 1日1回投与（2） （1）ローディング用量として.1日目にレベチラセタムとして750mgを投与することが推奨される。
(2) 透析終了後.250～500mg を追加投与することが望ましい。
腎障害のある小児では.レベチラセタムのクリアランスが腎機能に関係するため.腎機能の状態に応じて投与量を調節する必要があります。 いずれも腎障害のある成人を対象とした試験に基づいています。
クレアチニンクリアランスCLcr（ml/min/1.73m2）は.思春期.小児.乳児の患者において血清クレアチニン（mg/dl）の値を検査して推定し.以下の式から求めることができる。
ks=0.45（0歳児～1歳児）；ks=0.55（13歳未満および女性青年）；ks=0.7（男性青年）
体重50kg未満の腎障害のある幼児.小児および青少年の状態に応じて投与量を調整
患者群 クレアチニンクリアランス（ml/min/1.73m2） 投与量及び投与回数 （1）1～6ヶ月未満の乳児及び小児 6～23ヶ月の乳児及び体重50kg未満の青年 正常患者 80 7～21mg/kg（0.07～0.21ml/kg） 1日2回 10～30mg/kg（0.10～0.21ml/kg） 1～3回 （0.5～0.5kg）（1.5mg/kg）。 0.30ml/kg）.軽度の異常の場合1日2回50-79 7-14mg/kg（0.070-0.14ml/kg）を毎回.10-20mg/kg（0.10-0.20ml/kg）を毎回.中程度の異常の場合1日2回30-49 3.5-10.5mg/kg（0.035-0.105ml/kg) kg）1日2回 5～15mg/kg（0.05～0.15ml/kg） 各回1日2回 重度異常<30 3.5～7mg/kg（0.035～0.07ml/kg） 各回5～10mg/kg （0.05～0.10ml/kg）1 日 2 回 透析中の末期腎障害患者（以下「末期腎障害患者」）。 (1) – 1回7～14mg/kg（0.07～0.14ml/kg）を1日1回 (2) (4) 1回10～20mg/kg（0.10～0.20ml/kg）を1日1回 (3) (5) (1) 錠剤を飲み込めない患者及び250mg以下の用量の患者にレベチラセタムを内用すること。 .
(2) 投与初日の負荷量は.レベチラセタム 10.5mg/kg（0.105ml/kg） を推奨する。
(3) 投与初日のローディング用量は.レベチラセタム 15mg/kg（0.15ml/kg） を推奨する。
(4) 透析終了後.3.5～7mg/kg（0.035～0.07ml/kg）を追加投与することが推奨される。
(5) 透析終了後.5～10mg/kg（0.05～0.10ml/kg）を追加投与することが推奨される。
肝疾患のある患者さん
軽度および中等度の肝障害のある患者には.投与量の調節は必要ない。 重篤な肝障害のある患者では.クレアチニンクリアランスにより腎障害の程度が過小評価されることがあるので.クレアチニンクリアランスが60ml/min/1.73m2未満の場合は1日の投与量を半分にすること。
[副反応】をご覧ください。］
成人臨床試験のプールされた安全性データでは.副作用の発現率は本剤群46.4％.プラセボ群42.2％と同程度であった。 このうち重篤な有害事象はそれぞれ2.4％.2.0％でした。 主な副作用は.眠気.疲労感.めまいなどであった。 中枢神経系に関連する副作用の発生率および重症度は.時間の経過とともに減少します。 レベチラセタムの投与量に関連する重大な副作用は認められなかった。
部分発作を有する小児（4～16歳）を対象とした臨床試験において.副作用発現率は本剤群55.4％.プラセボ群40.2％であり.重篤な副作用は認められなかった（プラセボ群：1.0％）。 小児における主な副作用は.眠気.敵意.神経質.情緒不安定.激越.食欲不振.疲労.頭痛などであった。 プール解析の結果.行動学的および精神医学的な副作用の発現率が成人より高いこと（成人18.6％に対し小児38.6％）を除き.全体的な安全性は小児と成人では同等であることが確認されました。
部分発作（1カ月～4歳未満）を対象としたある研究では.副作用の発現率は本剤群21.7％.プラセボ群7.1％であり.いずれの群においても重篤な副作用は認められませんでした。 長期追跡試験NO1148では.部分てんかんの小児（1カ月～4歳）で発現した薬物治療に伴う主な副作用は.過敏症（7.9％）.痙攣（7.2％）.眠気（6.6％）.精神運動反応増大（3.3％）.睡眠障害（3.3％）.攻撃性（3.3％）とされました。 安全性については.4歳から16歳の小児患者を対象とした試験と同様の結果が得られています。
部分発作を有する小児患者（4～16歳）を対象に.非劣性デザインによりレベチラセタムの認知・神経心理学的効果を評価する二重盲検プラセボ対照小児安全性試験。 プロトコル適合集団におけるLeiter-R注意力・記憶力・記憶スクリーニング複合スコアのベースラインからの変化に関して.レベチラセタムとプラセボの間に差は認められなかった（非劣性解析）。 CBCL-Achenbach Behavioural Rating Scale for Childrenを用いた行動・情動機能の評価では.レベチラセタム服用患者において攻撃的行動の増加が示唆されました。 しかし.オープンな長期追跡調査の結果.レベチラセタムを服用した患者さんでは.全体的に行動・情動機能の悪化は見られず.特に攻撃性はベースラインと比較して悪化していないことが明らかになりました。
成人及び小児の臨床試験結果及び市販後の経験をもとに.副作用の発生部位及び頻度による分類を以下に示します。臨床試験結果によると.頻度の異なる用語は.非常に多い（≧1/10）.多い（≧1/100.＜1/10）.少ない（≧1/1000.＜1/100）.少ない（≧1/10000.＜1/100）と表現しています。 1000）.非常に稀（1/10,000未満）.不明（利用可能な情報に基づいて評価することができない）。 市販後の臨床応用から得られたデータは.治療対象集団における副作用の発生率を推定するのに十分ではありません。
-全身反応.投与部位の異常。
非常に多い：倦怠感・疲労感。
-神経学的異常
非常によくある質問：眠気・脱力感。
共通：健忘.運動失調.痙攣.めまい.頭痛.運動過多.振戦.平衡障害.注意欠陥.記憶障害。
市販後の使用経験.不明：感覚異常.コレオアテドジスキネジア.ジスキネジア.嗜眠状態。
-精神医学的な異常
共通：イライラ.抑うつ.気分の落ち込み／不機嫌.敵意.攻撃性.不眠.神経症.性格の変化.異常な思考.焦燥感。
市販後の使用経験.不明：異常行動.過敏症.パニック発作.不安.錯乱.幻覚.精神病.自殺.自殺企図.自殺念慮。
-胃腸の異常。
一般的なもの：腹痛.下痢.消化不良.吐き気.嘔吐。
市販後の使用経験.不明：膵臓炎。
-肝胆膵系の異常。
市販後の使用経験.不明：肝不全.肝炎。
-腎臓および泌尿器系の異常
市販後の使用経験.不明：急性腎臓障害。
-代謝異常.栄養異常。
共通：食欲不振.体重増加；患者がtopiramateも服用している場合.食欲不振のリスクが増加する。
-耳および迷走神経系の異常。
共通：めまい
-眼球の異常
共通：複視.目のかすみ。
-骨格筋および結合組織の異常。
共通：筋肉痛。
市販後の使用経験.不明：筋力低下。
-取り扱い中の傷害.毒性および合併症。
共通：怪我をした。
-感染症および感染症
共通：感染症.鼻咽頭炎。
-呼吸器系.胸郭系.縦隔系の異常。
共通：咳
-皮膚や皮下組織の異常な変化。
一般的な症状：発疹.湿疹.そう痒感。
市販後の使用経験.不明：弛緩性中毒性表皮壊死症.Stevens-Johnson症候群.多形紅斑.円形脱毛症。 円形脱毛症を発症した患者において.レベチラセタムの投与中止により回復した症例が散見されます。
-血液およびリンパ系における異常な変化。
共通：血小板減少症。
市販後の使用経験.不明：白血球減少.好中球減少.同種血球減少（骨格抑制が認められる場合がある）.顆粒球減少。
-免疫系の異常
市販後の使用経験.不明：好酸球増加と全身症状を伴う薬疹（(DRESS)
-テスト
市販後の使用経験.不明：肝機能検査値異常.体重減少。
[禁忌］。
レベチラセタム.ピロリドン誘導体または他の成分に対して過敏症のある患者には禁忌とされています。
注意事項]をご覧ください。
製造中止
現在の臨床現場では.本剤の投与中止が必要な場合は.徐々に中止することが推奨されています。 (例：体重50kg以上の成人及び青年：1回500mgを1日2回.2～4週間間隔で減量；生後6ヶ月以上の乳児.体重50kg未満の小児及び青年：1回10mg/kgを2週間間隔で減量しない；生後6ヶ月未満の乳児：1回7mg/kgを2週間間隔で減量しない)…。
腎不全
腎障害のある患者には.レベチラセタムの用量を調節する必要がある。 重度の肝障害のある患者には.腎機能検査を行ってから服用量を選択する必要があるため.【用法・用量】を参照すること。
自殺
レベチラセタムを含む抗てんかん薬で治療を受けているてんかん患者さんにおいて.自殺.自殺未遂.自殺念慮および自殺行動が報告されています。 抗てんかん薬に関する無作為化プラセボ対照臨床試験に基づくメタアナリシスでは.自殺念慮およびその行動のリスクが軽度に上昇することが示されました。 このリスク増加のメカニズムは不明である。
したがって.患者さんは.うつ病や自殺念慮の症状や行動をモニターし.適切に管理する必要があります。 うつ病および/または自殺念慮の症状や行動が現れたら.患者さん（および患者さんの介護者）は医療機関を受診してください。
小児
小児を対象とした臨床試験で得られた利用可能なデータでは.成長期及び青年期への影響は認められていません。 しかし.認知.知能.成長.内分泌機能.思春期.生殖能への長期的な影響は不明なままです。
なお.1歳未満の乳児を対象とした安全性・有効性の包括的な評価は行われていません。 これまでの臨床試験では.1歳未満は35例.6ヶ月未満は13例しか観察されていません。
賦形剤
レベチラセタム内用液には.アレルギー反応を引き起こす可能性のあるメチルパラベン（E218）およびプロピルパラベン（E216）が含まれています。 レベチラセタム内用液にはマルチトール液が含まれているため.遺伝性の果糖耐性異常のある患者には服用させないでください。
機械の運転・応用への影響
本剤の服用が機械の操作や自動車の運転に及ぼす影響については.研究されていません。 感受性に個人差があるため.投与初期や増量後に眠気などの中枢神経症状が現れることがあります。 したがって.自動車の運転や機械の操作など.熟練を要する機械の操作は.薬を必要とするこれらの患者さんにはお勧めできません。
妊娠中・授乳中の方へ】です。］
妊娠中の方
市販後.いくつかの前向き妊娠登録から得られたデータは.妊娠第一期にレベチラセタム単剤療法を受けた1000人以上の女性における転帰を記録している。 全体として.これらのデータは重篤な先天性奇形のリスクの有意な増加を示唆するものではありませんでしたが.催奇形性のリスクは完全に排除することはできませんでした。 複数の抗てんかん薬による治療に伴う先天性奇形のリスクは.単剤治療に比べて高くなります。 動物実験では.本剤の生殖毒性が若干認められています。 レベチラセタムは.臨床的に必要でない場合は.妊娠中の女性または避妊をしていない妊娠可能な年齢の女性には使用しないでください。 他の抗てんかん薬との併用において.妊娠中の生理的変化はレベチラセタムの濃度に影響を及ぼすことがあり.妊娠中のレベチラセタムの血漿中濃度の低下が報告されています。 レベチラセタム濃度の低下は.妊娠後期においてより顕著である（妊娠前のベースライン濃度の最大60％）。 レベチラセタムを服用している妊婦には.適切な臨床アドバイスを行うことが重要です。 抗てんかん薬治療の突然の中止は.病状を悪化させ.妊婦や胎児に悪影響を及ぼす可能性があります。
授乳期
動物実験でレベチラセタムが母乳から分泌されることが示されているので.患者は本剤服用中に授乳することを勧められない。 しかし.授乳中にレベチラセタムによる治療が必要な場合は.この治療の利点/リスクと授乳の重要性を慎重に検討する必要があります。
受胎能力
動物実験では生殖能力への影響がないことが確認されているが（前臨床安全性データ参照）.ヒトでの生殖能力への影響の有無について情報を提供する臨床試験はない。
小児用］
生後1ヶ月未満の乳児に対するレベチラセタムの臨床効果及び安全性に関する情報は十分ではありません。
老人用】について］
用法・用量】をご参照ください。
薬物相互作用
その他の抗てんかん薬
市販前の成人における臨床試験において.本剤の投与は.他の確立した抗てんかん薬（フェニトイン.カルバマゼピン.バルプロ酸.フェノバルビタール.ラモトリギン.ガバペンチン.パロミドン）の血中濃度に影響を与えず.これらの抗てんかん薬の使用は本剤の薬物動態に影響を与えないことが示されています。
成人同様.レベチラセタム（最大投与量60mg/kg/日）を小児に投与した場合.臨床的に重大な薬物-薬物相互作用はない。
青少年および小児てんかん患者（4～17歳）を対象としたレトロスペクティブ評価により.レベチラセタムの経口追加投与は.カルバマゼピンとバルプロ酸の併用投与の定常血中濃度に影響を与えないことが確認されました。 同様に.一部の酵素誘導性抗てんかん薬でレベチラセタムのクリアランスが約22％増加するデータがありますが.この現象は臨床的に重要ではなく.患者の投与量を調整する必要はありません。
プロポフォール
プロベネシド（腎尿細管分泌抑制剤）500mg1日4回が主要代謝物の腎クリアランスを阻害するが.レベチラセタムは阻害しないことが報告されている。 しかし.レベチラセタムの主代謝物の残存濃度は低い。 理論的には.腎尿細管を介して活発に排泄される他の薬物も.この代謝物の腎クリアランスを減少させる可能性がある。 また.プロベネシドに対するレベチラセタムの影響についての研究はなく.NSAIDs.スルホンアミド.メトトレキサートなど.腎尿細管を介して活発に排泄される他の薬剤に対するレベチラセタムの影響も不明である。
経口避妊薬と他の薬物動態学的相互作用
レベチラセタム1日1000mgは経口避妊薬（エチニルエストラジオール.レボノルゲストレル）の薬物動態に影響を与えない。内分泌パラメータ（黄体形成ホルモン.プロゲステロン）は患者において変化しない。 レベチラセタム1日2000mgは.ジゴキシンおよびワルファリンの薬物動態特性に影響を与えず.プロトロンビン時間にも変化はなかった。ジゴキシン.経口避妊薬またはワルファリンとの併用は.レベチラセタム自身の薬物動態特性に影響を与えなかった。
制酸剤
制酸剤がレベチラセタムの吸収に及ぼす影響についての研究はない。
食品・酒類
食事はレベチラセタムの吸収の程度には影響しませんが.吸収率を穏やかに低下させます。
アルコールとレベチラセタムの相互作用に関する研究はありません。
[薬物の過剰摂取】です。］
症状
眠気.激越.攻撃性.意識レベルの低下.呼吸抑制.昏睡状態。
過量投与時の管理
急性過量投与後.胃洗浄または誘発性嘔吐により胃を空にする必要がある。 レベチラセタムの特異的な解毒剤はありません。 対症療法を行う必要があり.血液透析を行う場合もあります。 透析排泄率：レベチラセタムで60％.主要代謝物で74％。
[臨床試験】を実施しました。］
海外の臨床試験
レベチラセタムの有効性を実証するために.成人患者を対象とした3つの二重盲検プラセボ対照試験が実施された。 投与量は1日2回.1000mg.2000mg.3000mgとし.最大投与期間は18週間とした。 プール解析の結果.1000mg.2000mg.3000mg（12週間または14週間）を服用した部分発作の患者さんでは.それぞれ27.7%.31.6%.41.3%の患者さんでベースラインに比べて週当たりの発作頻度が50%以上減少しました。 これは.プラセボ群の12.6％と比較しています。
小児患者（4～16歳）を対象に.レベチラセタムの有効性を示す二重盲検プラセボ対照試験が実施されました。 198名の患者さんに14週間投与されました。 本試験では.患者さんに60mg/kg/日（1日2回）の固定用量を投与しました。部分発作の患者さんでは.レベチラセタム群44.6％.プラセボ群19.6％において.ベースライン時と比較して1週間の発作頻度を50％以上減少させることができました。 長期的な治療継続により.少なくとも6ヵ月後には11.4％の患者さんが.少なくとも1年後には7.2％の患者さんが発作を起こさなくなりました。
レベチラセタムの有効性を評価するため.小児患者（1カ月～4歳）を対象とした116例5日間投与の二重盲検プラセボ対照臨床試験を実施しました。 本試験では.年齢別の投与量推奨表に基づき.1日20mg/kg.25mg/kg.40mg/kg.50mg/kgのいずれかの用量の内服液が患者さんに投与されました。 kgを1日2回に分けて投与する。
有効性の主要評価項目は奏効率（1日の平均部分発作頻度がベースラインから50％減少した患者の割合）で.48時間ビデオ脳波の中央盲検法による解析が行われた。ベースラインと評価期間のそれぞれで少なくとも24時間のビデオ脳波評価を完了した患者109名が有効性の解析に参加した。 その結果.奏効率はレベチラセタム群で43.6％.プラセボ群で19.6％であった。 この結果は.年齢層を超えて一貫していました。 長期継続投与では.8.6%の患者さんが6ヶ月以上.7.8%の患者さんが1年以上発作が起きないことを達成しました。
中国の登録臨床試験
生物学的同等性試験
健康な空腹時男性18名を対象に.レベチラセタム錠500mg（対照）とレベチラセタム10％内用液5mL（試験）を無作為化順に経口投与する単施設共同オープン2段階クロスオーバー生物学的同等性試験を実施した結果.レベチラセタム錠500mg（対照）とレベチラセタム10％内用液5mL（試験）を無作為化順に経口投与した場合の生物学的同等性は以下のとおりである。 中国人男性18名が無作為に割り付けられ.17名に錠剤と内用液の両方が投与され.1名に内用液のみが投与された。
血中濃度時間曲線から，レベチラセタムの主な薬物動態パラメータ（AUC(0-t)，AUC，Cmax）は両用剤ともほぼ同じであった．
エラー
ANOVAにより算出された内用液/錠剤群のAUC.AUC（0-t）及びCmaxの幾何最小二乗平均比（％）及び対応する90％信頼区間は.80％～125％の範囲に収まり.健康な中国人男性ボランティアにおいて.10％レベチラセタム内用液5mL及びレベチラセタム錠500mgは同様の作用を有することが示された。 レベチラセタム錠は生物学的に同等であった。
レベチラセタム製剤の生物学的同等性解析（PP集団）
指標（単位） 経口液剤 経口錠剤 残量（%） 経口液剤群/錠剤群推定値 90%信頼区間 AUC (0-t) (μg*h/mL) 122.1
(113.3; 131.5) 131.1
(121.7; 141.3) 3.18 93.11 (91.34; 94.91) AUC (µg*h/mL) 125.8
(116.7; 135.7) 135.4
(125.5; 146.0) 3.20 92.93 (91.15; 94.74) Cmax (µg/mL) 16.87
(15.07; 18.90) 16.03
(14.27; 18.01) 19.14 105.3 (94.02; 117.9) tmax (h) 0.25
(0.25; 0.75) 0.50
(0.25; 2.00) NC -0.38 (-0.63; -0.13) 
 (a) 幾何平均（95%信頼区間）.tmaxは中央値（全距離）。
(b) ANOVA残差.被験者自身のばらつきを示す
(c) ANOVA から計算された最小二乗平均の比率（%）と 90%信頼区間.tmax は試験群と対照群の差の中央値.90%信頼区間
NC：計算外
 2つの剤形間で試験した薬物動態パラメータに有意差は認められなかった。
本剤の生物学的同等性試験において.試験薬に関連する7件の軽度の有害事象が4名の被験者に発生しました。 これらの有害事象は.試験終了までにすべて沈静化しました。 レベチラセタムの安全性プロファイルについて（健常者において）知られていることを除けば.それ以上の知見はなかった。 本試験では.重篤な有害事象および重度の有害事象は発生しなかった。 臨床検査値.バイタルサイン.心電図.身体検査に臨床的に重大な異常は認められなかった。
レベチラセタム錠の臨床試験情報
中国の6つの病院（上海.北京.重慶.成都）で.16歳以上の成人および青年における部分発作の追加治療として.レベチラセタム錠を1日3000 mgの用量でプラセボ群とレベチラセタム群の2つの治療群で16週間経口投与した際の有効性および安全性について.多施設共同無作為化二重盲検並行プラセボ対照臨床試験を実施した。 総症例は.以下のとおりである。 合計224名の患者がスクリーニングされ.189名が試験を完了しました（levetiracetam群98名.プラセボ群91名）。 被験者は全員中国人であり.男性が52％.女性が48％であった。 人口統計学的特性およびその他のベースライン特性は両群間で同等であり.ベースライン時の週間発作頻度も同様でした（レベチラセタム群：1.81回／週.プラセボ群：1.75回／週）。
主要評価項目は.16週間の治療期間（ブースター期間4週間＋維持期間12週間）における週単位の部分発作（I型）発生頻度とし.16週間の試験終了時に臨床効果総合評価尺度により評価した。
intention-to-treat集団の解析では.16週間の治療期間中.レベチラセタム群はプラセボ群と比較して週単位の部分発作頻度を有意に減少させ（p<0.001）.プラセボ群に対して26.8％（95％信頼区間：14.0～37.7%）と優れた有効性を示しました。 レジメン投与群でも同様の結果が得られました。
16週間の治療期間中.50％の効果が得られた部分発作の割合は.レベチラセタム群で57/102（55.9％）となり.プラセボ群の26/100（26.0％）に比べて有意に高い値を示しました。 プラセボに対するORは3.6（95％信頼区間：2.0～6.5）.（p<0.001）であった。 レベチラセタム群では11例（10.8％）が部分発作を経験せず.プラセボ群（2例.2.0％）に比べて有意に高かった（p<0.001）。本試験における安全性評価の結果.プラセボ群とレベチラセタム群は同等であることが示された。 レベチラセタム群で最も多く報告された有害事象は眠気（18名.17.5％）であり.次いで血小板減少が報告された。
有効性／薬物動態／薬力学試験結果
intention-to-treat (ITT)集団における1週間あたりの部分発作発生回数の頻度解析
週1回の部分発作の頻度 Levetiracetam
(N=102) プラセボ
(N=100) ベースライン期 平均値(標準偏差)
中央値（25％四分位値-75％四分位値） 3.79 (5.76)
1.81 (1.1- 3.4) 4.81 (8.46)
1.75 (1.13- 4.00) 投与16週後 平均値（標準偏差）
中央値（25パーセンタイル-75パーセンタイル）
最小二乗平均 (a)
プラセボ群との比較による減少率(b)
(95%信頼区間)
P値(c) 4.01 (13.84)
0.85 (0.25-0.90)
0.92
26.8% (14.0%, 37.7%)
 <0.001 6.62 (15.46)
1.74 (0.73-4.04)
1.23
 
 ベースライン期間からの変化の絶対数 中央値（25%四分位値-75%四分位値）
変化数の中央値（レベチラセタム-プラセボ）
(95% 信頼区間) 0.91 (0.02-1.75)
 0.6 (0.2-1.0) 0.29 (-1.25-0.81) P値 (d)<0.001 ベースライン期間からの変化率の中央値（25%分位-75%分位） 55.9 (0.88-87.61) 13.7 (-38.76-50.44) 変化数の中央値（レベチラセタム-プラセボ）
(95%信頼区間)
P値(e) 42.2 (19.2-65.2)
 0.001 有効率（%） 55.9 26.0% 無効率（OR） 中央値（レベチラセタム-プラセボ.95%信頼区間）
P値(f)
 3.6 (2.0-6.5)
<0.001 
 13.7 (-38.76-50.44) 部分発作なし n (%) 11 (10.8%) 2 (2.0%) P 値 (g) 0.012 (a) 週間部分発作の頻度は.自然対数変換 [Ln(1+X)] により.ベースライン値を共変数とした共分散モデルで解析し.試験期間中の発作の頻度 を算出しました。 センターと治療群を固定変数として推計した。
(b) プラセボ群に対する減少率は.以下の式で算出した。
100 × [1 – Exp (LSM levetiracetam – LSM placebo)].
(c) プラセボとの比較。
(d) WILCOXON順位和検定を使用した。
(e) WILCOXON順位和検定が用いられた。
(f) ロジスティック回帰分析が使用された
(g) CMHによるセンター別の層別解析の使用。
以上のことから.16歳以上の成人および青年における部分発作に対するレベチラセタムの上乗せ療法は.16週間の治療期間中に週単位の発作頻度を有意に減少させ.安全な忍容性が確認されました。
薬理学・毒性学
薬理効果
Levetiracetamはピロリドンの誘導体であり.その化学構造は既存の抗てんかん薬と相関がない。 レベチラセタムの抗てんかん作用の正確なメカニズムは不明である。 レベチラセタムの抗てんかん作用は.様々な抗てんかん動物モデルで評価されています。 レベチラセタムは.電流による最大刺激で誘発される単純発作や多発性けいれんを抑制せず.最大以下の刺激や閾値試験で弱い活性を示すのみであった。 しかし.トリコテセンやエリスロメラニンという.一部の人に二次的な全身発作を伴う複雑部分発作の特性を模倣した化学けいれん剤によって誘発された焦点発作に続発する全身発作に対しては.保護効果が認められました。 Levetiracetamは.ラットの複雑部分発作の発火モデルにおいて.発火過程と発火状態の両方を抑制した。 これらの動物モデルが.ヒトの特定のタイプのてんかんに対してどのような予兆を示すかは不明です。
In vivoおよびin vitroの試験で.レベチラセタムは海馬のてんかん様バースト放電を抑制したが.正常な神経細胞の興奮性に影響を与えなかったことから.レベチラセタムはてんかん様バースト放電の過同期性と発作の伝播を選択的に抑制する可能性が示唆された。 レベチラセタムは.ベンゾジアゼピン系.GABA.グリシン.NMDA.再取り込み部位.セカンドメッセンジャーシステムなど.10μMという高濃度で既知の様々な受容体に親和性を示さない。 In vitro試験において.レベチラセタムは.神経細胞の電位依存性ナトリウムチャネルおよびT型カルシウム電流に影響を及ぼさないことが示されている。 レベチラセタムは.GABA作動性神経伝達を直接的に緩和するわけではないが.培養神経細胞におけるGABAおよびグリシンゲート電流のネガティブレギュレータ活性に対する拮抗作用が研究により示されている。 レベチラセタムの神経細胞結合部位は.ラット脳組織に存在し.飽和的かつ立体選択的であることが確認されたが.結合部位は特定されておらず.その機能は不明である。
毒性試験
遺伝毒性
レベチラセタムのエームス試験.CHO/HGPRTモチーフ哺乳類細胞突然変異試験.CHO細胞染色体異常試験及びマウス小核試験は全て陰性であった。 レベチラセタム加水分解物及びヒト主要代謝物（ucb L057）は.エームス試験及びマウスリンパ腫試験において陰性であった。
生殖毒性
雄ラット及び雌ラットに1800mg/kg/日までの用量で生殖能力及び生殖行動への悪影響は認められなかった［ヒトの最大推奨用量（MRHD）3000mgの6倍に相当するmg/㎡又は曝露量（AUC）として外挿される］。
動物実験では.レベチラセタムはヒトの治療量と同程度またはそれ以上の用量で発達毒性を示すことがあります。 妊娠中のラットに3600 mg/kg/日（mg/m2でMRHDの12倍）の用量を器官形成期に投与した場合，産仔の体重減少および産仔の骨格変異の発生率の増加がみられた． 発達毒性における無影響量は1200 mg/kg/dayであり，この試験で母体毒性は認められなかった。 妊娠ウサギの器官形成期に600 mg/kg/日以上（mg/m2のMRHDの4倍）投与した場合，胚・胎児死亡率の増加および胎児骨格異常の発生率の増加が見られ，1800 mg/kg/日（mg/m2のMRHDの12倍）の投与では，胎児体重減少および胎児奇形発生率の増加が見られた． 1800 mg/kg/日（mg/m2でMRHDの12倍）の用量で.胎児体重の減少および胎児奇形の発生率の増加が観察され.母体毒性も確認された。 発生毒性の無影響量は 200 mg/kg/day であった。
妊娠期及び授乳期に投与された雌ラットの場合.350 mg/kg/日以上の用量（mg/m2のMRHDに相当）で胎児の骨格異常.出生前及び/又は出生後の成長遅滞が見られ.1800 mg/kg/日の用量（mg/m2の6倍のMRHDに相当）で子犬の死亡率増加及び子孫の行動異常が見られた；この試験において.「1． 発生毒性の無影響量は70 mg/kg/dayであり，母体毒性は顕著なものは認められなかった。 ラットに1800mg/kg/日（mg/m2でMRHDの6倍）まで投与しても.第三期および授乳期を通じて.有害な発達や母体への影響は観察されなかった。
発がん性
レベチラセタムをラット不純物混入法で50.300及び1800mg/kg/日の用量で104週間投与しても発がん性は認められなかった（mg/m2又は暴露でMRHDの6倍に外挿された高用量）。 レベチラセタムをマウスに60.240および960 mg/kg/日の用量（mg/m2または曝露量でMRHDの2倍に外挿した高用量）で80週間不純物飼料法で投与したところ.発がん性は認められませんでした。 しかし.投与量が少ないため.この動物種に対する発がん性の可能性を十分に評価することはできなかった。
薬物動態] 薬物動態
レベチラセタムは.極めて溶解性が高く.浸透性の高い化合物です。 代謝は直線的であり.個人差はほとんどありません。 複数回投与してもクリアランスに影響はない。 性差や人種差.生理的なリズムの違いもありません。 本剤の薬物動態試験において.健康なボランティアおよび患者における同等の薬物動態データが得られている。
レベチラセタムは完全かつ直線的に吸収され.mg/kgの経口投与量から血中濃度を予測することができるため.血中濃度モニタリングは必要ない。
成人および小児における唾液中濃度および血中濃度には有意な相関が認められた（本剤の錠剤または液剤を4時間投与後の唾液中/血中濃度比は1～1.7）。
成人および青年
吸収量
レベチラセタムは経口投与後速やかに吸収され.絶対的な経口バイオアベイラビリティは100％に近いとされています。 血中濃度は投与1.3時間後にピークを示し.1日2回投与した場合.2日後に定常濃度に到達する。 ピーク濃度は.1000mgまたは1000mgの1日2回の単回投与で31および43μg/mlである。吸収は用量に依存せず.食物摂取による影響はない。
流通
ヒトでの組織分布に関するデータはない。 レベチラセタムおよびその主代謝物のいずれも.血漿タンパク質に容易に結合しない（結合率 <10 %）。 分布容積は0.5～0.7L/kgで.全身の体積に近い。
生体内変換
レベチラセタムは.人体での代謝の程度が低い。 主な代謝経路は.アセトアミド部分の酵素による加水分解（投与量の24％）である。 主な代謝物であるUCBL057は.肝チトクロームP450アイソザイム経路を通過しない。 アセトアミド基加水分解物は.血球を含む体内の多くの組織に存在する。 代謝物 UCBL057 は薬理活性を有しない。
また.ピロリドン環の水酸化反応（投与量の1.6％）及びピロリドン環の開環（投与量の0.9％）という2つのマイナーな代謝経路が確認されている。 また.同定できなかった他の代謝経路の代謝物は.投与量の0.6％を占めた。 現在のin vitroのデータでは.レベチラセタムおよびその主要代謝物のいずれについてもキラル反転は見られないことが示されている。
In vitroのデータでは.レベチラセタムおよびその主要代謝物は.ヘパトクロムP450アイソザイム（CYP3A4.2A6.2C9.2C19.2D6.2E1および1A2）グルクロン酸転移酵素（UGT1A6およびUGT1A1）およびエポキシド水酸化酵素の活性を阻害しないことが示されました。 また.in vitro試験において.レベチラセタムはバルプロ酸のグルクロン酸抱合に影響を与えないことが示されています。 培養ヒト肝細胞において.レベチラセタムはCYP1A2.SULTIEIおよびUGT1A1に対して全くあるいはわずかな影響しか及ぼさなかった。 レベチラセタムはCYP2B6およびCYP3A4酵素のわずかな誘導を生じる。 In vitro 試験および経口避妊薬.ジゴキシンおよびワルファリンとの相互作用に関する in vivo 試験では.期待された有意な酵素誘導は認められなかった。 これにより.レベチラセタムは他の物質との相互作用がないと結論づけられた。 逆もまた真なり。
消去
成人血漿中半減期：7±1時間.投与量.投与経路.反復投与による変化はない。 平均全身クリアランスは0.96ml/min/kgである。
本剤は投与量の約95％が主に尿中に排泄される（48時間以内に約93％が排泄される）。 わずか0.3％が糞便中に排泄される。
投与開始後48時間以内の累積尿中排泄量は，投与量の66％および主代謝物24％であった。
腎クリアランスは，レベチラセタムが0.6ml/min/kg，UCB L057が4.2ml/min/kgであり，尿細管再吸収を伴う糸球体ろ過により排泄されることが示された． 主な代謝物は.糸球体濾過排泄を伴う活発な尿細管排泄である。 レベチラセタムの排泄速度はクレアチニンのクリアランスと相関がある。
老人の患者
レベチラセタムの半減期は.高齢者では約40％長くなる（10～11時間）。 これは.彼らの腎機能の低下に関連している。
子供（4～12歳）
小児てんかん患者（6～12歳）にレベチラセタムを単回投与（20mg/kg）したときの血漿中半減期は6.0時間であり.見かけのクリアランス（体重補正）は成人患者より約30％高い。
レベチラセタムは.小児（4～12歳）において経口投与（20～60mg/kg/日）を繰り返すことにより.速やかに吸収される。 濃度は投与後0.5～1時間でピークに達する。 ピーク濃度と曲線下面積は比例的かつ直線的に増加します。 クリアランス半減期は5時間で.見かけの体内クリアランスは約1.1ml/min/kgである。
乳幼児（1ヶ月～4歳まで）
10％内用液量（20mg/kg）を単回投与したところ，小児（1カ月～4歳）において吸収が速やかであった。 血中投与量は投与後1時間でピークに達する。 薬物動態データでは.半減期は成人（7.2時間）より短く（5.3時間）.乳児の見かけのクリアランスは成人（0.96ml/min/kg）より速い（1.5ml/min/kg）ことが示されています。 主要代謝物であるUCB L057の量は.成人より小児の方が少なかった。
生後1カ月から16歳までの患者の薬物動態を解析した結果.体重と見かけのクリアランス.見かけの体重に有意な相関が認められた（見かけのクリアランスは体重に比例して増加）。 年齢もこの2つのパラメータに影響を与え.特に低年齢の子供では.年齢とともに変化し.4歳を過ぎると影響が見られなくなった。
上記の薬物動態解析では.レベチラセタムを酵素誘導作用を有するAEDと併用した場合.見かけのクリアランスが20％増加することが示された。
腎障害のある患者さん
腎障害のある患者では.レベチラセタムおよび主要代謝物のin vivoクリアランスはクレアチニンクリアランスに依存する。 したがって.中等度または重度の腎障害を有する患者においては.クレアチニンクリアランスに応じて1日の維持量を調整することが推奨される。 尿の出ない末期腎不全の成人患者では.透析中のレベチラセタムの血漿中半減期は2.5時間.透析中の半減期は3.1時間。 4時間の透析中.レベチラセタムのクリアランスは51％である。
肝障害のある患者
軽度および中等度の肝障害を有する患者において.レベチラセタムのクリアランスに相応の変化は見られなかった。 重度の肝障害を有する患者の多くでは.腎障害の併発によりレベチラセタムのクリアランスが50％以上減少した。
ストレージ
25℃以下で密閉保存してください。
パッケージング
150ml/瓶.1瓶/箱（5mlの経口ディスペンサー付き）。
[有効期限］。
未開封品：24ヶ月。
初回開封後：7ヶ月
実行基準
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