承認日
改定日
ラモトリギン錠の使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の指示に従いご使用ください。
警告: 重篤な発疹
本製品は.入院や治療の中断を必要とする重篤な発疹を引き起こす可能性があります。 なお.Stevens-Johnson症候群を含む発疹の発現率は.てんかんの併用療法として本剤を投与された小児（2～16歳）において約0.8％（8/1000）.てんかんの併用療法を受けた成人患者において0.3％（3/1000）となっています。 双極性障害及びその他の気分障害の臨床試験において.本剤による初回単剤療法を受けた成人患者における重度の発疹の発現率は0.08％（0.8/1000）.本剤による補助療法を受けた成人患者では0.13％（1.3/1000）となっています。 本剤を補助療法として服用している小児てんかん患者（2～16歳）1,983例を対象とした前向きコホート研究において.1件の発疹関連死亡例が発生しました。 市販後の世界的な経験では.成人および小児において.まれに中毒性表皮壊死症や発疹関連死の症例が報告されていますが.その数は少なく.正確な発生率を推定することは困難です。
本製品による発疹のリスクや重症度を予測する要因は.年齢以外には確認されていません。 (1)本剤とバルプロ酸の併用.(2)本剤の推奨初回投与量を超える投与.(3)本剤の推奨増量量を超える投与は.発疹のリスクを高めることが示唆されているが.証明はされていない。 しかし.これらの要因がない場合の症例も報告されています。
本製品による生命を脅かす発疹のほとんどは.最初の治療から2週間から8週間以内に現れました。 しかし.6ヶ月など長期間の治療で発生した症例が散見されます。 したがって.初発の発疹の潜在的なリスクは.治療期間に基づいて予測することはできません。
また.本製品は無害な発疹を生じますが.どの発疹が重症化し.生命を脅かすかを予測することは不可能です。 したがって.発疹が本剤と無関係であると診断されない限り.通常.発疹の最初の兆候が見られた時点で本剤の使用を中止する必要があります。 また.治療を中断しても.発疹が生命を脅かす.または永久的な機能喪失や瘢痕に発展することを防げない場合があります［注意事項［重度の発疹］の項を参照］。
薬品名］。
一般名：ラモトリギン錠
英語名：Lamotrigine Tablets
羽生拼音: Lamosanqin Pian
原材料名
有効成分：Lamotrigine（ラモトリギン
化学名：3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine
化学構造式。
分子式：C9H7N5Cl2
分子量：256.09
物件紹介
本品はフィルムコーティングされた錠剤であり.コーティングを除去すると白色またはオフホワイトになる。
効能・効果
てんかん
12歳以上の小児および成人における単剤療法。
1. 単純部分発作
2.複雑部分発作
3.二次性全般性強直間代性発作
4. 原発性全般性強直間代性発作
12歳未満の小児に対する単剤療法は.この特定のターゲットグループを対象とした対照試験による適切なデータがまだ得られていないため.現時点では推奨されていません。
2歳以上の小児および成人に対する追加療法。
1. 単純部分発作
2.複雑部分発作
3.二次性全般性強直間代性発作
4.一次性全般性強直間代性発作
また.本製品はレノックス・ガストー症候群と併用して発作の治療に使用することができます。
仕様
(1) 50mg (2) 100mg
用法・用量
用法・用量
治療用量を確実に維持するためには.患者の体重をモニターし.体重が変化した場合には投与量を確認する必要があります。
本剤の計算上の用量（小児及び肝機能障害のある患者）が満錠でない場合は.満錠の下限量を使用すること。
本剤単独療法のために他の併用抗てんかん薬を中止する場合.または本剤をレジメンに加えるために他の抗てんかん薬を追加する場合には.本剤の薬物動態への影響を考慮する必要があります（［薬物相互作用］の項参照）。
治療の再スタート
何らかの理由で本剤の投与を中止した患者が本剤の投与を再開する必要がある場合.高用量から開始し.推奨用量以上に漸増すると.重篤な発疹のリスクがあるため.処方者は開始用量から維持用量まで漸増する必要性を評価すること（【注意事項】を参照）。 投与間隔が長いほど.開始用量から維持用量への漸減を考慮することが重要である。 ラモトリギンを5半減期以上中止した場合（［薬物動態］参照）.通常.推奨されるラモトリギン漸増法に従って開始用量から維持用量まで漸増する必要があります。
前治療中に発疹の発現により本剤の投与を中止した患者には.予測される利益が潜在的なリスクを明らかに上回らない限り.本剤による再治療は推奨されません。
-単剤での投与
大人と12歳以上の子供。
本剤単剤での初期用量は1日1回25 mgを2週間.その後1日1回50 mgを2週間とする。 その後.1-2週間ごとに50-100mgを上限に増量し.最適な有効性を得るまで投与する。 通常.成人には1日1回.1日100-200mgを2回に分けて投与する。 ただし.患者さんによっては.期待される効果を得るために1日500mgの摂取が必要となる場合があります。
成人および12歳以上の小児における単剤療法の推奨用量漸増は表のとおりです。
1＋2週間 3＋4週間 通常維持量 25mg
(1日1回) 50mg
(1日1回) 100～200mg
(1日1回または2回に分けての経口投与)
維持するために.1 日あたりの投与量を 1～2 週間ごとに 50～100mg 増やすことができる 発疹のリスクを減らすために.初回投与およびその後の増量は上記の表を超えないこと（【注意事項】を参照）。
-付加療法のための投与量
大人と12歳以上の子供。
バルプロ酸ナトリウムと併用する場合.他の抗てんかん薬の服用の有無にかかわらず.本剤の初期用量は25mgを隔日で2週間.その後25mgを1日1回で2週間とし.その後は至適効果が得られるまで1～2週間ごとに最大25～50mgまで増量することとしています。 通常.成人には1日100～200mgを1～2回に分けて投与する。
他の抗てんかん薬（バルプロ酸ナトリウムを除く）を併用または併用しない酵素誘導型抗てんかん薬服用中の患者には.初期用量として1日1回50mgを2週間.次の2週間は1日2回100mgを投与します。 その後.1～2週間ごとに最大100mgまで増量し.最適な有効性を得る。 最適な効果を得るための維持量として.通常.1日200～400mgを2回に分けて投与する。 期待される効果を得るために.1日700mgを必要とする患者さんもいます。
グルクロン酸抱合を有意に阻害又は誘導しない他の薬剤（［薬物相互作用］の項参照）を投与中の患者には.初期用量として25mgを1日1回2週間.その後50mgを1日1回2週間投与すること。 その後.1-2週間ごとに50-100 mg/dayずつ増量し.最適な有効性が得られるまで増量する。 通常.最適な効果を得るための維持量は.1日1回100-200mg/日または2回に分割して投与する。
成人および12歳以上の小児における併用療法の推奨用量漸増は.表のとおりです。
併用薬 1＋2週間 3＋4週間 通常維持量 バルプロ酸 12.5mg 他の抗てんかん薬との併用なし
(25mgを隔日で投与) 25mg
(1日1回) 100～200mg
(1日1回または2回に分割して)
維持量の確保のため.1～2週間ごとに25～50mgずつ増量することができる。 酵素誘発性抗てんかん剤*.他の抗てんかん剤（バルプロ酸ナトリウムを除く）と併用する場合 50mg
(1日1回) 100mg
(2回に分けて)200～400mg
(2回に分割して)
本剤のグルクロン酸抱合を有意に阻害又は誘導しない他の薬剤の治療用量漸増法（「用法・用量」の項参照）により.維持量を達成するため.100mgずつ1-2週間ごとに増量することができる 25mg
(1日1回) 50mg
(1日1回) 100～200mg
(1日1回または2回に分割して)
維持量を達成するために.1-2週間ごとに50-100mgずつ増量する* 例：フェニトイン.カルバマゼピン.フェノバルビタール.パロキセチン 注：本剤の薬物動態が不明な抗てんかん薬を服用している場合は.本剤とバルプロ酸ナトリウムを併用し.その後.徐々に増量してください。 は.最適な効果を得ることができます。 発疹のリスクを軽減するため.初回投与およびその後の増量は上表を超えないようにしてください（【使用上の注意】参照）。
子供（2～12歳）。
バルプロ酸ナトリウムを他の抗てんかん薬と併用／併用しない場合.本剤の初期用量は1日1回0.15mg/kgで2週間.その後1日1回0.3mg/kgで2週間とし.その後は1～2週間ごとに至適効果が得られるまで最大0.3mg/kgまで増量できるものとする。 通常.最適な効果を得るための維持量は.1～5mg/kg/日を1回または2回に分けて投与し.最高で200mg/日までとする。
抗てんかん薬（AED）又は本剤のグルクロン酸抱合を誘導する他の薬剤（［薬物相互作用］参照）を併用する患者において.他の抗てんかん薬（バルプロ酸ナトリウムを除く）との併用又は併用しない場合は.本剤の初期用量として0.6mg/kg/日を2回に分けて2週間投与し.その後1.2mg/kg/日を2週間かけて投与します。 その後.1～2週間ごとに1.2mg/kgを上限に増量し.最適な有効性を得ることが望ましい。 通常.至適投与量を達成するための維持量は.5-15mg/kg/日を2回に分けて投与し.最高用量は400mg/日までとする。
効果的な維持量を得るために.子供の体重をモニターし.体重の変化に応じて投与量を再評価する必要があります。
本剤のグルクロン酸抱合を有意に阻害又は誘導しない他の薬剤を使用している患者（［薬物相互作用］参照）には.本剤の初期用量として0.3mg/kg/日を1回又は2回に分けて2週間投与し.その後0.6mg/kg/日を1回又は2回に分けて2週間投与すること。 その後.1～2週間ごとに最適な有効性が得られるまで.最大0.6mg/kg/dayまで増量する。 通常.最適な効果を得るための維持量は.1日1〜10mg/kgで.1日1〜2回.最高用量は200mg/日までとする。
小児（2～12歳）における薬物併用療法の推奨用量漸増（合計mg/kg/日）は下表のとおりです。
併用薬 1＋2週 3＋4週 通常維持量 バルプロ酸（他の抗てんかん薬との併用） 0.15mg/kg＊＊＊＊ ※併用薬とは
(1日1回) 0.3mg/kg
(1～2週間ごとに0.3mg/kgずつ増量し.維持量1～5mg/kg（1日1回又は2回に分けて投与） 酵素誘発性抗てんかん剤* 他の抗てんかん薬（バルプロ酸ナトリウムを除く）と併用 0.6mg/kg
(2回に分割して) 1.2mg/kg
(2回に分割して投与) 5～15mg/kgの維持量となるよう1.2mg/kgずつ1～2週間かけて増量することができる (2回に分割して投与) 本剤のグルクロン酸抱合を有意に阻害又は誘発しない他の薬剤の投与法 (【用法・用量】参照) 0.3mg/kgの場合
(回又は2回に分割して投与） 0.6mg/kg
(維持量1～10mg/kgを達成するために1～2週間ごとに0.6mg/kgずつ増量（1日1回又は2回に分けて投与） 1日の最大投与量200mg
*例：フェニトイン.カルバマゼピン.フェノバルビタール.パロキセチン 注：本剤の薬物動態が現在不明な抗てんかん剤を服用している場合は.バルプロ酸ナトリウムと併用し.その後至適効果が得られるまで徐々に用量を増加させることが望ましい。 **注：1日の服用量を1～2mgと計算した場合.最初の2週間は本製品を2mgずつ隔日で服用すること。 計算された用量が1mg未満の場合は.本製品を服用しないでください。
発疹のリスクを軽減するため.初回投与及びその後の増量はいずれも上記の表を超えないようにしてください（【使用上の注意】を参照）。
2～6歳の患者さん。
必要な維持量は.推奨用量範囲の上限となる場合があります。
2歳未満のお子様
2歳未満の小児への使用に関する情報は不十分であるため.2歳未満の小児への使用は推奨されません。
特殊な患者集団における本製品の一般的な投与に関する推奨事項
ホルモン避妊薬服用中の女性
(a)既にホルモン避妊薬を服用している女性が本製品の使用を開始する場合。
経口避妊薬は本剤のクリアランスを増加させることがありますが（［使用上の注意］および［薬物相互作用］を参照）.本剤の用量増加の推奨ガイドラインは.患者のホルモン避妊薬の使用のみに基づく調整は必要ではありません。 投与量の漸増は.本剤とバルプロ酸ナトリウム（本剤の酵素阻害剤）を併用するか.本剤の酵素誘導剤を併用するか.バルプロ酸ナトリウム又は本剤のグルクロン酸誘導剤がない場合に本剤を追加するかにより.ガイドラインに従うこと（てんかん患者の場合は表1参照）。
(b) 既に本剤の維持量を投与されているが.本剤のグルクロン酸誘導剤を投与されていない患者におけるホルモン避妊薬の投与開始。
本剤の維持量は.ほとんどの場合.最大2倍まで増やす必要がある（［使用上の注意］および［薬物相互作用］を参照）。 ホルモン剤による避妊を開始した後.個々の臨床効果に応じて1週間に50～100mg/日の割合で本剤を増量することが推奨される。 臨床効果により高用量が支持される場合を除き.この割合を超えて投与量を増加させるべきではありません。
(c) 本剤の維持用量を既に服用しているが.本剤のグルクロン酸誘導剤を服用していない患者におけるホルモン避妊薬の投与中止。
本剤の維持量は.ほとんどの場合.最大で50％まで減らす必要がある（［使用上の注意］及び［薬物相互作用］を参照）。 臨床効果が認められない限り.本剤の1日投与量を50～100 mg/週で3週間以上かけて徐々に（1週間あたりの総投与量の25％以下の割合で）減量することが推奨される。
アタザナビル／リトナビルとの併用療法
アタザナビル／リトナビルは本剤の血漿中濃度を低下させることが示されているが（［薬物相互作用］を参照）.患者のアタザナビル／リトナビル使用に基づいてラモトリギンの推奨用量漸増ガイドラインを調整する必要はない。 バルプロ酸ナトリウム（本剤の酵素阻害剤）に本剤を添加するか.バルプロ酸ナトリウム又は本剤のグルクロン酸化誘導剤がない場合に本剤を添加するかにより.用量漸増のガイドラインにしたがって投与する。
本剤の維持量を既に服用しており.グルクロン酸化誘導剤を投与していない患者において.アタザナビル／リトナビルを追加する場合は本剤の増量が.アタザナビル／リトナビルの投与を中止する場合は本剤の減量が必要である。
肝障害のある患者への投与
中等度（Child-PughクラスB）及び重度（Child-PughクラスC）の肝障害を有する患者では.本剤の初期投与量.増量及び維持投与量を通常それぞれ約50％及び約75％減量する必要があります。 増量及び維持量は.臨床効果に応じて調節すること。
腎機能障害のある患者への投与について
腎機能の低下している患者への投与には注意が必要である。 進行性腎不全の患者では.本剤の初期投与量は他の抗てんかん薬との併用療法に準じ.腎機能が著しく低下している患者には維持量を減量する（[使用上の注意]を参照）。 薬物動態の詳細については.[薬物動態]を参照してください。
副反応】をご覧ください。］
てんかんや双極性障害の臨床試験データから特定された副作用については.適応症別に分けて掲載しています。 なお.これら2つの適応症の市販後調査で確認された副作用については.新たに「市販後副作用」の項に記載しました。 ラモトリギンの安全性プロファイルを全体的に検討する際には.これら3つのセクションを合わせて参照する必要があります。
副作用の分類
非常に多い(³1/10)。
共通（³1/100～<1/10）。
アンコモン(³1/1000～<1/100)。
レア（³1/10,000～<1/1000）です。
非常に希少(<1/10000)です。
てんかん
てんかんを対象とした臨床試験において.以下の副作用がすべて確認されました。 これらの副作用は.双極性障害の臨床試験および市販後調査で確認されたものと同様に.ラモトリギンの安全性プロファイル全体を考慮する必要があります。
皮膚・皮下組織病変
非常によく見られる症状：発疹
稀な例：スティーブンス・ジョンソン症候群
非常に稀：中毒性表皮水疱症
成人を対象とした二重盲検比較試験において.発疹の発現率は本剤投与群で10％.プラセボ投与群で5％と高く.発疹のために本剤の投与を中止した患者も2％いた。 この発疹は.通常.黄斑状で.治療開始後8週間以内に現れ.本剤の投与を中止すると消失します（［使用上の注意］を参照）。
まれに.Stevens-Johnson症候群（SJS）や中毒性表皮水疱症（Lyell症候群）など.生命を脅かす可能性のある重篤な発疹が報告されています。 本剤の投与を中止するとほとんどの患者は回復するが.一部の患者では不可逆的な斑点が生じ.まれに死亡に関連する症例がある（［使用上の注意］参照）。
例えば.成人および12歳以上の小児で.約1:1000の発生率で重度の発疹が報告されています。12歳未満の小児は.成人よりも発症のリスクが高いとされています。 入院を必要とする12歳未満の小児における発疹の発生率は1：300～1：100であることが研究により示されています（【使用上の注意】参照）。
小児の発疹の初期発現は.感染症と間違われる可能性があります。医師は.本製品による治療の最初の8週間に発疹と発熱が生じた場合.薬物反応の可能性を考慮する必要があります。
また.発疹の発生リスク全体は.以下の要因と強く関係しています。
-本剤の高用量投与開始およびその後の推奨漸増量以上の増量（[用法・用量]を参照）。
-バルプロ酸ナトリウムの併用（［用法・用量］の項参照）。
また.発疹は複数の全身症状を伴うアレルギー症候群の一部として報告されています（「免疫系の異常」の項参照）。
血液・リンパ系の異常
ごくまれに：血液学的異常（好中球減少.白血球減少.貧血.血小板減少.汎血球減少.ごくまれに再生不良性貧血.顆粒球減少症など）.リンパ節腫脹
血液学的異常およびリンパ節症は.アレルギー症候群に関連する場合もあれば.関連しない場合もあります（免疫系の異常の項を参照）。
免疫系異常
ごくまれに：アレルギー症候群**（発熱.リンパ節腫脹.顔面浮腫.血液・肝機能異常.まれにびまん性血管内凝固症候群（DIC）.多臓器不全などの症状が含まれます。）
**： 発疹は.発熱.リンパ節腫脹.顔面浮腫.血液や肝機能の異常など複数の全身症状を伴うアレルギー症候群の一部としても報告されています。 本症の臨床反応の重症度は多岐にわたり.ごく稀にびまん性血管内凝固症候群（DIC）や多臓器不全を引き起こすことがあります。 発疹が目立たない場合でも.アレルギー反応の初期症状（発熱.リンパ節腫脹など）に注意することが重要です。 兆候や症状が出た場合は.直ちに医師の診察を受けるよう患者に伝える必要があります。 初期反応の徴候や症状が現れた場合は.直ちに患者の状態を確認し.別の原因を特定できない場合は.製品の使用を中止する必要があります。
精神系の異常
共通：攻撃的な行動.過敏性
非常にまれ：ふらつき.幻覚.錯乱
神経学的異常
非常によくある質問：頭痛
共通：眠気.不眠.めまい.震え
非典型：運動失調
まれに：眼振
眼科の異常
まれなこと：複視.目のかすみ
胃腸の異常
共通：吐き気.嘔吐.下痢
肝胆膵の異常
ごくまれに：肝機能検査値の上昇.肝機能異常.肝不全
肝機能異常の存在は.通常.アレルギー反応と関連していますが.明らかなアレルギーの兆候を伴わない孤立した症例も報告されています。
筋肉.骨.結合組織の異常
ごくまれに：ループス様反応
全身症状および投与部位の反応
共通：疲労
双極性障害
双極性障害を対象とした臨床試験において.以下の副作用が確認されました。 これらの副作用は.てんかんの臨床試験や市販後調査で確認されたものと同様に.ラモトリギンの安全性プロファイル全体を考慮する際に考慮する必要があります。
皮膚・皮下組織病変
非常によく見られる質問：発疹
稀な例：スティーブンス・ジョンソン症候群
ラモトリギンを投与した双極性障害のすべての試験（対照群と非対照群）を考慮すると.ラモトリギンを投与した患者における発疹の発生率は12％でした。 しかし.双極性障害患者を対象とした対照臨床試験において.発疹の発生率は.Lamotrigine投与群で8％.プラセボ投与群で6％でした。
神経学的異常
非常によくある質問：頭痛
共通：興奮.眠気.めまい
筋肉.骨.結合組織の異常
一般名：関節痛
全身症状および投与部位の反応
共通：痛み.背中の痛み
製造販売後調査
このセクションに含まれる副作用は.これら2つの適応症の市販後調査において確認されたものです。 これらの副作用は.てんかんおよび双極性障害の臨床試験で確認されたものと同様に.Lamotrigineの安全性プロファイル全体を考慮する際に考慮する必要があります。
皮膚・皮下組織病変
稀な例：円形脱毛症
精神系の異常
ごく稀に悪夢を見る
神経学的異常
非常に一般的：眠気.運動失調.頭痛.めまい
共通：眼振.振戦.不眠症
まれに：無菌性髄膜炎（[注意]参照）
非常に稀：興奮.動揺.ジスキネジア.パーキンソン病の悪化.錐体外路反応.振戦型ジスキネジア
ラモトリギンは.既存のパーキンソン病患者においてパーキンソン病の症状を悪化させる可能性があると報告されており.この基礎疾患のない患者において錐体外路反応および振戦の単発症例が報告されています。
眼科の異常
非常に一般的：複視.かすみ目
まれに：結膜炎
胃腸の異常
非常に一般的：吐き気.嘔吐
共通：下痢
てんかんにのみ見られる
神経学的異常
非常にまれ：発作の頻度の増加
離脱時発作
注意】14をご覧ください。
持続的なてんかんの状態
注意事項】15をご覧ください。
てんかん患者における原因不明の突然死について
注意事項】16をご覧ください。
禁忌事項]。
本製品および本製品の成分に対して過敏症の既知の患者には禁忌とする。
[注意事項】をご覧ください。］
1.重度の皮疹
小児：プロスペクティブ・コホート研究において.本剤の投与中止及び入院に伴う重度の発疹の発現率は.補助療法を受けている小児てんかん患者（2～16歳）において約0.8％（16/1983例）でした。このうち14例は3人の皮膚科医により検討され.発疹の重症度については見解の相違が認められました。 例えば.ある専門家はスティーブンス・ジョンソン症候群は存在しないと考え.別の専門家はスティーブンス・ジョンソン症候群は7例で存在すると考えた。 これら1983人の患者のうち.発疹に関連する死亡は1人でした。 また.米国等での市販後の経験では.永久的な後遺症や死亡を伴う.あるいは伴わない中毒性表皮水疱症は稀であるとのことです。
小児患者に対する多剤併用療法におけるバルプロ酸の併用は.生命を脅かす重篤な発疹のリスクを増加させるという証拠があります。 重度の発疹の発現率は.バルプロ酸を併用投与された小児患者では1.2％（6/482例）.バルプロ酸を併用投与されなかった患者では0.6％（6/952例）であった。
成人患者：市販前のてんかん臨床試験において.本剤の投与を受けた成人患者において.投与中止及び入院に至った重度の発疹の発現率は0.3％（11/3,348例）でした。 双極性障害及びその他の気分障害の臨床試験において.本剤を初回単剤投与した成人患者における重度の発疹の発現率は0.08％（1/1,233）.本剤を補助療法として投与した成人患者における発現率は0.13％（2/1,538）でありました。 これらの被験者には死亡例はなかった。 しかし.市販後の経験では.世界中で稀に発疹による死亡例が報告されていますが.その数は少なく.その発生率を正確に推定することはできません。
入院に至った発疹の中には.スティーブンス・ジョンソン症候群.中毒性表皮水疱症.血管性浮腫.発熱.リンパ節腫脹.顔面浮腫.血液・肝機能異常といった複数の形態の全身症状を伴う発疹が含まれています。
成人患者における多剤併用療法におけるバルプロエートの併用は.生命を脅かす重篤な発疹のリスクを増加させるという証拠があります。 本剤とバルプロ酸を併用したてんかん患者584例を対象とした臨床試験において.6例（1%）に発疹による入院が認められ.一方.バルプロ酸を併用しない本剤使用患者及びボランティア2398例では4例（0.16%）に入院が認められています。
他の抗てんかん薬に対するアレルギー又は発疹の既往歴のある患者：推奨される初回投与量及び／又は用量漸増率を超えて投与した場合.及び他の抗てんかん薬に対するアレルギー又は発疹の既往歴を有する患者では.非重症発疹のリスクが増加する可能性があります。
2.皮膚の発疹
有害な皮膚反応が報告されており.一般的にこの錠剤による治療開始後8週間以内に発生します。 ほとんどの発疹は軽度で.自己限定的です。 しかし.Stevens-Johnson症候群や中毒性表皮水疱症（TEN）など.入院や投与中止を要する重篤な発疹が報告されています（【副作用】の項参照）。
小児の発疹の初期発現は.感染症と間違われる可能性があります。医師は.本製品による治療の最初の8週間に発疹と発熱が生じた場合.薬物反応の可能性を考慮する必要があります。
また.発疹の全体的なリスクは.以下の因子と強く関連しています。
-本剤の初回投与量が多すぎた場合.およびその後の推奨用量以上の増量（［用法・用量］を参照）。
-バルプロ酸ナトリウムの併用（［用法・用量］の項参照）。
また.他の抗てんかん薬に対してアレルギー又は発疹の既往歴のある患者さんでは.本剤投与後に非重篤な発疹を発現する可能性が.そのような既往歴のない患者さんに比べて約3倍高くなりますので.注意が必要です。
発疹が生じたすべての患者（成人および小児）は.発疹が薬剤と無関係であると診断されない限り.速やかに評価し.薬剤を直ちに中止すること。 前治療中に発疹が発生したために本製品を中止した患者には.予想される利益が潜在的なリスクを上回らない限り.本製品の再導入は推奨されません。
3.アレルギー反応
また.アレルギー反応（中には致命的なものや生命を脅かすものもある）も生じています。 これらの反応の中には.肝機能異常やびまん性血管内凝固症候群の兆候など.臨床的な多臓器不全／障害を引き起こしたものもあります。 発疹が目立たない場合でも.アレルギー反応の初期症状（発熱.リンパ節腫脹など）の予防を意識することが重要である。 初期反応の徴候や症状が現れた場合は.直ちに患者の状態を確認し.別の原因を特定できない場合は.製品の使用を中止する必要があります。
本剤の初回投与前に.発疹や重篤な医療事象を示唆するアレルギー反応の兆候や症状（発熱.リンパ節腫脹など）を患者に知らせ.これらの症状が出た場合には.直ちに医師に報告すること。
4.急性多臓器不全
本製品を投与された患者において.多臓器不全.場合によっては致命的または不可逆的な障害が観察されています。 本剤を投与されたてんかん患者を対象とした臨床試験において.死亡及び多臓器不全による様々な程度の肝不全を報告した割合は.成人及び小児でそれぞれ2/3,796及び4/2,435でした。双極性障害患者の臨床試験では.こうした死亡は報告されていません。 また.慈善事業および市販後の使用において.多臓器不全による稀な死亡例が報告されています。 死亡例の多くは.持続性てんかん.超重症敗血症.ハンタウイルスなど.他の医療事象と関連して発生しており.最初の死因を特定することが困難な状況であった。
また.3例（45歳女性.3.5歳男児.11歳女児）において.本剤をAEDレジメンに追加してから9～14日後に多臓器不全及びびまん性血管内凝固症候群が発現しました。 全例に発疹がみられ，2例に横紋筋融解症がみられた。小児患者2例にはバルプロ酸とカルバマゼピン，クロナゼパムを併用し，成人患者にはバルプロ酸とカルバマゼピンの併用を行った。 本剤の投与中止後.支持療法により全例回復した。
5）腎不全
進行性腎不全患者を対象とした単回投与試験において.本剤の血漿中濃度に有意な変化は認められませんでした。 ただし.グルクロニド代謝物の蓄積が予想されるため.腎不全のある患者には慎重に使用すること。
6.肝障害
重度の肝障害（Child-PughクラスC）のある患者では.初回および維持用量を75％減量する必要があります。 重篤な肝障害のある患者には注意が必要である。
7.血液学的機能障害
血液学的機能障害が報告されており.アレルギー症候群と関連があるかどうかは不明ですが.好中球減少.白血球減少.貧血.血小板減少.汎血球減少.まれに再生不良性貧血.単純赤血球再生不良性貧血が報告されています。
8.自殺行動・自殺念慮
本製品を含むAEDを適応症として服用している患者において.自殺念慮や自殺行動のリスクが高まることがあります。 あらゆる適応症の患者におけるAEDの治療では.うつ病.自殺念慮.自殺行動.気分や行動の異常な変化の出現や悪化に注意する必要があります。
11種類のAEDを用いた199のプラセボ対照臨床試験のプール解析によると.いずれかのAEDに無作為に割り付けられた患者は.プラセボに割り付けられた患者に比べて自殺念慮や自殺行動を起こすリスクが約2倍であった（補正相対リスク1.8.95％CI：1.2, 2.7）． これらの試験において.平均投与期間は12週間で.自殺行動または自殺念慮の発生率は.AED投与群27,863例では0.43％.プラセボ投与群16,029例では0.24％であり.530例あたり約1例の自殺念慮または自殺行動の増加が認められました。 この試験で薬物治療を受けた患者のうち4人が自殺し.プラセボ治療を受けた患者は自殺に至らなかったが.事象数が少なすぎたため.薬物の自殺に対する効果について結論を出すことはできなかった。
自殺念慮や自殺行動の増加は.AEDの治療開始後1週間と早くから観察され.評価した治療期間中も増加し続けました。 解析対象となったほとんどの試験は24週間を越えていないため.24週間後の自殺念慮や自殺行動のリスクは評価できなかった。
分析されたデータによると.自殺念慮や自殺行動のリスクは.薬物間で概ね一貫していました。 作用機序の異なるAEDや適応範囲の異なるAEDで自殺念慮や自殺行動のリスクが上昇していることから.このリスクは適応症を問わず使用されるすべてのAEDに適用されると考えられます。分析した臨床試験（5～100歳）では.リスクは年齢によって大きな差はありませんでした。
下表は.評価対象となったすべてのAEDについて.適応症別の絶対リスクと相対リスクを示したものである。
プール解析における抗てんかん薬の適応症に応じたリスクのまとめ
適応症 プラセボ投与群における1000人当たりの事象発生数 薬剤投与群における1000人当たりの事象発生数 相対リスク：薬剤投与群における発生数／プラセボ投与群における発生数 リスク差：1000人当たりの薬剤投与群の事象発生数 てんかん 1.03.43.52.4 精神疾患 5.78.51.52.9 その他 1.01.81.90.9 合計 2.44.31.81.9
自殺念慮や自殺行動の相対リスクは.てんかんの臨床試験で精神病やその他の適応症よりも高かったが.絶対リスクの差はてんかんと精神科適応症で同程度であった。
本薬または他のAEDの処方を検討する者は.自殺念慮または自殺行動のリスクと.その状態を治療しないリスクとを比較検討する必要があります。 AEDが処方されるてんかんやその他の多くの疾患は.それ自体が罹患率や死亡率の増加.自殺念慮や自殺行動のリスクと関連しています。 治療中に自殺念慮や自殺行動が発生した場合.処方者はこれらの症状の存在が患者自身の病気と関連しているかどうかを検討する必要があります。
患者.その介護者及び家族には.AEDの使用により自殺念慮や自殺行動のリスクが高まることを説明し.うつ病の徴候や症状の発現や悪化.気分や行動の異常な変化.自殺念慮や自殺行動.自傷行為の発現を監視するよう助言する必要があります。 関連する行動の存在は.直ちに医療従事者に報告されるべきである。
9.双極性障害の患者さんへの薬物療法
双極性障害に伴う臨床症状の悪化や自殺のリスク：双極性障害の患者さんは.双極性障害の治療薬を服用しているかどうかにかかわらず.抑うつ症状の悪化や自殺念慮・行動（自殺）を経験する可能性があります。 双極性障害の治療で本剤を投与されている患者については.特に治療開始時や用量変更時に.臨床症状の悪化（新たな症状の発現を含む）及び自殺行為について注意深く観察する必要があります。
さらに.自殺行動または自殺念慮の既往歴のある患者.および治療開始前に重大な自殺念慮を示した患者は.自殺念慮の発現または自殺未遂のリスクが高く.治療中は慎重に観察する必要があります［［注意］自殺行動および自殺念慮の項参照］。
臨床的な悪化（新たな症状の発生を含む）及び／又は自殺念慮／自殺行動を起こした患者.特に症状がより重篤な場合.緊急の場合.又は現在の症状の一部ではない場合は.投与の中断の可能性を含め.治療レジメンの変更を検討する必要があります。
過剰摂取のリスクを減らすため.本製品はコントロールの良い患者と同じ最小量の錠剤を処方する必要があります。 本剤の過量投与が報告されており.中には致死的なものもある［［医薬品の過量投与］の項参照］。
10.非細菌性髄膜炎
本製品による治療により.非細菌性髄膜炎を発症するリスクが高まります。 他の原因による髄膜炎を未治療のまま放置すると重篤な結果を招くことがあるため.患者さんは他の原因による髄膜炎がないか評価し.適切に治療する必要があります。
市販後.異なる適応症で本剤を服用した小児および成人の患者において.非細菌性髄膜炎の症例が報告されています。 発症前の症状としては.頭痛.発熱.吐き気.嘔吐.首のこわばりなどがあります。 また.発疹.羞明.筋肉痛.悪寒.意識障害.眠気などが報告されています。 症状は1日の発症から1ヶ月半後の治療開始までの間に報告された。 ほとんどの場合.製品の使用を中止すると症状が治まることが報告されています。 再曝露により.通常.より重篤な症状が急速に発現した（投与再開後30分以内から1日後まで）。 本製品による治療で非細菌性髄膜炎を発症した患者の中には.全身性エリテマトーデスやその他の自己免疫疾患を基礎疾患としている場合があります。
報告された症例において臨床症状発現時に分析された脳脊髄液（CSF）の特徴は.脳脊髄液細胞の軽度から中等度の増加.グルコース値は正常.タンパク質は軽度から中等度の増加でした。 CSF白血球数の不良は.リンパ球の著しい増加が約1/3の症例に報告されているものの.ほとんどの症例で好中球の著しい増加が確認されました。 また.一部の患者は他の臓器（大多数は肝臓と腎臓）に関わる新たな徴候や症状を報告しており.これらの症例で認められた非細菌性髄膜炎がアレルギー反応の一部であることを示唆している可能性があります［［注意］の項参照］。
11.投薬ミスの可能性
本製品に関する投薬過誤が発生しました。 特に.本製品または本製品の名称は.一般的に使用されている他の医薬品の名称と混同される可能性があります。 また.本剤の異なる剤形間で投与ミスが起こる可能性があります。 投薬ミスを減らすために.本製品は分かりやすい文章で表示する必要があります。 錠剤の特性は.製品に添付される「お薬ガイド」に記載されています。このガイドでは.異なる薬剤のパッケージサイズを識別するために.特徴的なマーク.色.製剤の特性を強調しており.したがって.投薬ミスのリスクを低減するのに役立つと考えられます。 間違った薬剤や剤形の使用を避けるため.患者さんは処方箋を記入するたびに服用中の錠剤を目視で確認し.服用中の薬剤が製品であること.正しい剤形であることを強くお勧めします。
12.経口避妊薬との併用
エストロゲン含有経口避妊薬の中には.本剤の血清濃度を低下させるものがある［［薬物動態］の項参照］。 本製品を服用しているほとんどの患者において.エストロゲンを含む経口避妊薬の使用を開始または中止する際には.本製品の用量を調節する必要がある［特殊な患者集団における本製品の一般的な用量の推奨については.［用法・用量］を参照］。 本製品のレベルは.不活性な1週間（「無投与期間」）に増加し.その週の終わりに向かって倍増することが予想されます。 本剤の血漿中濃度が上昇すると.めまい.運動失調.複視などの副作用が追加で生じることがあります。
13.ホルモン系避妊薬
13.1 ホルモン避妊薬の錠剤の効力への影響
エチニルエストラジオール／レボノルゲストレル（30μg／150μg）の併用により本剤のクリアランスが約2倍増加し.本剤の濃度が低下することが研究で示されている（［薬物相互作用］の項参照）。 徐々に増量した後.最大の効果を維持するためには.ほとんどの場合.本剤の維持量を増やす（最大2倍まで）必要がある。 グルクロン酸化誘導剤を服用していないが.既にホルモン避妊剤を服用している女性（1週間の不活性化期間.すなわち「無投与期間」を含む）では.本剤の濃度は無投与週に一時的に徐々に増加する。 この増加は.運動不足の週の前または週に投与量を増やした場合に.より大きくなった。 投与方法については.”一般的な投与方法の推奨.特別な患者における本製品の投与と投与 “を参照してください。
本剤投与中にホルモン避妊薬の使用を開始または中止した場合.臨床医は適切に管理する必要があり.ほとんどの場合.必要に応じて投与量を調節する必要があります。
他の経口避妊薬およびホルモン補充療法（HRT）は検討されていないが.これらは本剤の薬物動態パラメータに同様の影響を与える可能性がある。
13.2 ホルモン避妊薬の効果に対するベナドリル錠の影響
健康なボランティア16名を対象とした薬物相互作用試験において.本剤とホルモン避妊薬（エチニルエストラジオール／レボノルゲストレル）を併用した場合.レボノルゲストレルのクリアランスの中程度の増加.血清卵胞刺激ホルモン（FSH）と黄体形成ホルモン（LH）の変化が認められた（［薬物相互作用］の項参照）。 これらの変化が卵巣の排卵活動に及ぼす影響は不明である。 しかし.ホルモン剤と本剤の両方を服用している一部の患者では.これらの変化により避妊効果が低下する可能性は否定できません。 そのため.患者さんは.突然の出血など月経周期に変化があった場合には.できるだけ早く医師に報告するよう指導してください。
14）禁断症状
他のAEDと同様に.本剤の投与は急に中止しないでください。 てんかんの患者さんでは.発作の頻度が増加するリスクがあります。 双極性障害患者を対象とした臨床試験において.本剤の投与を突然中止した直後に発作が2例に発生しました。 しかし.この双極性障害の2名の患者さんには.発作の原因となる他の交絡因子がありました。 本剤の投与中止は.安全性を考慮してより早い中止が必要な場合を除き.2週間以上の期間をかけて漸減（1週間あたり約50％）すること［特殊な患者集団における本剤の一般的な投与に関する推奨事項については［用法・用量］を参照のこと］。
15.持続的なてんかんの状態
臨床試験参加者が一貫した基準で症例を特定しなかったため.本剤投与患者における治療中のてんかん誘発性の発生率を効果的に評価することは困難です。成人患者2,343例中少なくとも7例が明らかにてんかんの状態であったと報告されています。 また.様々な発作の増悪（連続発作.突発発作など）が報告されています。
16.てんかんの予期せぬ突然死（SUDEP）について
本剤の市販後調査において.てんかん患者4,700例（曝露患者年5,747例）のコホート研究で.20例の原因不明の突然死が報告されています。
この中には.てんかん関連死と解釈できる事例もあるが.夜間に発生した発作は観察されていない。 この死亡率は.年齢と性別をマッチさせた健常人集団で予想される死亡率を超えていますが.本剤を服用していないてんかん患者様の原因不明の突然死の発生率（一般てんかん患者様で0.0005.最近の臨床試験集団（本剤の臨床開発プログラムに類似）で0.004.難治性てんかん患者で0.005）の推定範囲に含まれています。 (難治性てんかん患者において0.005）。 したがって.これらの数値が薬剤の信頼性を示すものか.あるいは問題を示唆するものかは.報告集団と製品受領集団の比較可能性と推定値の正確さに依存します。 最も妥当な結果は.本剤の投与を受けた患者が.臨床検査で化学的な相関が示されなかった類似の集団において他のAEDの投与を受けた患者と同様のSUDEP推定値を示すことであると考えられる。 重要なのは.薬とこの製品の間に化学的な相関関係がなかったことだ。 このエビデンスは.SUDEPの発生率の高さが.薬剤の効果ではなく.集団の割合を反映していることを示唆しているが.決定的な証明にはなっていない。
17.バルプロ酸を含むポリファーマシーに本製品を追加する場合
バルプロ酸は本剤のクリアランスを減少させるため.バルプロ酸を含む場合は.含まない場合に比べ本剤の投与量を半減させることができる。
18.目などのメラニン色素を含む組織への結合
本製品はメラニンと結合するため.メラニンを多く含む組織で時間をかけて蓄積されます。 このため.長期間の使用により.これらの組織で毒性が発現する可能性が高くなります。 臨床試験では眼科検査が行われましたが.長期間の曝露による微妙な影響や障害を除外するには十分ではありませんでした。 さらに.メラニンとの併用による潜在的な副作用を検出するために利用可能な試験の有効性は不明である。 したがって.眼科での定期的な監視を特に推奨するものではありませんが.処方者は眼に対する長期的な影響の可能性に注意する必要があります。
19.研究室調査
本製品を投与された患者において.本製品の血漿中濃度を監視する意義は確立されていない。 AED を含む他の薬剤との薬物動態学的相互作用（「薬物相互作用」の表：本剤のグルクロン酸抱合に対する他の薬剤の影響参照）の可能性があるため.特に用量調節時には本剤と併用薬剤の血漿中濃度をモニターする必要性が生じることがあります。 一般に.本剤及び他の薬剤の血漿中濃度をモニターし.臨床的に判断し.用量調節の必要性を判断する必要がある。
20.有機カチオントランスポーター2（OCT 2）基質に対する本製品の影響
本製品は.腎尿細管分泌抑制剤であり.OCT 2タンパク質を阻害することによりこれを実現する（相互作用の項参照）。 その結果.主に腎尿細管分泌を介して排泄される特定の薬物の血漿中濃度が上昇する可能性があります。 ドフェチリドのような治療指数の狭いOCT 2基質との併用は推奨されない。
21.ジヒドロ葉酸レダクターゼ
本剤はジヒドロ葉酸還元酵素の弱い阻害剤であるため.長期投与時には葉酸の代謝を阻害する可能性があります。
22.本剤を含む他の製剤を服用している患者さん
本製品を含む他の製剤を治療のために服用している患者には.医師に相談することなく使用しないでください。
23.運転や機械操作の能力への影響
ボランティアを対象とした2つの試験で.本製品の微細な視覚運動の協調.眼球運動.体の振動および主観的な鎮静作用に対する効果は.プラセボと差がないことが実証されました。
本製品の臨床試験において.めまいや複視などの神経系の有害事象が報告されています。 したがって.運転や機械の操作の前に.本製品が患者に及ぼす可能性のある影響に注意する必要があります。
妊娠中・授乳中の方へ】です。］
妊娠
リスクの概要
いくつかの前向き妊娠暴露登録研究及び妊婦を対象とした疫学研究のデータからは.ラモトリギンに暴露された女性において.一般集団と比較して主要な奇形の頻度の増加や奇形のパターンの変化は認められませんでした。 妊娠中のラモトリギン曝露に関するデータは.主にてんかん患者からのものです。 動物実験では.ラモトリギンを妊娠中に臨床投与量以下の用量で投与した場合.発達毒性（死亡率増加.体重減少.構造変異増加.神経行動異常）が認められました。
ラモトリギンは.ラットにおける胎児の葉酸濃度を低下させ.動物およびヒトにおける妊娠の有害事象と関連する作用を示した。
それぞれの集団における主要な先天性欠損症と流産のバックグラウンドリスクは推定できず.米国の一般集団における主要な先天性欠損症と妊娠中の流産のバックグラウンドリスクはそれぞれ2〜4％.15〜20％と推定された。
臨床的考察
他の抗てんかん薬と同様に.妊娠中の生理的変化はラモトリギンの濃度および治療効果に影響を与える可能性があります。 ラモトリギンの濃度は.妊娠中に低下し.出産後に妊娠前の濃度に戻ることが報告されています。 臨床効果を維持するために投与量の調節が必要な場合がある。
ヒューマンデータ
いくつかの国際的な妊娠登録のデータでは.奇形が増加する全体的なリスクは示されていません。 国際ラモトリギン妊娠レジストリは.妊娠第1期にラモトリギン単剤治療を受けた乳児1558人のうち2.2％（95％CI：1.6％.3.1％）に先天奇形を報告しました。NAAED妊娠レジストリは.妊娠第1期にラモトリギン単剤治療を受けた乳児1562人の2.0％に著しい先天奇形が発生したと報告しました。 北米以外の国際的な妊娠登録では.初回妊娠のラモトリギン単剤投与新生児で報告された2,514例の先天性異常のうち2.9%（95%CI：2.3%.3.7%）と報告されています。 主な先天性奇形の発生率は.一般集団で推定されるものとほぼ同じであった。
NAAED妊娠登録では.妊娠初期にラモトリギンに曝露された2200人の乳児のリスクは1000人あたり3.2人（95％CI: 1.4, 6.3）で.曝露されていない健常対照者と比較してリスクが3倍増加しています。 この所見は.他の大規模な国際妊娠レジストリでは観察されていない。 また.欧州の1,000万人以上の出生児を対象とした21の先天異常登録に基づくケースコントロール研究では.ラモトリギンへの曝露による調整比率は1.45（95％CI: 0.8, 2.63） と報告され.唇裂が分離されたことが示されています。
一部のメタアナリシスでは.妊娠中のラモトリギンの曝露量を健常者と比較した場合.主要な先天性奇形のリスクは増加しないと報告されています。 特定の奇形タイプのパターンは観察されなかった。
同じメタアナリシスで.胎児死亡.死産.早産.妊娠期間中の小児.神経発達遅延などの母子予後のリスクも評価されています。 ラモトリギン単剤曝露がこれらの転帰のリスクを増加させることを示唆するデータはなかったが.転帰の定義.試験方法.対照群の違いにより.結論を出すことは困難である。
母乳育児
リスクの概要
ラモトリギン服用中の授乳婦の母乳中にラモトリギンが含まれます。 妊娠中にラモトリギンの投与量を増やし.出産後も妊娠前の投与量に減らさない場合.出産後に母体の血清及び乳汁濃度が高くなるため.新生児や小さな乳児は血清濃度が高くなる危険性があります。 本剤はクリアランスのためにグルクロン酸抱合を必要とする。 乳幼児ではグルクロン酸抱合能が未熟であり.このこともラモトリギンの曝露量に影響する可能性があります。 ラモトリギンを服用している母親の母乳で育った子供に発疹.無呼吸.嗜眠.吸啜不良.体重増加不良（入院を要するケースもある）が報告されています。 これらの事象がlamotrigineに起因するものであるかどうかは不明です。 本剤の授乳への影響に関するデータはない。
母乳育児の発達と健康上の利点は.母親におけるラモトリギンの臨床的必要性.母乳育児児に対するラモトリギンの潜在的な有害作用とともに考慮されるべきです。
臨床的考察
母乳育児中の乳児は.ラモトリギンによる有害事象に注意深く観察する必要があります。 乳児のラモトリギン血清濃度を測定し.濃度上昇による毒性問題を除外する必要があります。 ラモトリギン中毒を発症した乳児には.授乳を中止させること。
データ
いくつかの小規模な研究のデータから.授乳中の乳児のラモトリギンの血中濃度は母親の血中濃度の最大50％に達する可能性があると報告されています。
小児への投与］小児への投与
12歳以上の小児における単独療法および追加療法については.［用法・用量］を参照のこと。
2歳から12歳のお子様
小児における適切な試験のデータが十分でないため.12歳未満の小児における単剤療法の用量を推奨することはできない。
上乗せ療法については【用法・用量】を参照。
2歳未満の小児における安全性および有効性は確立していないため.2歳未満の小児への投与は推奨されない。
[老年者用］。
高齢者における本剤の薬物動態は.若年者と比較して有意な差はないため.推奨されるレジメンに対する用量調節は必要ない。
薬物相互作用】について］
本製品の代謝酵素はUDP-glucuronosyltransferaseであることが確認されています。 本製品が臨床的に有意な肝酸化性薬物代謝酵素の誘導又は阻害をもたらすという証拠はなく.本製品とチトクロームP450酵素で代謝される薬物との間に相互作用は生じないものと考えられる。 自己代謝を誘導する可能性があるが.この効果は限定的であり.臨床的に重要ではない。
表：本剤のグルクロン酸抱合に対する他の薬剤の影響
本剤のグルクロン酸抱合を著しく阻害する薬剤 本剤のグルクロン酸抱合を著しく誘導する薬剤 本剤のグルクロン酸抱合を著しく阻害又は誘導しない薬剤 バルプロ酸 カルバマゼピン リチウム フェニトイン ブタルビタール フェニルプロピオフェノン パラセタモール オランザピン フェノバルビタール オクスカルバゼピン リファンピシン フェルマート ロピナビル・リトナビル ガバペンチン
アタザナビル／リトナビル* レベチラセタム エチニルエストラジオール／レボノルゲストレル配合剤** プレガバリン トピラマート ゾニサミド アリピプラゾール* 投与ガイドラインは.【用法】-特別な患者集団における本製品の使用に関する一般的アドバイス に掲載されています。
**他の経口避妊薬やHRT治療薬については.本剤の薬物動態パラメータに及ぼす影響が類似している可能性がありますが.検討されていません。 用法・用量】-特別な患者集団（ホルモン避妊薬を服用している女性）における本製品の使用に関する一般的な推奨事項及び【注意事項】-ホルモン避妊薬を参照のこと。
AEDとの相互作用（[用法・用量]の項参照）
肝の薬物代謝酵素を誘導する特定の抗てんかん薬（フェニトイン.カルバマゼピン.フェノバルビタール.パラセタモール等）はグルクロン酸抱合を誘導し.本剤の代謝を促進します。
バルプロ酸ナトリウムによるグルクロン酸抱合阻害は本剤の代謝を低下させ.本剤の平均半減期を約2倍に延長する（［使用上の注意］及び［用法・用量］を参照）。
カルバマゼピン服用中の患者において.本剤投与後に吐き気.目のかすみ.めまい.複視.運動失調等の中枢神経系反応が報告されています。 これらの反応は通常.カルバマゼピンの投与量を減量することで消失します。 健康な成人ボランティアを対象とした本製品とオクスカルバゼピンの試験では.同様の結果が得られたが.減量は検討されなかった。
健康なボランティアを対象とした試験において.フェルバメート（1,200mg 1日2回）と本剤（100mg 1日2回.10日間）の併用投与は.本剤の薬物動態に臨床的に関連する影響を与えないと思われた。
本剤投与患者における血漿中濃度のレトロスペクティブな解析によると.ガバペンチンの有無にかかわらず.本剤の見かけ上のクリアランスに変化はありませんでした。
レベチラセタムと本剤の薬物相互作用の可能性については.プラセボ対照臨床試験において.血清中濃度を評価することにより検討した結果.本剤とレベチラセタムの併用により.薬物相互作用の可能性があることが判明しました。 これらのデータから.本剤はレベチラセタムの薬物動態に影響を与えず.またレベチラセタムも本剤の薬物動態に影響を与えないことが示唆されました。
本剤の定常トラフ血清中濃度は.併用したプレガバリン（200 mg 1日3回）の影響を受けなかった。 また.本剤とプレガバリンの薬物動態学的相互作用は認められなかった。
Topiramateは本剤の血漿中濃度に変化を与えなかった。 本剤の投与により.トピラマート濃度は15％上昇した。
てんかん患者を対象とした試験において.ゾニサミド錠（200～400mg/日）と本剤（150～500mg/日）の併用投与は.本剤の薬物動態に大きな影響を与えませんでした。
他の抗てんかん薬の血漿中濃度の変化が報告されていますが.対照試験では.本剤が併用する抗てんかん薬の血漿中濃度に影響を与えるという証拠は示されていません。 in vitro試験の結果.本製品は他の抗てんかん薬のタンパク質結合部位を置き換えないことが示唆されています。
健康な成人ボランティアに本剤200mgとオクスカルバゼピン1200mgを投与した試験において.オクスカルバゼピンは本剤の代謝を変化させず.本剤はオクスカルバゼピンの代謝を引き起こさないことが示された。
他の向精神薬との相互作用（[用法・用量]の項参照）
健康な被験者20名に本剤100mgと無水グルコースリチウム塩2gを1日2回6日間併用投与したところ.リチウム塩の薬物動態に影響は認められなかった。
12名の被験者にブプロピオンを複数回経口投与した場合.本剤経口錠の単回投与時の薬物動態に大きな影響はなかったが.本剤のグルクロニドのAUCがわずかに増加した。
健康成人ボランティアを対象とした定常状態の薬物動態学的相互作用試験において.オランザピン1日量15mgは.本剤1日200mgのAUC及びCmaxをそれぞれ平均24％及び20％減少させた。 この程度の影響は.一般に臨床的に重要でないと考えられています。 なお.本剤1日200mgの投与によるオランザピンの薬物動態への影響は認められませんでした。
健康成人ボランティア14名において.本剤1日400mgを複数回に分けて経口投与したところ.リスペリドン2mg単回投与時の薬物動態に臨床的に大きな影響は認められなかった。リスペリドン2mgと本剤の併用投与により14名中12名が眠気を訴えたが.リスペリドン単独投与時及び本剤タブレット投与時には20名中1名のみ眠気を訴えた。 単独で投与した場合の報告はない。
本剤の確立された投与法（>/=100mg/day）で双極性I型障害の成人患者18名を対象とした試験では.アリピプラゾールとして10mg/dayから7日間で目標量の30mg/dayまで増量し.さらに7日間.1日1回の投与で実施しました。 その結果.本剤のCmax及びAUCは平均で約10％低下したことが確認された。 この変化の大きさは.臨床的に重要でないと予想される効果をもたらすものでした。
In vitroの実験では.本剤の主代謝産物は2-N-グルクロニドであり.バルプロ酸ナトリウム.ブタルビタール.クロナゼパム.アミトリプチリン.ハロペリドールおよびロラゼパムとインキュベートすると阻害されることが示されています。 バルプロ酸ナトリウムは生体内で本剤のクリアランスを低下させることが知られており.本実験ではバルプロ酸ナトリウムに次いでブタルビタールアセトンの同時投与による本剤のクリアランスへの影響が認められました。しかし.健康なボランティア12名にブタルビタールアセトンを複数回経口投与後.本剤の低用量（100mg）を単独で投与しても薬物動態には統計的に有意な影響は認められず.軽度な副作用が生じたにすぎませんでした。 を増やしました。 これらの現象から.アミトリプチリン.クロナゼパム.ハロペリドール.ロラゼパムとの臨床的相互作用のリスクは.ほぼないと考えられます。 In vitro の実験でも同様に.クロザピン.フェネルジン.リスペリドン.セルトラリン.トリアゾロンまたはフルオキセチンが本剤のクリアランスに影響を与えないことが示唆されています。 ヒトにおけるジフロールの肝ミトコンドリア代謝に関するデータから.主にCYP2D6酵素で代謝される薬剤のクリアランスを減少させないことが示唆されています。
ホルモン避妊薬との相互作用
本剤の薬物動態に及ぼすホルモン避妊薬の影響
女性ボランティア16名を対象とした試験において.エチニルエストラジオール30μg及びレボノルゲストレル150μgからなる経口避妊薬配合錠を経口投与した場合.本剤のクリアランスが約2倍増加し.AUC及びCmaxがそれぞれ平均52％及び39％減少した。 本剤の血清濃度は.活性薬剤のない1週間の期間に徐々に上昇する（例えば.「ピルなし」の1週間の期間と次の投与までの活性薬剤のない1週間の間隔は.併用投与期間に比べ平均約2倍高い［用法・用量］参照）-特別な患者集団（ホルモン避妊薬を服用中の女性）及び［用法・用量］における本剤に関する一般的投与勧告-． 注意事項】 ・ホルモン系避妊薬。
本剤のホルモン性避妊薬の薬物動態に及ぼす影響
女性ボランティア16名を対象とした試験において.本剤300mgの定常投与は.経口避妊薬配合錠のエチニルエストラジオール成分の薬物動態に影響を及ぼさなかった。 レボノルゲストレル成分の経口投与によるクリアランスの増加は中程度であり.レボノルゲストレルのAUCおよびCmaxの平均値はそれぞれ19％および12％減少しました。 試験中の血清FSH.LH.エストラジオールの測定では.一部の女性で卵巣ホルモン活性の抑制が失われたことが確認されたが.血清プロゲステロンの測定では.16名の被験者のいずれにおいても排卵のホルモン的側面は確認されなかった。 レボノルゲストレルのクリアランスが中程度に上昇し.血清FSH及びLHが変化した場合の卵巣排卵活性への影響は不明である（【使用上の注意】を参照）。 300mg/日を超える用量での本製品の効果は調査されておらず.また他のエストロゲン製品との併用も調査されていない。
他の薬との相互作用
男性ボランティア10名を対象とした試験において.リファンピシンがグルクロン酸抱合を担う肝酵素を誘導することにより.本剤のクリアランスを増加させ.半減期を短縮させたという。 リファンピシンとの併用療法を受けている患者には.本剤とグルクロン酸化誘導剤を併用した推奨レジメンで治療すること（［用法・用量］の項参照）。
健康なボランティアを対象とした試験において.ロピナビル・リトナビルは本剤の血漿中濃度を約半分にしたが.これはおそらくグルクロン酸化の誘導によるものである。 ロピナビル／リトナビルとの併用療法を受けている患者には.本剤とグルクロン酸誘導剤との併用による推奨レジメンを使用すること（【用法・用量】を参照）。
健康な成人ボランティアを対象とした試験において.アタザナビル／リトナビル（300mg／100mg）は本剤（100mg.単回投与）の血漿中AUC及びCmaxをそれぞれ平均32％及び6％減少させた（「用法・用量-特別な患者集団における本剤の一般的投与に関する勧告」の項を参照）。
OCT 2に対する本製品の影響を評価したin vitroのデータでは.本製品はN(2)-グルクロニド代謝基質ではなく.臨床的に適切と考えられる濃度でOCT 2活性を阻害する効果があることが確認されています。 これらのデータから.本製品はIC50値が53.8μMのOCT 2阻害剤であることが確認された（【使用上の注意】参照）。
臨床検査における相互作用
尿中薬物迅速スクリーニング検査では.検査への干渉が報告されており.特にフェンシクリジンでは偽陽性となることがある。 陽性結果の確認は.より特異的な他の化学的手法で行う必要があります。
[薬物の過剰摂取】です。］
最大治療量の10-20倍を超える急性摂取があり.死亡例も報告されている。 過剰摂取により.眼振.運動失調.意識障害.大発作.昏睡などの症状が現れることがあります。 QRS間隔の延長（心内ブロック）も.過量投与された患者で観察されている。
過量投与時には.入院の上.適切な支持療法を行う。必要な場合には.胃洗浄を実施する。
薬理学と毒性学]。
薬理効果
Lamotrigineの抗けいれん作用の正確なメカニズムは不明である。 ラモトリギンは.抗けいれん活性を調べる動物モデルにおいて.最大電気ショック発作（MES）試験およびペンタゾシン試験でけいれんの発生を抑制し.抗てんかん活性を調べる視覚試験および電気的誘発抗てんかん放電（EEAD）試験でけいれん性発作の抑制に有効であった。 ラットの発火モデルにおいて.Lamotrigineは発火の開始と完全発火状態の両方を抑制した。 しかし.これらのモデルとヒトのてんかんとの関連性は不明である。
ラモトリギンの作用機序の一つとして.ナトリウムチャネルへの作用が提案されていますが.ヒトにおけるその関連性はまだ明らかにされていません。 In vitro試験において.ラモトリギンは電位感受性ナトリウムチャネルを阻害することにより.神経細胞膜を安定化させ.それによってシナプス前駆動性アミノ酸（グルタミン酸およびアスパラギン酸など）の放出を調節することが示されています。
Lamotrigineは.N-methyl-D-aspartate（NMDA）によるラット大脳皮質の脱分極やNMDAによる未熟ラット小脳のcGMP形成を阻害せず.このグルタミン酸受容体複合体とリガンド競合または非競合的な化合物（CNQX.CGS.TCHP）に代わるものではありません。 海馬培養神経細胞におけるNMDA誘導電流に対するラモトリギンのIC50（3μMグリシン存在下）は.100μMを超えた。
毒性試験
遺伝毒性
ラモトリギンのエームス試験.in vitroマウスリンパ腫試験.in vitroヒトリンパ球染色体異常試験及びin vivoラット骨髄小核試験の結果はすべて陰性であった。
生殖毒性
マウスにラモトリギンを20 mg/kg/day（単位：mg/m2.ヒトの投与量400 mg/dayより低い）まで経口投与しても.生殖能力への影響は認められなかった。
マウス.ラット及びウサギにおいて.器官形成期に125.25及び30 mg/kgまでのラモトリギンを経口投与した場合.マウス及びラットの母体毒性量においてそれぞれ胎児体重減少及び胎児骨格変異の発生率増加が認められ.マウス.ラット及びウサギの胚・胎児発生毒性量においてそれぞれ75.6.25及び30 mg/kgの無影響量がほぼ（マウス およびウサギ）またはヒトの用量である400 mg/日（単位：mg/m2 ）以下である。
器官形成期にラモトリギン5.25mg/kgを経口投与した妊娠ラットの子の出生後評価では.両投与群で神経行動異常が認められた。ラットの発達神経毒性の最小効果量はヒトの400mg/日（mg/㎡単位）より低く.高用量群で母体毒性が観察された。
妊娠ラットにラモトリギンを5.10及び20mg/kgで妊娠末期及び授乳期を通じて経口投与したところ.すべての投与群で児の死亡率が増加した（死産を含む）。ラットの周産期発生毒性の最小効果量はヒトの400mg/日（mg/㎡単位）より低く.高及び中用量群のラットに母体毒性が認められた。
ラモトリギンを5 mg/kg/日以上の用量（mg/m2で.ヒトの400 mg/日よりも低い用量）で投与した妊娠ラットでは.胎児の葉酸濃度が低下した。
発がん性
マウス及びラットにラモトリギンをそれぞれ30 mg/kg/日及び10-15 mg/kg/日の用量で最長2年間経口投与しても発がん性は認められず.試験した最高用量はヒトの400 mg/日（mg/m2単位）未満であった。
幼獣の毒性
幼若動物試験において.ラモトリギンを5.15及び30 mg/kgで7～62日齢の幼若ラットに経口投与したところ.高用量で生存率及び成長率の低下.高及び中用量で長期神経行動異常が認められた（成体で試験したところ.自発活動の低下.反応性の上昇及び学習障害が観察された）。 ヒトの投与量である400mg/日（単位：mg/m2）より低い用量では.幼い動物の発育に影響はない。
薬物動態] 薬物動態
本製品は.顕著な初回通過代謝を伴わずに.腸管で迅速かつ完全に吸収されます。 血漿中濃度のピークは経口投与後約2.5時間後に到達する。 摂食後はピークに達する時間が若干遅れますが.吸収の程度に影響はありません。 実験では.最高単回投与量の450 mgで薬物動態プロファイルが線形に保たれることが示された。 定常状態での最大血中濃度は個人間でかなり差があるが.同一人物内ではその差はごくわずかであった。
血漿蛋白結合率は約55％であり.血漿蛋白補充による毒性の可能性は極めて低く.分布容積は0.92-1.22L/kgである。
本薬のクリアランスは.主にグルクロン酸抱合体に代謝され.尿中に排泄される。 プロドラッグは10％未満しか尿中に排泄されない。 薬物関連物質のうち.糞便中に排出されるのはわずか2％程度です。 クリアランスおよび半減期は投与量に依存しない。 本剤の代謝酵素は UDP-glucuronosyltransferase であることが確認されている。 ギルバート症候群の被験者の研究では.平均見かけのクリアランスは正常対照群に比べ32％減少したが.その比率は一般集団の範囲内にとどまった。
本製品による軽度の自己代謝の誘導は.用量依存的である。 しかし.本製品が他の抗てんかん薬の薬物動態に影響を与えるという証拠はない。 また.本製品とチトクローム P450 酵素で代謝される薬剤との相互作用も起こりにくいと考えられます。
本剤の半減期は薬剤の組み合わせにより大きく影響を受け.カルバマゼピン.フェニトイン等のグルクロン酸誘導剤との併用で平均半減期が約14時間短縮し.バルプロ酸ナトリウム単独では約70時間延長する（［用法・用量］及び［薬物相互作用］参照）。
クリアランスは体重で調整され.成人よりも12歳以下の小児で高く.5歳以下の小児で最も高い値を示した。 本剤の半減期は一般に成人より小児の方が短く.カルバマゼピンやフェニトインなどの酵素誘導剤と併用すると平均値は7時間に近づき.バルプロ酸ナトリウム単独と併用すると45～50時間に増加する（［用法・用量］の項参照）。
65～76歳の健康な高齢者ボランティア12名および26～38歳の若年者ボランティア12名を対象とした本剤の薬物動態試験では.150 mg単回投与後の平均血漿クリアランスが高齢者で若年者より約37％低いことが示された。 しかし.高齢者の平均クリアランス（0.39 ml/min/kg）は.本剤30～450 mgを単回投与した若年者の9つの試験で得られた平均クリアランス（0.31～0.65 ml/min/kg）の範囲内であった。 若年者および高齢者を対象とした母集団薬物動態解析（薬物動態試験を実施した高齢ボランティア12名.単剤療法の臨床試験に登録された高齢てんかん患者13名を含む）では.本剤のクリアランスに臨床的に意味のある差は認められませんでした。 単回投与後，見かけのクリアランスは20歳の35ml/minから70歳の31ml/minへと12％減少した． 48週間の投与後.見かけのクリアランスは若年層の41ml/minから高齢層の37ml/minへと10％減少した。 現在までに.特に高齢のてんかん患者を対象とした本製品の薬物動態試験は行われていません。
腎不全の患者への本剤の投与経験はない。 腎不全の被験者における単回投与時の薬物動態試験では.本剤の薬物動態に大きな影響は認められなかったが.腎クリアランスの低下により血漿中の主要グルクロン酸代謝物濃度は約8倍に増加した。
様々な程度の肝障害を有する患者24名と対照として健常者12名を対象に単回投与による薬物動態試験を実施した。 本剤の平均見かけのクリアランスは.肝機能障害（Child-Pugh分類）グレードA.B.Cの患者でそれぞれ0.31.0.24.0.10ml/min/kg.健康対照群で0.34ml/min/kgでした。肝機能障害グレードBおよびCの患者では通常投与量を減らす必要があります（［用法・用量］を参照）。
保存方法】密封して乾燥した場所に保存してください。
パッケージング
50mg：アルミプラスチック包装.10錠/板.2板/箱；10錠/板.3板/箱；10錠/板.4板/箱
100mg：アルミプラスチック製パッケージ。10錠/プレート.1プレート/箱.10錠/プレート.2プレート/箱.10錠/プレート.3プレート/箱。
有効期限】 24ヶ月
実行標準
承認番号
[販売承認者
会社名：浙江華海医薬有限公司
登録住所：浙江省林海市洪橋区
メーカー
会社名：浙江華海医薬有限公司
生産拠点：浙江省林海市洪水橋。
郵便番号：317024
電話番号：0576-85010288
ファックス番号：0576-85016013
Webアドレス： www.huahaipharm.com