消化管間質腫瘍（GIST）は.消化管の軟部組織肉腫の中で最も多く見られる腫瘍です。 本疾患の認知度向上に伴い.近年.GISTの報告数は増加傾向にあります。 GISTの年間発症率は.米国における最新の疫学調査において2001年の10万人あたり0.55人から2011年には10万人あたり0.78人に増加し.国内の疫学調査でも10万人あたり1.28人と高い水準にあります。 肝臓または骨盤への転移。 GISTの治療は外科的切除が最も基本的であり.再発の可能性が高い腫瘍に対する外科的切除後の低分子標的薬イマチニブによる補助療法は.腫瘍の再発または転移を有意に減少させることができます。 高リスクのGISTに対する手術後の補助療法という概念は現在広く受け入れられており.イマチニブ治療を受けるGIST患者も増えています。 しかし.実際に手術だけで治った患者さんもいるのでしょうか？ 再発の可能性がある患者さんで.アジュバント治療の絶好の機会を逃している方は他にいらっしゃいますか？ これらの疑問はすべて.腫瘍の再発リスクをいかに正確に判断するかという臨床上の重要な課題を示唆している。 このような臨床的な疑問に対して.いくつかのGIST再発リスク評価システムが提案され.臨床の場で使用されています。 GISTのリスク評価法として最初に受け入れられ.広く使用されたのは.2002年にFletcherらによって提案された米国国立衛生研究所（NIH）のリスク層別化基準（NIH基準）であり.これはGISTの生体挙動に関する二つの指標.すなわち最大腫瘍径と核分割数に基づくものであった。 NIH基準が提案された後.Miettinenらは.胃GISTは腸GISTよりも侵襲性が低いという臨床観察に基づき.Armed Forces Institute of Pathology（AFIP）という大規模GIST症例の追跡データに基づく別のリスク層別化基準を提案した。Forces Institute of Pathology（AFIP）基準（GIST患者の再発・転移リスクに対する腫瘍部位の違いの影響を導入し.大きさや核分裂片の数が異なる腫瘍部位のGISTについて.再発の可能性をパーセント（％）で個別に予測するものです。 腫瘍部位パラメータの導入によりリスク層別化の精度は向上したが.AFIP基準はNIH基準に比べて直感的でないため.その普及には一定の限界がある。 2008年.Joensuuは前述の2つの基準の欠点を解決するために.オリジナルのNIH基準をベースに腫瘍部位と腫瘍破裂の2つのパラメータを導入した修正NIH基準を提案し.GIST再発リスクの精度を大幅に改善し.より実用的な層別化基準としています。 その後.ノモグラムや米国がん合同委員会（AJCC）のTNM病期分類法などの新しいGISTリスク層別化法も提唱されています。 前者は.複数の臨床病理学的パラメータを連続変数パラメータとして用い.柱状線グラフの形で生存率を直接予測し.後者は.AFIP基準に基づくがんのTNMステージングシステムにGISTのリスクグレードを統合したものである。 しかし.実用性の面では.これらの新しいリスク評価法は修正NIH基準に比べて大きな利点がなく.まだ広く受け入れられているとは言えません。 最近.修正NIH基準を提唱したJoensuuは.大規模集団のコホート研究に基づいて.修正NIH基準はGIST集団の中で補助療法を必要とする患者を選択できるが.個々の患者の予後をより正確に予測するには.予後ヒートマップの非線形モデルを使用できることを示唆した。 しかし.GISTの生物学的挙動や臨床的退行のすべてが.前述のリスク評価法で説明できるわけではない。例えば.非常に小さなGISTの一部は急速に進行して肝転移を起こすことがあるし.術後補助療法をしなくても長期に無病状態が続く大きなGIST（高リスク）も枚挙にいとまがない。 イマチニブに代表される標的薬治療の時代には.臨床医は薬物の副作用や医療経済性など他の要因を考慮しつつ.過剰治療や過少治療を防ぐ治療戦略を立てる必要があります。 GISTのリスクを評価する既存の方法は.臨床医にそのための有用な手がかりを提供するものですが.改善の余地があるように思われます。 GISTのリスク評価法は多岐にわたりますが.その多くは最大腫瘍径.核分割数.腫瘍部位などのパラメータに言及しています。 既存のGISTリスク評価手法を改善するためには.第一にリスク評価のための新しいパラメータを導入すること.第二に既存のパラメータの評価手法を改善すること.の二つの側面しかない。 この2つのレベルについて.多くの研究が行われ.一定の成果が得られていることは心強いことです。 Houらは.既存のリスク分類に基づき.悪性腫瘍の浸潤と転移の共通性を組み合わせ.GISTのリスク評価のための新しい病理形態学的指標.すなわち播種の2つの視覚的指標（肝転移.腹部播種）と5つの顕微鏡的指標（リンパ節転移.血管浸潤.脂肪浸潤.神経浸潤.粘膜浸潤）と.新しいリスク評価法を提案しました。 残りのGISTは.これらのパラメーターの数によって.低悪性度GIST.中悪性度GIST.高悪性度GISTに分類された。 上記12の病態パラメータに基づくリスク分類は.NIHやAFIPの方式よりもGISTの予後を正確に予測することができることがわかった。 このリスク評価方法は.他の分類基準と比較して.GISTの再発リスクに対する腫瘍の大きさや位置の影響を軽減し.GISTのリスク評価を純粋な病理形態学的レベルに戻し.より客観的かつ正確であるという利点を有しています。 外科医 したがって.このグレーディング法の実用性は.臨床応用によってさらに検証されるには至っていない。 筆者の研究チームでは.近年.GISTの病理形態学に関する研究も行っている。 GIST患者において.核分割数と細胞膜浸潤が手術後の無再発生存率の独立した危険因子であることが判明しています。 この病態パラメータである細胞膜浸潤を用いて.高リスクGISTのサブグループ化が可能であり.細胞膜浸潤を有するGISTは.テストコホート（test cohort, n=212）とバリデーションコホート（validation cohort, n=158）ともに臨床予後が悪く.この指標を用いて.従来のリスク分類法の精度を改善できる可能性が示唆されました。 の精度を向上させます。 また.海外の研究者は.GISTの病理学的指標を用いてGISTの再発リスクを評価する研究を行っています。 例えば.山本らは.血管浸潤（BVI）がGISTの肝転移と密接に関連する因子であり.BVIが検出された原発性限定GISTの約8割で肝転移が起こることを示唆した。 肝転移の発生率は.BVIを有する高リスクGISTでは.BVI陰性GISTよりも有意に高く（83％対50％）.BVIを有する高リスクGISTは.実際には「超高リスク」GISTと呼ばれる可能性が示唆された。 このパラメータは.GISTの肝転移の発生を効果的に予測することができ.従来のリスク分類基準の精度を向上させることができます。 GISTリスク評価におけるジェノタイピングの活用 c-kit/PDGFRA遺伝子の機能獲得型変異がGIST発症のドライバーであるという考え方がコンセンサスとなり.GIST標的治療の基礎となっています。 GISTの遺伝子型が異なると.薬剤反応も全く異なる。 例えば.c-kit遺伝子のエクソン11を持つGISTはグリベック治療に対して最も感受性が高く.c-kit遺伝子のエクソン9を持つGISTは2番目に反応が良く.野生型GISTは反応が悪く.PDGFRA遺伝子のエクソン18のD842V変異はグリベックに対して完全に抵抗性であることが示されています。 しかし.変異部位や型の違いそのものがGISTの予後を決めるのでしょうか？ この疑問を解決するために.国内外で多くの研究が行われています。 Lasotaらは.PDGFRA変異を有するGISTは胃に発生する傾向があり.これらのGISTはより大きな腫瘍に発展することはあっても.良性または低悪性度の生物学的挙動を示す傾向があることを示した。 c-kit遺伝子のエクソン9に重複変異Ala502_Tyr503.エクソン11に欠失変異Tyr557_Lys558を有するGISTは臨床予後が悪いことがさらに研究により判明しています。 著者らは.近年同病院に入院した約300例のGISTの変異を調査・解析し.c-kit遺伝子のエクソン11に大きな断片欠失変異（3コドン以上を含む）を有するGISTは.小さな断片欠失（3コドン未満を含む）を有するGISTに比べて有意に予後が悪いことを見出し.この遺伝子の表現型がGISTの予後不良の指標であることが示唆されたと述べています。 Joensuuらは.大規模サンプルにおけるGISTの最近の遺伝子解析において.c-kit遺伝子のエクソン11の重複と単一コドンだけを含む欠失変異がGISTの予後の指標として正の相関があることを発見した。 GIST患者の予後評価における変異の特徴の有効性は.核型数などの従来のリスク指標の導入により低下しています。 このことは.GISTの再発リスクを評価するために.変異の特徴を他の予後因子と切り離して使用すべきではなく.良性の予後を予測する特定の変異型（例えば.c-kit遺伝子エクソン11重複変異）を特定することにより.GIST患者の一部を補助療法の適応から除外できることが多いことを示唆しています。 GISTリスク評価におけるki-67の使用 GISTリスク評価に用いられる従来の3つのパラメータ（最大腫瘍径.核型数.腫瘍部位）のうち.核型数が最も大きな影響を与えることが.多くの研究により実証されています。 しかし.臨床医.特に病理医を常に悩ませてきたのは.核型の計数が集中的で時間のかかる作業であることだ。検査者は.核分裂のホットスポットを連続的に高倍率で50回観察し.計数する必要があるのだ。 そのため.核分裂菌の数はしばしば過小評価されやすく.プライマリーケアユニットではさらに深刻な現象となっています。 さらに重要なことは.従来の核型計数技術は再現性に乏しいということです。 その理由としては.1.核分裂像の認識は主観的な要素が強い。 分裂前.分裂中期.分裂後期の細胞の核はもともと多様であり.高倍率でも識別しにくい核があり.経験の異なる観察者では同じ高倍率視野でも核のカウントが異なる場合があります。 腫瘍の不均一性はよく知られた現象で.同じ腫瘍でも各部分の増殖活性が全く異なる場合があり.ある部分は腫瘍の胚中心に似た核分裂像が多く.他の部分は核分裂像が稀な場合がよくあります。 観察する部位の選択にズレが生じると.核型の数に大きな差が生じ.最終的にGISTのリスク分類に影響を与える。 これらの問題から.従来の核分割計数法では観察者間の再現性が低く.しばしば批判される。 これらの問題に対し.国内外の研究者は.GISTの増殖活性や再発リスクの評価において.核型分析に代わる新たな技術の模索を続けています。 最も研究されているのは.免疫組織化学染色による増殖細胞マーカーであるki-67指標で.増殖している細胞の核は茶色に染まり.増殖していない細胞の核は着色しないため.形態的な偏りがなく.細胞の増殖活性を容易に識別することができます。 S?zütekらは.ki-67指数がGIST患者の臨床病理学的特徴および予後と相関することを見出し.従来の核型カウントに代わるものとしてki-67指数を使用できることを示唆した。 Kemmerlingらは.ki-67免疫組織化学染色切片の3つのホットスポット領域を調べ.ki-67染色マーカーを用いた細胞増殖活性アッセイは.従来のH&E染色による核型数よりもGIST患者の再発・転移リスクを正確に予測することを明らかにした。ki-67アッセイは筆者の研究チームによって418のGIST標本に対して行われ.設定によって その結果.高リスクGISTにおいて予後が著しく悪い患者を定義するために.ki-67指数8％以上が修正NIH分類基準の補完として使用でき.従来の分類基準の精度向上とグリベックアジュバント療法の対象者選定に役立つ可能性があることが示されました。 しかし.いくつかの研究では.GISTのリスク評価においてki-67指数が核型カウントよりも優れていないことも判明しています。 さらに.ki-67アッセイには.ホットスポット領域の選定や陽性細胞のカウント方法など.独自の欠点がある。 したがって.従来の核型数に代わるものとして.ki-67は大規模な前向き研究からのデータによる裏付けが必要である。 前述のパラメータ以外にも.P53.EGFR.COX2.Pfetin.HER4など.GISTのリスク評価に有用と思われる多くの指標が同定されているが.そのほとんどは探索的な段階にとどまっている。 これらの指標は.散発的な単施設試験において.従来のリスク評価指標と同等あるいはそれ以上の有効性が認められているが.その正確な臨床応用については.さらなる大規模サンプル試験で確認する必要があるため.ここでは触れないことにする。 要約すると.GISTのリスク評価方法は何度か変更され.修正NIH基準が現在最も臨床的に有用な方法となっています。 しかし.基準にはまだ改善の余地があり.近い将来.様々な病態指標や遺伝子変異特性などの分子マーカーがGISTリスク評価システムに追加されることが予想され.腫瘍の個別化治療という新しい状況において.GISTリスク評価はますます多様化することが予想されます。 近い将来.新しいGISTリスク評価法は.「高リスクか低リスクか」だけでなく.「アジュバント療法が必要かどうか」「アジュバント療法をどう行うか」という情報を臨床家に提供することになるかもしれません。 “.