I. 医薬品自体の要因や市場の乱れなど.医薬品に関する要因
(i) 医薬品そのものの要因
1.イソニアジド（INH）。
(1）ビタミンB6と競合したり.ビタミンB6と結合してビタミンB6欠乏症を引き起こし.脂肪代謝に影響を与え.神経ミエリン変性.ミエリン断片化.末梢神経炎につながる.個々の遅いアセチル化タイプに関連した排泄することができます。
(2) ヒドラジン塩基は中枢神経組織でビタミンB6欠乏症を引き起こし.中枢神経系に影響を及ぼす。
(3) イソニアジドは.患者によってはモノアミン酸化酵素を阻害し.ヒスタミンを体内に蓄積させ.血圧.呼吸.心拍数.末梢血管系に影響を及ぼすことがある。
(4）代謝物であるアセチルヒドラジンは.肝細胞のミクロソーム酵素により反応液となり.細胞内タンパク質と結合して肝細胞の変性・壊死を引き起こし.薬剤性肝炎を引き起こします。
2.リファンピシン（RFP）。
(1)高分子薬剤で.主に胆汁中に排泄され.胆汁中の濃度は血漿の2,000倍にもなり.主にビリルビンとグルクロニドの結合と排泄を妨げ.非抱合型ビリルビンの増加.黄疸.色素の排泄障害などをもたらす。
(2）急性胆汁性肝炎は.特に免疫力の低下したアトピー患者で発症しやすいと言われています。
(3）RFPが血漿高分子と結合して複合抗原を形成し.抗RFP抗体の産生につながる。 RFPの大量投与により血中薬物濃度が急激に上昇し.RFP抗体が比較的少ない場合.一連の免疫障害を引き起こし.肝臓.腎臓.血液などの組織や細胞を巻き込んだり.直接的に損傷させたりすることがあります。
(4) ビタミンK依存性.非ビタミンK依存性の両方の凝固因子に影響を与え.凝固因子の合成量の減少だけでなく.凝固因子の活性の低下ももたらす。 (5)直接刺激作用により胃腸の反応を引き起こす。
3.エタンブトール（EMB）。
(1）重度の初期視覚障害は.主にEMBのL-異性体の毒性作用によるものである。 EMBが銅や亜鉛の陽イオンをキレートすることにより.特定の酵素や補酵素の活性に影響を与える。 副作用の発現率は.1日の投与量に直接関係します。
(2) 末梢神経障害も引き起こす可能性がある。
(3)まれに前庭神経毒性反応に類似するものが見られる。
4.ピラジナミド（PZA）。
(1)最も一般的な高尿酸血症。
(2)痛風の既往がある人の急性痛風発作を助長する可能性がある。 PZA使用者の関節症状発現率は14％であり.これは個人の耐性や感受性に関係する。
(3）以前はPZAの大量投与による肝臓への副作用が大きかったが.現在ではPZAの肝障害は常用量では極めて稀である。
(4) 消化器への直接的な刺激はやはり多い。
(5)第一選択薬の組み合わせ：第一選択薬4剤の毒性を有する。 個別化には限界があるため.ADRの発生率は原薬併用よりも高いとする報告もある。
6. パラアミノサリチル酸（PAS）。
(1) 経口投与による胃への直接刺激がより大きい。
(2) イソニアジドやリファンピシンとアセチルトランスフェラーゼを競合させ.INHやRFPのアセチル化率を低下させ.肝毒性を増加させることができる。
7.パラアミノサリチル酸イソニアジド（Pa）：ADRはPASまたはINH単独より有意に少ない。めまい.頭痛.不眠.発熱.発疹.吐き気.倦怠感.黄疸.末梢神経炎.視神経炎.血小板減少などのADRが時々発生する。
INHや他の抗結核薬との併用でADRが悪化する可能性があり.消化器系の反応により肝障害を引き起こす可能性がある。 少数の患者にはペラグラ症状.舌炎.口内炎.角膜炎.うつ病.不眠症.多発性神経炎.痙攣.複視等.催奇形性作用が見られることがある。 高用量では.姿勢低 下を引き起こす可能性がある。 まれに.にきび.色素沈着.脱毛.発疹.紫斑.女性化乳房.甲状腺過形成.月経異常などを引き起こすことがあります。
9.アミノグリコシド系抗生物質
(1）前庭機能障害と蝸牛聴神経障害。
(2)腎毒性。
(3)神経筋遮断薬。 高用量の腹腔内または胸腔内塗布または静脈内注射の後に最もよく見られる。 呼吸筋麻痺.あるいは呼吸停止を起こす可能性がある。 腎機能低下.低血中カルシウム.重症筋無力症の患者さんで起こりやすい。
(4) まれに発疹.発熱.血管神経性浮腫.剥離性皮膚炎などのアレルギー反応が見られる。
10.キノロン系抗菌剤：多形紅斑.光線過敏性皮膚炎.アナフィラキシー等のアレルギー反応があらわれることがある。 血液脳関門を通過することができ.神経学的および/または精神医学的なダメージがより顕著になる。 皮膚およびその付属器官に損傷を与える可能性があり.Sparfloxacinは最も顕著である。 結晶尿.血尿.腎障害を引き起こす可能性がある。 Levofloxacinは筋肉痛を引き起こすことがより一般的です。
11.クロファジミン（Cf）。
(1) 親油性で脂肪組織に沈着しやすく.患者の皮膚や結膜の75％～100％が変色する可能性がある。
(2) 抗コリン作用により.汗や涙を抑えることができる。 一部の患者では.胃腸の反応が見られることがあります。
(3)本剤を含む母乳を摂取した乳児にも色素沈着が起こる可能性がある。
12.クラリスロマイシン（Ct）。
(1)偽膜性腸炎を起こすことがある。 成人では.吐き気.消化不良.腹痛.嘔吐.下痢が一般的です。
(2)一過性の肝トランスアミナーゼ上昇.肝細胞性肝炎及び／又は胆汁うっ滞性肝炎を起こすことがある。
(3) その他の精神神経系症状として.頭痛.味覚異常などがあります。
(4) アレルギー反応.歯の変色等が起こることがある。
13.アモキシシリン・クラブラン酸カリウム（Amx-Clv） ペニシリンGとの交差アレルギー性反応。 アモキシシリン単独投与に比べ.消化器系の反応が高い。 肝機能の異常や黄疸は個々の患者で発生した。 また.抗ヒトグロブリン試験（クーム試験）が陽性であったことも報告されています。 この製剤を使用した患者の約1％にCandida albicansの二次感染が報告されている。
14.リネゾリド（Lzd）。
(1) Linezolidの一般的なADRは.消化器症状.頭痛.発疹です。
(2) 骨髄抑制（貧血.各種血小板減少.血小板減少を含む）.神経系ADR（末梢神経障害.視神経障害.さらには失明）.心不整脈。
(3)ミトコンドリアのタンパク質合成を阻害し.乳酸アシドーシスを引き起こす可能性がある。
(4) 口腔・膣カンジダ症.真菌感染症.かゆみなどを引き起こす可能性がある。
(5) 5-ヒドロキシトリプタミン製剤との併用により.5-ヒドロキシトリプタミン症候群が報告されている。
15.シクロセリン：シクロセリンのADRは主に神経系.精神系であり.重症例では統合失調症や自殺傾向がみられることがあります。 消化器系の反応：吐き気.嘔吐.食欲不振.腹部膨満.下痢.薬剤熱を引き起こす可能性があります。 他の神経毒性を有する薬剤（イソニアジド.エチオナミド）との併用でADRが増加する。
16.ベダキリン：第II相臨床試験において.ベダキリンには吐き気などの軽度のADRしか認められていませんが.説明書には.本剤が異常な心拍を引き起こし.致命的となる可能性があると警告されています。 肝トランスアミナーゼを増加させ.高用量で肝不全を引き起こす可能性がある。
17.リファペンチン（Rft）：抗結核化学療法薬として1998年に米国で収載された。 ADRの比率はRFPに比べ非常に低く.少数の患者で白血球増加.血小板減少.アラニンアミノトランスフェラーゼ上昇.発疹.めまい.不眠などが見られることがあります。 消化器系の反応はまれであり.RFPのアレルギー反応を持つ患者のうち.RFTに切り替えたときにアレルギー反応を起こすのは4.8％だけである。 強い肝酵素誘導作用を有し.同時に使用される他の薬剤の効力を減弱させ.あるいは無効化させ.対応するADRを誘発する可能性があります。
18.リファブチン（Rfb）：親油性で細胞壁を透過しやすく.肺病変の局所組織における血中薬物濃度は血漿濃度の5倍以上である。 また，RfbはRFPやRftと比較して肝薬物酵素の誘導が非常に低いため，RfbをRFPやRftの代わりに使用すれば，RFPやRftが引き起こすADRを大幅に軽減することが可能である。
(ii) 薬剤の投与量
血中濃度.薬物の遊離濃度.肝臓.腎臓.神経などの組織における薬物の濃度に関連する。
(iii) 薬剤の組み合わせ要因
RFPは.肝ミクロソーム酵素活性を上昇させ.INHの代謝を促進し.INHの毒性を増加させる肝ミクロソーム酵素誘導剤である。
2.結核以外の薬剤との併用による影響：INH.RFPとアセトアミノフェン（パラセタモール）の併用は.肝障害を著しく増加させる可能性があります。 全身麻酔薬やバリウム.バルビツール酸など肝ミクロソーム酵素を誘導する薬など.主に肝臓で代謝される薬や肝臓の代謝に影響を与える他の薬を併用すると.肝臓への負担が大きくなり.女性への影響がより顕著になります。
3.薬剤の過剰投与：INHやPZAは.現在の通常量の治療では肝毒性反応を示すことはほとんどありません。
4.不当に多くの抗菌薬などを使用した抗結核治療。
5.免疫増強剤の不適切な使用：薬物に対するアレルギー反応や肝炎様反応を引き起こす可能性が高くなります。
(iv) 医薬品市場の混乱要因
薬品の品質も含め.様々な成分の比率の組み合わせに無理がある。
II.患者要因
1.遺伝子型との関連性：肝薬物酵素の特性は患者の遺伝子型と関連し.アレルギー特異性.免疫抑制特異性.代謝特異性はすべて患者の遺伝子型と関連する。
2.基礎疾患：神経系.消化器系.肝胆膵系.腎系.血液系等の臓器・全身関連疾患及び栄養不良の患者は.抗結核治療中に対応する臓器・全身にADRが発現しやすいとされています。
3.生活習慣：悪い生活習慣もADRの原因です。 例えば.アルコール依存症の人は肝障害になりやすく.高タンパク質や魚介類.川魚を好む人は高尿酸血症になりやすいと言われています。
ヒルシュスプルング病様反応
薬物に対する毒性反応でもなく.薬物に対する身体のアレルギー反応でもなく.アレルギー反応の範疇に入る。 ヒルシュスプルング様反応」は.結核菌の分解産物であるアレルゲンに対する持続性のI型アレルギー反応（アレルギー性炎症.遅延型I型アレルギー反応と呼ぶ学者もいる）である。
IV.医療従事者の要因
1.ADRに関連する危険因子.検査すべき項目.診断方法.予防方法についての理解不足や理解不足。
2.医療費削減と合理的な検査の規模を正しく把握できていない。 必要な試験や監視を放棄していること。
3.標準治療という概念に対する誤解。 一般原則と個別化の組み合わせに従う必要性に気付かず.一般原則を規範原則とする一面的な考え方。
4.基礎疾患や全身疾患を適時に発見し.治療することができなかった場合。
5.免疫調節剤の不合理な使用。 結核に対する炎症反応のピークが効果的にコントロールされる前に免疫調節剤を使用すると.ヒルシュスプルング様反応やアレルギー性炎症傷害の発生が増加する可能性があります。
V. 政策・経営施策における要因
1.コントロール戦略における抗結核ADRのコントロールの欠如。
2.抗結核薬使用前のスクリーニングプログラムおよび治療中にモニターすべきプログラムに関する標準的なガイダンスがないため.抗結核治療中に起こりうるADRのリスクが隠されている。
3.医療スタッフへの教育が不十分である。
4.薬の組み合わせ：現在の “標準化 “の概念を見直す必要がある。 実は.一人の患者さんの治療において.「一般原則」と「個別原則」を組み合わせるという問題があるのです。 一般原則」と「個別原則」の組み合わせは.より完全な標準化であると言えます。 併用製剤は.個別化治療の導入の障害となる。 また.薬剤の組み合わせが多く.中には適切な設定がされていないものもあり.ADRの発生率を高めるだけでなく.薬剤耐性結核の形成の下地となる可能性もあります。
例えば.INHの説明書には「最大投与量は300mg/日を超えないこと」.キノロン系や一部の新臨床結核治療薬の説明書には「結核治療に使用できること」.アミノグリコシドの説明書には「短期間の使用しかできないこと」が記載されています。 しかし.Rftは親油性であるため.海外ではバイオアベイラビリティを向上させるために.高脂肪・低炭水化物の朝食後に投与することが推奨されています。 場合によっては.説明書通りに使用すると患者さんの治療に支障をきたし.医師の職業的良心が問われることもありますし.使用方法を破ると臨床医に多大な医療圧力とリスクをもたらすことになります。
6.抗結核薬のADRに対する補償制度はない。