近代的な腫瘍の化学療法は.1940年代にイェール大学のギルマンとフィリップスがホジキンリンパ腫の治療に初めて窒素マスタードを使用して成功したときに始まった。 1950年代以降.5-フルオロウラシル（5-Fu）.メトトレキサート（MTX）.シクロホスファミド（CTX）などの有効な化学療法剤が発見され.その後シスプラチン.アドリアマイシン.ジスロマック.トポイソメラーゼ阻害剤などの新世代の化学療法剤.さらに5ヒドロキシトリプタミン受容体阻害剤などの制吐薬や血球上昇薬：コロニー細胞刺激因子が発見されています。 5-ヒドロキシトリプタミン受容体拮抗薬などの制吐剤やコロニー細胞刺激因子などの血球増加薬の登場により.化学療法薬の毒性副作用が大幅に減少し.化学療法の有効性と忍容性が大幅に改善されました。 化学療法は.分子標的薬の使用が本格化した現在でも.がん治療の基本である。 したがって.適切な患者を選択し.適切な時期に適切なモダリティ.適切な用量.適切なコースの化学療法を適用することは.がん治療の有効性と患者の予後にとって非常に重要なことである。
I. 化学療法の適応と禁忌
1 化学療法の適応症
1.1 白血病.多発性骨髄腫.悪性リンパ腫.悪性組織球症など.化学療法に感受性があり.化学療法で完全にコントロールできる.あるいは治癒することが可能な造血系の悪性腫瘍。
1.2 化学療法がより効果的な特定の固形腫瘍.絨毛上皮癌.悪性ブドウ腫.胚細胞腫瘍など。
1.3 広範な転移または遠隔転移を有し.外科的切除および放射線療法が適応とならない固形腫瘍
1.4 外科的切除または放射線治療後に再発または転移した固形癌で.緩和化学療法が考慮される方。
化学療法剤の空洞内注入による胸腔.心膜腔.腹腔を含む1.5癌性体腔内浸出液。
1.6 腫瘍による上大静脈圧迫.呼吸器圧迫.脊髄圧迫.脳転移による頭蓋内圧の上昇 通常.大きさや症状を抑えるためにまず化学療法を選択し.その後放射線療法を行うことが多いようです。
2 禁忌
2.1 KPSスコア＜60.悪液質.昏睡の患者。
2.2 食道及び消化管に穿孔の傾向がある患者。
2.3 妊婦の方
2.4 化学療法は.すべての抗がん剤に対するアレルギーを持つ患者には禁忌であり.アレルギー患者には注意して使用する必要があります。
2.5 原発耐性タイプの腫瘍.または複数回の化学療法を受け.二次耐性が発現した場合。
2.6 化学療法は.重度の化学療法毒性反応.例えば.重度の吐き気と嘔吐.電解質不均衡につながる下痢.重度の粘膜炎.消化管閉塞.消化管出血など.II°以上の骨髄抑制（NTCI毒性基準参照.白血球.血小板.赤血球の減少など）がある場合は中止すること。
2.7 重篤な合併症または重要な臓器機能（心臓.肝臓.腎臓など）の障害を併発していること。
2.8 複合感染症や38℃以上の体温は化学療法を禁忌とする。
II.化学療法の投与量強度
1980年代.Hryniukは投与量強度という概念を導入した。すなわち.投与経路や投与方法に関係なく.治療期間中に単位時間あたりに投与される薬物の量である。 投与量原単位は治療期間中の週平均投与量なので.化学療法で投与量を減らしたり.投与間隔を延ばしたりすると.投与量原単位が減少することになる。 化学療法の投与強度と治療効果には大きな相関があり.抗悪性腫瘍剤の投与強度を高め.スケジュール的にあるいは短い間隔で投与することにより.治療効率と治癒率が大幅に向上することが.乳がんやリンパ腫の治療で実証されている。 2011年3月8日にAnnals of Oncology誌オンライン版で発表された研究では.手術可能な局所進行乳がん患者に対して.用量集中型のネオアジュバント化学療法を行ったところ.標準的なネオアジュバント化学療法よりも病理学的完全寛解（pCR）の割合が向上したという結果が得られています。 高齢者のびまん性大B細胞リンパ腫に対しては.CHOP-14にCHOP-21に比べ有効性が改善しました［1.2］。 化学療法のレジメンが遅れると.腫瘍細胞の再増殖が起こり.化学療法が難しくなり.患者の予後が悪くなります。 化学療法で治る病気でも.治療がうまくいかないのは.薬剤耐性よりも投与量の不足が主な原因であることが多い。 また.動物実験では.従来の80％の用量で投与すると完全寛解率が著しく低下すること.完全寛解後の強化療法で20％減量すると再発率が上昇することが明らかにされています。 したがって.絨毛腫瘍.精巣胚細胞腫瘍.ホジキンリンパ腫.バーキットリンパ腫.小児急性リンパ芽球性白血病.小児神経芽腫.ウィルムス腫瘍など治癒が期待できる患者さんの治療においては.有効性を確保するために.耐えられる最大量の化学療法強度で行う必要があります。 近年.顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）.顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）.自家骨髄移植（ABMT）.自家末梢血細胞移植（PBSCT）により.化学療法の投与強度を高めることが可能となり.例えばびまん性大B細胞リンパ腫に対するR-CHOP14レジメンは.化学療法の成功のために.GM-CSFによる支援が必要であると言われています。 化学療法を完了させる。 臨床においては.化学療法の有効性と早期薬剤耐性の回避は.投与強度に十分留意し.患者の個人差を考慮した仕様で化学療法を行うことによってのみ確保される。 同時に.高用量薬剤の投与強度の増加は.必然的に大きな毒性反応をもたらすので.治療に対する毒性反応を防ぐための適切な対策なしに.やみくもに投与強度を増加させるべきではありません。
化学療法のタイミング
化学療法は.がん治療の4本柱（手術療法.放射線療法.分子標的治療）の一つで.単独または他の治療との併用により.がん治療の効果を高めることができます。 ネオアジュバント化学療法とは.1989年にsKarinらが提唱した概念で.悪性腫瘍の手術前に行う全身化学療法のことで.臨床病期（TNM）の短縮.原発巣や転移リンパ節の縮小.手術条件のない患者への手術適応.正常組織を最大限に保存しながら根治手術の切除率を高めることを主目的に行われています。 現在では.切除可能な腫瘍であっても.術前化学療法を介入することでより良い治療成績が得られることが多くの研究で示されています。 例えば.切除可能な胃がん患者に対して.術前のネオアジュバント化学療法と放射線療法を併用することで.63%で有意な病理学的寛解.11%で病理学的完全寛解.83%で最終的に根治的D2手術となり.生存期間が著しく長くなることが研究で明らかになっています[3,4]。 また.手術可能なT3直腸癌やリンパ節転移陽性の直腸癌に対しては.術前のネオアジュバント化学療法と放射線療法の併用が肛門温存率の向上とPFSの延長に必要です。NSABP B-18試験の結果.臨床IIA.IIB.IIIA（T3N1M0のみ）の大きな腫瘍を持つ乳癌患者に対して術前のネオアジュバント化学療法は乳房温存術率を上げることが示され [5]. ネオアジュバント化学療法と放射線療法併用は肛門保護率の向上をもたらします [ 6]。 化学療法で病理学的完全寛解を得た患者さんは.生存期間が長くなります。 したがって.腫瘍内科医としては.どのような腫瘍の患者さんに術前新アジュバント化学療法がより有効であるかを.エビデンスに基づいた診療に基づいて総合的に分析・判断することが重要である。
アジュバント化学療法は.有効な局所治療（手術や放射線治療）の後に行われる全身療法で.体内に存在する可能性のある微小転移を除去し.転移の再発を防ぐことにより.治癒率の向上と生存期間の延長を図るものです。 しかし.すべての腫瘍患者に根治手術や放射線治療後の補助化学療法が必要なわけではなく.例えばT1N0M0胃がん患者であれば.術後定期的に経過観察していれば.また予後不良因子（低分化・高グレード腫瘍細胞.リンパ管・血管侵襲.50歳未満）のないT2N0M0胃がん患者には術後補助化学療法は必要ないと言われています。 同様に.T1abN0マージン陰性肺がん.T2abN0およびマージン陰性肺がんで高リスクの特徴（低分化.脈管侵襲.楔状切除.腫瘍がマージンに近い.腫瘍が4cm以上.汚い胸膜浸潤.Nx）を持たないもの.IA,IIA期.低リスクIIB期の結腸がん.IA期/IB期の卵巣がんで低リスクの要因（グレード1.非明細胞がん.接合腫瘍.Nx）を持つもの。 ).IA期の子宮頸がん.I～III期の軟部肉腫（非高悪性度・四肢肉腫）は.術後補助化学療法を必要としません。 早期リンパ節転移陰性浸潤性乳癌の場合.腫瘍が小さければ（最大径0.5cm以下）.アジュバント化学療法は必要ありません。 リンパ節転移のない直径0.6～1.0cmの浸潤性乳管がんまたは小葉がん患者には.21遺伝子解析により再発のリスクと化学療法の有益性を評価し.化学療法の必要性を判断することができる。 リスクの低い患者に化学療法を行う場合.絶対的リスクの減少が期待できることと.関連する毒性作用に耐えることができる患者の意思とを比較検討する必要があります。 したがって.臨床医は腫瘍の病期.再発のリスク.化学療法の有用性.化学療法の適応を正確に判断し.患者の身体的.心理的.経済的負担となる過剰治療や.再発・転移の原因となる過小治療を避ける必要があります。
遠隔臓器に転移のある進行した腫瘍に対しては.患者さんの苦痛を和らげ.生活の質を向上させ.生存期間を延長するために緩和化学療法やサルベージ化学療法が行われます。 2011年のNCCNガイドラインでは.肺がんによる孤立性脳転移の患者さんには外科的切除が有効であり.外科的切除後の5年生存率は10-20%であるとされています。 大腸がんの肝転移の治療について.2011年のNCCNガイドラインでは.原発巣が根治的に切除でき.切除不能な肝外転移がなく.十分な肝機能が保たれる場合.肝転移の範囲と解剖学的位置に応じてR0切除を行うべきとされています。 最初に切除不能または切除可能な肝転移の切除可能性は.ネオアジュバント療法後に再評価する必要がある。 進行した腫瘍の管理には.手術も重要な役割を担っていることは明らかです。 また.遠隔転移を伴う進行腫瘍の患者さんに対しては.手術.化学療法.放射線療法の意義を評価する必要があり.緩和治療しかできないという一方的な考えで遠隔転移を伴う腫瘍の手術を断念し.最善の治療手段やタイミングを失わないことが重要である。
腫瘍の予後を左右する術前のネオアジュバント療法.手術療法.術後補助化学療法を調整することは.腫瘍専門医として重要なことである。 それぞれの治療法を決定する前に.総合的な評価を行い.必要であれば.腫瘍治療の効果を最大にするために.手術.放射線治療.化学療法の適切なタイミングを決めるために.多職種による話し合いを行う必要があります。
化学療法のサイクル数
術後補助化学療法は.さまざまな臨床試験の結果に基づいて.ほとんどのサイクルが4～6回行われます。 例えば.Winton [6]らは.肺癌の術後NPレジメンの術後補助療法をわずか4サイクルとする基礎を築いた第III相臨床試験研究を行った。乳癌の術後補助療法であるTAC（ドセタキセル.ドキソルビシン.サイクロホスファミド）レジメンは6サイクル必要だが.AC（ドキソルビシン＋サイクロホスファミド）sequential T（パクリタキセル）レジメンには.ACには4サイクルの投与.sequential Tは.次のように投与されている。 AC終了後.週1回の投与となり.12週間の治療が必要です。 NCCNの卵巣がんのガイドラインでは.卵巣がん（II-IV期）は6-8サイクル.早期（IC期.明細胞がん.G2期）は3-6サイクルの化学療法を行うことが推奨されています。 胃癌の術後補助化学療法については.さらに結論は出ていない。 日本のACTS-GCは.第III相ランダム化比較臨床試験で.D2根治手術後のII期およびIII期の胃癌患者にテージオ補助化学療法を1年間行ったところ.3年生存率は手術のみの群の70.1％に対して80.5％となり.補助化学療法群の死亡リスクは32％低減されたと報告された。 このことは.2010年の欧州腫瘍学会（ESMO）年次総会で報告され.J Clinical Oncology（J Clin Oncol）に掲載された最新の5年生存率の結果でも確認されています。 中国人が参加した韓国主導のCLASSIC試験では.カペシタビンとオキサリプラチンの2剤併用（XELOXレジメン）で8サイクルの化学療法を行い.3年無病生存率（DFS）を60％から74％に改善し.術後再発のリスクを44％減少させました。したがって.臨床現場では.無作為に4サイクルや6サイクルのアジュバント化学療法を行うのではなく.個々の患者の状況や臨床的エビデンスに基づいて.有効性が証明されているアジュバント化学療法レジメンを選択し.化学療法のサイクル数を設定することが必要である。 また.異なる臨床試験の結果も慎重に分析する必要があります。 例えば.ACTS-GC試験とCLASSIC試験のサブグループ解析では.テージオはIIIB期の患者さんで有意な効果を示せず.XELOXはII期とIII期の患者さんで同様の効果を示したため.術後再発・転移のリスクが高い進行期胃がん患者ではテージオ単剤投与よりも併用化学療法の検討を多くすべきとされています。
手術で失われた転移・再発腫瘍に対する緩和化学療法は.患者の忍容性があり.有効性が確立されていれば.第一選択化学療法を最大6サイクルまで実施すること。 このような化学療法の効果は.2サイクル終了後.3サイクル目を開始する前に評価されなければならず.腫瘍の進行が見られた場合には.直ちに化学療法レジメンを変更する必要があります。 転移性腫瘍は不治の病であり.治療を中止した後も病勢が進行しやすい。 このような背景から.「がん維持療法」という考え方が生まれました。 非小細胞肺がんに対する維持療法に関する無作為化二重盲検プラセボ対照第III相臨床試験であるPARAMOUNT試験では.pemetrexed＋cisplatinの4サイクル投与により.完全寛解（CR）.部分寛解（PR）.安定病（SD）に至る患者数が大幅に増加することが明らかにされました。 JMEN試験は.ペメトレキセド維持療法の価値をさらに確認するものです。 その結果.腺癌群では.ペメトレキセド維持療法によりPFSが4.4カ月となり.プラセボ対照群の1.8カ月より有意に長く.OSは15.5カ月となり.これもプラセボ対照群の10.3カ月より有意に長くなったことが確認されました。 そこで.2011年9月6日.ASCOはステージIV非小細胞肺がん（NSCLC）治療ガイドラインの改訂・更新に焦点を当て.ファーストライン治療4サイクル後に安定した転帰を示し.PSスコアがさらなる治療に耐えられるステージIV NSCLC患者に対して維持療法を推奨し.腺がんなどの細胞型に基づき維持療法の薬剤としてpemetrexedを.その他の細胞型として.Penetrxedを選択しました。 その他の細胞種には.維持療法としてドセタキセルの使用が推奨されています。 乳がんの維持療法に関する研究も多く.例えばGEICAM 2001-01試験では.転移性乳がん患者288名を対象に.一次治療としてA→T（ドキソルビシン→ドキソルビシン）レジメンを順次用いた後.維持療法群と観察群に分けられました。 維持療法はリポソームドキソルビシン40mg/m2を28日おきに1サイクル.6サイクル行いました。 PFSは維持療法群で有意に延長され（16.04カ月対9.96カ月.p=0.0001）.臨床的に重大な毒性は認められなかった。 また.卵巣がんを対象としたGOG178の試験では.化学療法を6～8サイクル行った後にパクリタキセルを12カ月間維持投与して完全寛解を達成した患者さんの無増悪生存期間が延長されることが支持されました。 大腸がんにおけるオキサリプラチンの間欠的維持療法に関するOPTIMOX-1試験やCONcePT試験でも.5-FU+LV維持療法の有用性が実証されています。 乳癌の維持療法に関するMANTA1試験では.459名の再発転移性乳癌患者において.初回ATレジメン後のパクリタキセル維持療法でPFSおよびOSのベネフィットが得られなかった。 肺扁平上皮癌患者において.Pemetrexed維持療法による生存率の向上は認められなかった。 したがって.維持療法が必要な患者さんの選択も.臨床的なエビデンスに基づき.個別に行う必要があります。
V. 化学療法の投与経路と順序。
化学療法は静脈内投与が主流ですが.腫瘍のある部位に直接薬剤を注入する局所化学療法は.抗腫瘍薬の曝露量を増やすとともに.全身的な副作用を軽減することができます。 悪性体腔内浸出液の患者さんには.胸腔内.腹腔内.心嚢内に灌流する化学療法を行い.病状のコントロールと治療効果の向上を図っています。 非浸潤性膀胱がんに対しては.局所電気焼灼療法後に膀胱灌流療法を実施します。 GOG172試験では.ステージIIIの卵巣がん患者さんに対して.標準的な術後静脈内化学療法にシスプラチン／パクリタキセル腹腔内化学療法を併用し.標準静脈内化学療法群との比較を行いました。 ステージIIIの卵巣がん患者は.生存期間が16ヶ月長かった[7,8]。 中枢神経系の腫瘍に対しては.髄腔内化学療法により効果を高めることができる。 特定の状況にあるリンパ腫（精巣.副鼻腔.硬膜外.骨髄病変（大細胞）.HIVリンパ腫.2部位以上の結節外病変）およびリンパ芽球様リンパ腫は.中枢神経系浸潤を予防または遅らせるために.予防的に髄腔内化学療法剤を投与する必要がある。
したがって.臨床応用のために選択される局所治療の具体的な形態は.腫瘍が存在する部位の特殊性.および腫瘍と正常組織への局所血液供給の差異に依存する。
化学療法の効果を高めるために.2種類以上の薬剤を組み合わせて使用することが多いため.投与順序も化学療法の効果や毒性に影響します。 一般的な原則は.まず周期非特異的薬剤で腫瘍を死滅させ.次に周期特異的薬剤で残った腫瘍細胞を再び死滅させることで.両薬剤の殺傷効果を最大にすることですが.もしこの順番を逆にすると.周期非特異的薬剤の殺傷効果が大きく低下し.化学療法の効果に影響を与えることになります。 例えば.いくつかの腫瘍で使用されているFP（5-FU+DDP）レジメンは.シスプラチン点滴（サイクル非特異的）.その後5-Fu維持（サイクル特異的）と続くはずで.DDPは細胞内のメチオニン合成を増加させ.それに伴って還元型ホルミルテトラヒドロ葉酸と三重鎖複合体が増加し5-Fuの効果を高めることがわかっています。 CHOPレジメンのVCRによって.約6〜8時間後にM相で停滞した細胞が見られます。 CTXはG1期細胞に対する殺傷効果が最も強いので.VCRを最初に使用し.CTXは6~8時間後に効果が高くなる。 肺がんや子宮頸がんでは.一般的に用いられるTPレジメン（パクリタキセル＋シスプラチン）は.シスプラチンがチトクロームP450酵素の調節作用を持ち.パクリタキセルのクリアランス率を30％低下させ.パクリタキセルの血中濃度を高めることから.パクリタキセルに先行し.その後シスプラチンを投与することが望ましいとされています。 乳がんにおける一般的なレジメンであるAT（アドリアマイシン＋パクリタキセル）は.パクリタキセルとADMが共通の経路で代謝され.代謝経路を巡って競合すること.パクリタキセルに続いてADMが心毒性を高めることから.ADMに続いてパクリタキセルを投与することが望ましいとされている。 II）の発現を抑制し.TOPO-II阻害剤（VP-16）の細胞毒性を増強させることがわかった。
VI. まとめ
がん治療のための化学療法は70年以上の歴史があり.その理念やプロトコルは多くの臨床試験の指導のもと.常に更新されています。 臨床現場では.化学療法の適応と禁忌を認識し.化学療法の計画やレジメンを立てる際に.腫瘍が化学療法感受性か化学療法抵抗性か.根治を目指すのか緩和を目指すのかを明確にするだけでなく.患者さんの個々の特徴に合わせて.エビデンスに基づいた医学的根拠に従いながら治療方針を決定し.最大の治療効果が得られるようにする必要があります。