要旨:プラチナ製剤を用いたネオアジュバント化学療法は.筋層浸潤性膀胱腫瘍の病期を縮小させ.患者の生存期間を延長させ.患者に膀胱温存の可能性を提供するため.ネオアジュバント化学療法の1つであるゲムシタビンとシスプラチンの併用レジメンは.筋層浸潤性膀胱腫瘍の治療における標準的なレジメンの1つに徐々になりつつある。 本稿では.筋層浸潤性膀胱腫瘍に対するネオアジュバント化学療法の適用について概説する。 筋層浸潤性膀胱癌の生存期間を延長させ.膀胱を温存する可能性がある。 筋層浸潤性膀胱癌では.ネオアジュバントジェムシタビンとシスプラチンが標準的な治療法の一つとなっている。 本総説では.筋層浸潤性膀胱癌に対するネオアジュバント化学療法について述べる。上海仁済病院泌尿器科曹明キーワード：ネオアジュバント化学療法.膀胱癌キーワード：ネオアジュバント化学療法. 膀胱癌膀胱癌は最も一般的な泌尿器科悪性腫瘍であり.その中でも筋肉浸潤を伴うもの（T2,T3,T4a）が多くを占める。 1962年にWhitmanとMarshallによって膀胱腫瘍に対する最初の近代的根治治療が提案されて以来.根治手術後の膀胱腫瘍の再発の可能性は依然としてかなり高く.腫瘍の病期と浸潤リンパ節の数が膀胱腫瘍の再発に影響する2つの独立した危険因子である。 腫瘍の病期を縮小することは.膀胱腫瘍患者の予後を改善するのに役立つ。 腫瘍再発の主な原因は顕微鏡的転移の存在である。 そのため.全身補助化学療法を用いて手術を受けながら微小転移巣を除去することが可能であり.術前のネオアジュバント化学療法が徐々に受け入れられている。 局所治療の前にネオアジュバント化学療法を行うことで.原発腫瘍を縮小し.微小転移を制御することができる。 筋層浸潤性膀胱腫瘍患者の半数には微小転移が隠れているため.これは筋層浸潤性膀胱腫瘍患者にとって特に重要である。 膀胱全摘術または放射線療法を行う前の患者は比較的全身状態が良好であり.化学療法に耐容性を示す傾向があるため.腫瘍の治療がより容易になることも指摘しておく価値がある。 ネオアジュバント化学療法が原発腫瘍の進行リスクを高めるという証拠はない。 英国のEuropean Organisation for Research in Cancer and Therapeutics（EORCT）およびMedical Research Council（MRC）[1]は.シスプラチン.メトトレキサートおよびビンクリスチンからなる3サイクルの化学療法レジメンは.化学療法を受けなかった群と比較して.3年生存率を5.5％.生存期間中央値を6.5ヵ月改善するにとどまることを示した。 しかし.この試験では.腫瘍の進行のために手術を受けられなかった人の割合は.ネオアジュバント化学療法を最初に受けても.根治手術を直接受けても.両群で同程度であり.統計学的な差はなかったことも指摘されている。 海外のメタアナリシス [2] では.ネオアジュバント化学療法は筋層浸潤性膀胱腫瘍患者に対して良好な効果を示し.この効果はプラチナ製剤ベースの併用化学療法で最も顕著であると指摘されている。 併用化学療法は死亡リスクを13％減少させ.5年生存率を5％増加させた（p=0.016）。 併用化学療法は.無病生存.局所無腫瘍生存.無転移生存に有益である。 併用化学療法の効果は.全摘術.放射線療法.放射線療法＋全摘術など.局所治療のアプローチに依存しない。 また.プラチナ製剤単独療法は化学療法レジメンとして支持されず.プラチナ製剤単独療法と併用化学療法の2群間に有意差があることが指摘された（P=0.004）。 II.ネオアジュバント化学療法レジメンとその有効性 1.MVACメトトレキサート.ビンクリスチン.アドリアマイシンとシスプラチンの併用（MVAC）レジメンは.膀胱全摘術後の腫瘍患者の術後補助化学療法で最初に使用された。 非ランダム化試験において.プラチナ製剤ベースのMVAC併用化学療法レジメンの化学療法に対する奏効率は.転移を有する患者において70％と高いことが示された。 [3] 別のランダム化試験では.転移性腫瘍患者において4剤のMVAC併用レジメンはシスプラチン単独レジメンよりも奏効率が高く.5年無増悪生存率は3.4％であることが示唆された。 [4] 2件の連続試験により.MVACレジメンは限局性膀胱腫瘍および転移性膀胱腫瘍の両方の患者において高い奏効率を示すことが明らかにされ.ランダム化試験により.MVACレジメンはシスプラチン単独またはシスプラチンとシクロホスファミドおよびアドリアマイシンの併用療法よりも有効であることが確認されている。 [5,6] MVACを用いたネオアジュバント化学療法は.筋層浸潤性膀胱腫瘍患者において膀胱温存と最長10年間の無病生存をもたらすことが示されており.Grossman [7] らによる対照試験では.MVACを化学療法と併用することで.膀胱腫瘍患者の膀胱標本に残存する腫瘍が減少し.関連する生存期間が改善することが明確に示され.生存期間中央値は最長21ヵ月延長した。 膀胱全摘除術単独群と比較して.MVACネオアジュバント化学療法後に膀胱全摘除術を施行した群では死亡リスクが33％減少した。MVACネオアジュバント化学療法によるこのような生存利益は.腫瘍のpT0へのダウングレードと関連していた。 ネオアジュバント化学療法群では.48例（38％）が術中標本で腫瘍が検出されず.そのうち26例が入室時T2.22例が入室時T3およびT4aであった；これは.化学療法を行わなかった外科的切除単独群ではわずか15％であったことと比較すると（p＜0.001）.関連する5年生存率は85％であった。 化学療法併用群の外科的切除標本に腫瘍が残存していた患者の生存期間中央値は.外科的切除単独群の腫瘍が残存していた患者の生存期間中央値と同じであったからである。 さらに重要なことは.MVACレジメンは患者の全切除の忍容性を低下させることもなく.死亡や手術関連合併症を増加させることもなかったことである。 [7]2, GC ゲムシタビンが尿路上皮腫瘍患者に安全で有効であることを示す研究があり.ゲムシタビンとシスプラチンとの相乗効果を確認する研究もある。 [8,9] ゲムシタビンとシスプラチンの併用（GC）レジメンは忍容性がより良好であり.血中濃度を高めて有効性を高めるために3週間投与の使用を提案する学者もいる。 GCレジメンの使用はまた.12週間の化学療法による手術不能な病勢進行を増加させない。 [10] Dash [11] らによるレトロスペクティブ研究では.GCレジメンの使用により腫瘍の悪性度が低下し.無病生存期間の延長だけでなく残存病巣の縮小または消失という点でもMVACレジメンと同様であることが示された。 GCレジメンを4サイクル適用した結果.39例中36％がpT2以下に.26％がpT0にダウングレードした；MVACレジメンではそれぞれ35％.28％であった。 pT2未満にダウングレードした全患者の無病生存期間中央値は30ヵ月に達した。VonderMaase [12]らは.長期比較試験において.GC療法はMVAC療法と比較して安全性と忍容性に優れ.同程度の生存期間を提供することを示唆した。 毒性死亡率はGC群で1％.MVAC群で3％であった。MVAC群ではGC群と比較して好中球減少が多く.その結果発熱や敗血症.重度の粘膜炎や脱毛症がみられた。 GCレジメンのこのような利点を考慮して.GCレジメンがネオアジュバント化学療法の標準レジメンとなり得るかどうかを検討することを目的とした研究がいくつか進行中である。 パクリタキセルをベースとしたプラチナ併用療法 Bimias [13] などは.3サイクルのドセタキセルとシスプラチンの併用（TC）レジメンと膀胱摘除術の適用により.5年生存率60.34％.5年無増悪生存率57.11％を達成したことを示唆した15。 例（30％）に白血球減少.次いで貧血.便秘の中毒反応がみられた。 MVACレジメンによくみられる血栓症と胃炎はこの試験では認められなかった。 ネオアジュバント化学療法としてパクリタキセル.カルボプラチン.ゲムシタビン（PCaG）レジメンも提案されており.T2T3およびT4の患者でそれぞれ70.1％および78.4％の化学療法奏効率を達成した。 しかしながら.患者の合計79％が血液毒性を発現した；化学療法と根治的切除後に7人が死亡し.1人は化学療法誘発性であることが証明された。 [14] ネオアジュバント化学療法としてプラチナ製剤と併用するパクリタキセル類似化合物の使用はまだ未成熟であり.その毒性を観察し.患者の生存率を決定的に改善できるかどうかを検討するには.より多くのランダム化比較試験が必要である。 スニチニブ.ダサチニブ.またはエルロチニブをネオアジュバント化学療法としてMVACまたはGCレジメンと併用することで.より良好な生存期間を達成しようとしたり.併用に感受性のある患者をスクリーニングしたりするなどの試験が.北米および欧州でいくつか実施されている [15] 。パクリタキセルとプラチナ製剤の併用が生存期間の改善に有効であるかどうか.また.パクリタキセルとプラチナ製剤の併用が生存期間の改善に有効であるかどうかについては.現在進行中の試験がある。 [15] 分子生物学的薬剤を適用したこれらの進行中の臨床試験は.膀胱腫瘍患者の治療を個別化し.化学療法に対する反応を高める可能性を提供する。 第3に.ネオアジュバント化学療法と膀胱の温存 化学療法に感受性のある腫瘍患者の中には.ネオアジュバント化学療法後に完全奏効を得る患者や.膀胱を温存する患者もおり.患者や臨床医にとって選択肢として考慮する価値があることは間違いない。 他の腫瘍とは対照的に.ネオアジュバント化学療法後に放射線療法または積極的なTURBtが適用された膀胱腫瘍には.膀胱温存の選択肢がある。 [16] Sternberg [17] らは.T2～T4の膀胱腫瘍患者104人に対し.MVACを用いた3サイクルのネオアジュバント化学療法を実施し.その後52人の患者に対してTURBtのみを実施した。 (を受けた患者52人のうち18人（35％）は再発も進行もなかった。 ネオアジュバント化学療法で完全に有効であると病理学的に証明され.手術後に化学療法を再施行した患者の5年生存率は69.0％であったのに対し.ネオアジュバント化学療法後も浸潤が残った患者の5年生存率は26％であった。 この研究は.ネオアジュバント化学療法に奏効した患者に膀胱温存療法を提供できることを示した。Herr [18] らによるMVACレジメンによるネオアジュバント化学療法を受けた111例の研究では.60例（54％）がT0完全奏効を達成し.そのうち28例がTURBtのみ.15例が部分切除.17例が全切除を受けた。 24例（56％）が5～96ヵ月の間に腫瘍再発を認め.浸潤性13例（30％）.表在性11例（26％）であった。 MVACによるネオアジュバント化学療法後にT0に達した患者のほとんどは.化学療法後10年まで膀胱を温存することができたが.腫瘍発生のリスクはまだ残っていた。 したがって.ネオアジュバント化学療法後に膀胱を残すことを選択した患者は.再発を除外するために.より頻繁な評価と複数の侵襲的検査を受け.必要であれば外科的に膀胱を摘出しなければならない。 あるレトロスペクティブ研究では.GCレジメンを用いたネオアジュバント化学療法後に最終的に膀胱摘出術を断念した患者63人の生存成績を報告しており.全員が5年以上追跡され.追跡期間の中央値は86ヵ月であった。 化学療法に反応する膀胱腫瘍患者の選択は.膀胱温存の実践の基礎である。 単発の腫瘍（P < 0.001）.5cm未満の腫瘍（P = 0.01）.特にTURBtにより再悪性度判定時に浸潤した筋固有層を完全に切除できる腫瘍（P = 0.02）では.有意に良好な予後が得られる［23］。 さらに.Sternberg [17] の多施設共同第III相臨床試験では.27人の高齢患者（70歳以上）において.生存期間中央値が90ヵ月（7.5年）であった；このうち.膀胱温存による5年生存率は67％であり.生存期間中央値は109ヵ月であった；47％は無傷の膀胱を維持していた。 高齢の患者では.全体の傾向と同様に.化学療法が有効であった患者の5年生存率はそうでなかった患者よりもはるかに高かった（68％対37％）。 高齢（≧70歳）は膀胱温存の絶対的禁忌ではない。 注目すべきは.Sternberg [17] による研究で膀胱部分切除術を受けた13人の患者のうち.2人は表在性腫瘍再発.3人は進行性腫瘍再発であったことである。 このグループの追跡期間中央値は88ヵ月で.5年生存率は69％であった；2人は8年目と12年目に他の原因で死亡し.死亡時の膀胱は無傷であった。 ネオアジュバント化学療法後の膀胱温存は.手術回数を減らし.導尿の必要性をなくし.性機能を温存してQOLを改善するという利点があるが.根治切除と比較して膀胱温存はどちらも生存率が同程度であることを示す研究もある。 [20,21] National Cancer Network（NCCN）の最新版の膀胱腫瘍治療ガイドラインでは.T2およびT3の患者において白血球減少がなければ膀胱温存と化学療法を併用できるとされているが.この治療法についてネオアジュバント化学療法後に膀胱温存を選択した場合と根治的切除を選択した場合の生存率を比較するには.サンプル数の多いプロスペクティブなランダム化比較試験が必要である。 また.膀胱部分切除が膀胱温存のための実行可能な選択肢であることを示す.より多くのエビデンスが必要である。 現在.プラチナ製剤をベースとしたネオアジュバント化学療法は.腫瘍悪性度を低下させ.生存期間を改善することが示されており.ネオアジュバント化学療法に完全奏効を示すことができた患者のサブセットにおける膀胱温存の選択肢は精査中である。しかし.5％という全5年生存期間の改善はまだ限定的であり.治療の真の個別化を可能にするために.特定の腫瘍マーカーに依存するだけでなく.より優れたレジメンまたは薬剤の組み合わせに関する研究が必要である。 現在.従来のプラチナ製剤に分子生物学的薬剤を併用した化学療法レジメンが大規模に開発・研究されているが.これは将来の個別化治療の強力な根拠となるだろう。 ほとんどの患者にとって.膀胱全摘除術と骨盤リンパ節郭清を伴うネオアジュバント化学療法は.筋層浸潤性膀胱腫瘍に対する現在の標準治療である。 参考文献：[1]MedicalResearchCouncilAdvancedBladderCancerWorkingPartyに基づくトライアリストの国際共同研究。 ネオアジュバントシスプラチン.メトトレキサート.およびビンブラスチン化学療法筋層浸潤性膀胱がん：ランダム化比較試験。 [2]AdvancedBladderCancerMeta-analysisCollaboration.Neoadjuvantchemotherapyininvasivebladdercancer.asystematicviewandmeta-analysis.Lancet.1999;354:533-40。 asystematicreviewandmeta-analysis.Lancet.2003;361:1927-1934.[3]SternbergCN,YagodaA,ScherHI,etal.Methotrexate,vinblastine. に対するメトトレキサート.ビンブラスチン.ドキソルビシンおよびシスプラチン：有効性および反応と再発のパターン： 4]SaxmanSB.PropertKJ.EinhornLH.他。 (4)SaxmanSB,PropertKJ,EinhornLH,etal.Long-term-follow-of-phaseII intergroup study of cisplatinaloneorincombinationwithmethotrexate. JClinOncol1997;15:2564-69[5]。 LoehrerPJSr,EinhornLH,ElsonPJ,etal.シスプラチナロンとメトトレキサート.ビンブラスチン.ドキソルビシニンとの併用療法の無作為比較試験。 転移性尿路上皮がん患者におけるドキソルビシンとの併用療法：共同グループ研究[6]LogothetisCJ. DexeusFH,FinnL,etal.転移性前皮腫瘍患者に対するMVAC療法とCISCA療法を比較した無作為化試験。 JClinOncol.1990;8:1050-1055.[7]GrossmanHB,NataleRB,TangenCM,etal. NEnglJ.2003;349:859-66。[8]MooreMJ. TannockIF,ErnstDS,etal.Gemcitabine:Apromisingnewagentinthetreatment ofadvancedurothelialcancer.JClinOncol.1997;15:3443-3445.[9]。 PetersGJ,BergmanAM,RuizvanHaperenVW,etal.Interactionbetweenencisplatinandgemcitabineinvitroandinvivo.SeminOncol.1995;22:72-79.[10]。 HerrHW.Neoadjuvantchemotherapy:Anewtreatmentparadigmform筋層浸潤性膀胱癌.EurUrology.2009;55:303-306[11]DashA,PettusJA. HerrHW,etal.Aroleforneoadjuvantgemcitabinepluscisplatinin筋層浸潤性膀胱尿路上皮がん.Cancer2008;113:2471-7[12]。 進行性尿路上皮がんにおけるゲムシタビン＋シスプラチン療法とメトトレキサート.ビンブラスチン.ドキソルビシン とシスプラチンとの比較：大規模無作為化.多国籍.多施設.第III相試験の結果。 [13]BamiasA,DeliveliotisC,KarayiannisA,etal.Neoadjuvantchemotherapywithdocetaxelandcisplatininpatientswithhigh-riskresectablebladdercarcarn 高リスクの切除可能な膀胱がん患者における.ドセタキセチンとシスプラチンを併用したネオアジュバント化学療法：長期成績。[14]SmithDC,MacklerNJ,DunnRL,etal.PhaseIItrialofpaclitaxel. JUrol.2008;180:2384-2388。[15]SonpavdeG,SternbergCN. [16]DogliottiL.CarteniG.SienaS.etal. ゲムシタビンプラスシスプラチンとゲムシタビンプラスカルボプラチンをファーストライン化学療法として使用した.進行性移行期脳腫瘍の比較。 EurUrol.2007;52:134-141.[17]SternbergCN, PansadoroV, CalabF,etal. Cancer.2003,97:1644-1652。[18]HerrHW,BajorinDF [19]HerrHW,BajorinDF,ScherHI.Neoadjuvantchemotherapyandbladder-sparingsurgeryforinvasivebladdercancer:ten-outcome.JClinOncol.1998;16:1298-1301.[19 [19]HerrHW.Outcomeof whoorefuseecystectyafter receivingneoadjuvantchemotherapyformuscle-invasivebladdercancer.EurUrol.2008;54： [20]SternbergCN,ArenaMG,CalabresiFetal.NeoadjuvantMVAC(メトトレキサート.ビンブラスチン.アドリアマイシン.シスプラチン) Cancer.1993;72:1975-1982。[21]SternbergCN,PansadoroV,CalaboF,etal. [21]SternbergCN,PansadoroV,CalaboF,etal.Neoadjuvantchemotherapyandbladderpreservationinlocallyadvancedtransitionalcellcarcinomaofthebladder.AnnOncol.1999;10:1301-1305。