承認日：2007年2月20日
改訂日：2008年2月2日
2010年11月24日
2014年10月11日（木
2015年10月14日（木
2016年10月18日（木
年 月 日
ジドラミシビフェジン錠の使用上の注意点
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとに使用してください
注意事項
血液学的毒性反応.ミオパシー.乳酸アシドーシス.B型肝炎の増悪
血液毒性：ジドラミボフジン錠（ジドラミボフジン）の成分の一つであるジドブジンは.特にHIV-1疾患が進行した患者において.好中球減少や貧血などの血液毒性反応を引き起こすことがある（［使用上の注意］参照）。
ミオパシー：ジドブジンの長期使用により.症候性ミオパシーを引き起こすことがある（［使用上の注意］を参照）。
乳酸アシドーシス及び重度の肝腫大：ヌクレオシド・アナログ単剤療法又は併用療法（ジドブジン.ラミブジン及び他の抗レトロウイルス剤を含む）により.致死例を含む乳酸アシドーシス及び脂肪化を伴う肝腫大が報告されています。 乳酸アシドーシスまたは重大な肝毒性を示唆する臨床的または実験的徴候がある場合は.治療を中断すること（［使用上の注意］を参照）。
HIV1及びHBVの重複感染患者におけるジドラミホスゲン錠の投与中止後は.少なくとも数ヶ月間.臨床検査によるフォローアップで患者の肝機能を注意深く観察すること。 適切な場合には.抗B型肝炎治療を行う（［使用上の注意］を参照）。
薬剤名］。
一般名：ジドラミシビフェジン錠
販売名：ジドブジン
英語名：Zidovudine and Lamivudine Tablets
羽生ピンイン: Qiduolamishuangfuding Pian
原材料名
本剤は.1錠あたりジドブジン 300mg.ラミブジン 150mg を含有する複合製剤である。
物件紹介
白色またはオフホワイトのカプセル型フィルムコーティング錠で.両面に「GX FC3」と印刷されている。
効能・効果
本剤は.ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症の治療のために.単独または他の抗レトロウイルス薬と併用して使用されます。
仕様
1錠中にラミブジン150mgおよびジドブジン300mgを含有する。
用法・用量］
本製品は.食事の有無にかかわらず摂取することができます。
確実に服用するために.本製品は粉砕せずに飲み込んでください。 飲み込めない患者には.本品を粉砕し.少量の半固形または液状の食品に加え.直ちに服用させることができる。 (薬物動態］の項参照）。
体重30kg以上の成人および青年。
ジドブジン600mg.ラミブジン300mgとして.1日2回.1錠ずつ投与することが望ましい。
体重21～30kgのお子様。
本品は.朝半錠.夕1錠を目安にお召し上がりください。
体重14～21kgのお子様。
本品は1回半錠を1日2回が目安です。
体重14kg未満の小児には.ラミブジン内用液及びジドブジンシロップ単剤の処方量に準じて投与すること。
ジドラミピブジン錠剤を処方する前に.小児は錠剤を飲み込むことができるかどうか評価する必要があります。 ジドラミビフェジン錠剤を飲み込めない場合は.ラミブジン内用液剤.ジドブジンシロップモノフォームを処方してください。
本剤の有効成分のうち1種類を中止または減量する必要がある場合は.ラミブジン錠剤・内用液.ジドブジンカプセル・シロップ単剤を使用することができる。
患者モニタリング：血液学的毒性は.治療前の骨髄予備能と治療の用量および期間に関連している可能性があります。 骨髄予備能の低い患者.特に症状の進行したHIV疾患の患者では.重度の貧血または顆粒球減少を検出するために血液マーカーを頻繁に監視することが推奨される（［使用上の注意］を参照）。 血液学的毒性を示す患者では.ヘモグロビンの減少が早ければ2-4週間後に.顆粒球減少は通常6-8週間後に起こります。
投与量の調節：著しい貧血（ヘモグロビン量7.5g/dL又は基準値より25%減少）及び著しい顆粒球減少（顆粒球数750個/mm3又は基準値より50%減少）のある患者には.骨髄の回復が確認されるまでは投与量の調節が必要です（【注意事項】を参照）。 非重症の貧血または顆粒球減少症の患者には.1 日の投与量を減らせば十分である。 著しい貧血を呈している患者さんでは.投与量を調整しても必ずしも輸血の必要性を排除するものではありません。 投与量調整後に骨髄の回復がみられた場合.血液学的指標や患者の忍容性に応じて.徐々に投与量を増やすことが適切である場合があります。 ジドラミブジン錠では用量調節ができないため.用量調節が必要な場合は.ジドブジン及びラミブジンの単剤製剤を使用すること。 医師は.これらの薬剤の完全な説明書を参照する必要があります。
高齢者における用法・用量
具体的な情報はありませんが.この年齢層では腎機能の低下や血液学的パラメータの変化など.加齢に伴う変化があるため.特に注意が必要です。
腎障害のある患者における用法・用量
腎障害のある患者では.クリアランスが減少するため.ラミブジンおよびジドブジン両方の濃度が上昇する。 そのため.本剤の投与量を調節する必要があり.腎機能が低下している患者（クレアチニンクリアランス£50mL/min）では.ラミブジンとジドブジンの単一製剤を使用することが望ましい（【注意事項】の項参照）。
ジドブジンの最大血漿中濃度は.健常者と比較して進行した腎不全患者では50％高くなる。 全身曝露量（ジドブジン濃度時間曲線下面積で測定）は100％増加し.半減期には有意な変化はない。 グルコシノレート代謝物の蓄積は.健康なボランティアと比較して腎不全患者で優位に見られたが.毒性は認められなかった（表1参照）。
表1 ジドブジンの薬物動態
平均薬物動態パラメータ Zidovudine (AZT) Zidovudine glucosinolates (GAZT) 対照薬物動態パラメータ
(n=6) 尿毒症
(n=19) コントロール
(n=6) 尿毒症症候群
(n=19) Cmax
(mmol/L) 4.0 ± 0.46.2 ± 0.6* 14.9 ± 1.431.6 ± 0.9*** AUC
(mmol.hr/L) 5.2 ± 0.611.7 ± 1.1**23.7 ± 1.9402.9 ± 88.6**t1/2 (hr) 1.0 ± 0.21.4 ± 0.10.9 ± 0.18.0 ± 2.0* 数字は平均±標準誤差です。
*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001
血液透析および腹膜透析は.ジドブジンのクリアランスに大きな影響を与えなかった。 少数の患者では.血液透析が腹膜透析よりもグルコシノレート代謝物の除去に有効である。 間欠的な透析では.クレアチニンクリアランスで処方される以上の用量調節は必要ありません。
肝障害のある患者への投与
肝硬変患者における限られたデータは.グルコシル化の減少により.肝障害を有する患者ではジドブジンの蓄積を生じる可能性があることを示唆している。 投与量の調節が必要な場合がありますが.現時点では正確なアドバイスができません。 血漿中ジドブジン濃度をモニターできない場合.医師は不耐性の兆候に特に注意を払い.適切であれば投与間隔を延長する必要があります。 重度の肝障害のある患者には.ジドブジンとラミブジンの単一製剤が推奨される（［使用上の注意］参照）。
[副反応】をご覧ください。］
ラミブジンとジドブジンをHIV疾患の治療に使用した場合.別々に投与した場合と併用した場合の有害事象が報告されています。 これらの有害事象が.ラミブジン.ジドブジン.あるいはHIV疾患の治療に用いられる他の薬剤に関連するものなのか.あるいは既存の疾患プロセスそのものに起因するものなのかは明らかではありません。
本剤はラミブジンとジドブジンを含むため.それぞれの化合物に関連した副作用の種類と重症度が予想される。 これら2つの化合物の併用による相加的な毒性は確認されていません。 有害事象の分類について.従来は以下のように定式化されていました。
非常に多い（>1/10）.多い（>1/100, <1/10）, 珍しい（>1/1000, <1/100）, 珍しい（>1/10, <1/1000）, 非常に少ない（<1万）。
ラミブジン：血液及びリンパ系障害まれ：好中球減少.貧血.血小板減少非常にまれ：純粋赤血球形成不全代謝及び栄養症状一般的：高乳酸血症まれ：乳酸アシドーシス（[注意事項]を参照）神経系症状一般的：頭痛非常にまれ：感覚器異常。 末梢神経障害が報告されているが.治療との因果関係は不明である。 消化器症状 共通：悪心.嘔吐.心窩部痛.下痢 稀：膵炎.ただし治療との因果関係は不明。 血清アミラーゼが上昇する。 肝胆道系症状まれ：一過性の肝酵素上昇（AST.ALT）皮膚及び皮下組織様症状一般的：発疹.脱毛筋骨格系及び結合組織症状一般的：関節痛.筋肉障害まれ：横紋筋融解投与部位の全身不快感及び各種反応一般：疲労.倦怠感.発熱ジドブジン：血液系及びリンパ系障害一般：貧血（輸血を必要とすることがある）.好中球減少及び白血球減少症。 顆粒球減少症及び白血球減少症 上記の事象は.高用量（1200～1500mg/日）.HIVの進行期（特に治療前の骨髄予備能が低い場合）.特にCD4数が100/mm3未満の患者において発現します。 投与量の減量または治療の中止が必要な場合があります（[使用上の注意]を参照）。 また.ジブジン投与開始時に好中球数.ヘモグロビン値.血清ビタミンB12値が低い患者さんでは.好中球減少症の発生率が高くなります。 まれ：血小板減少症.万能血小板減少症（骨髄異形成を伴う） まれ：純粋赤血球形成不全 非常にまれ：再生不良性貧血 代謝・栄養症状 普通：高乳酸血症 まれ：乳酸アシドーシス（［使用上の注意］参照）.食欲減退 ジドブジン投与は皮下脂肪の減少に関連する（［使用上の注意］を参照）。 精神症状 稀：不安.抑うつ 神経症状 普通：頭痛 普通：めまい 稀：不眠.異常感覚.眠気.精神薄弱.痙性 神経症状 普通：頭痛.異常感覚.眠気.精神薄弱.痙性 神経症状 普通：不眠.異常感覚.眠気.精神薄弱.痙性 心臓器症状 まれに：心筋症 呼吸器・胸郭・縦隔症状 まれに：呼吸困難 まれに：咳 消化器症状 非常に多い：吐き気 普通：嘔吐.腹痛.下痢 まれに：鼓腸症 口腔粘膜色素沈着.味覚障害.消化器症状。 膵臓炎 肝胆道系症状 共通：肝酵素及びビリルビンの血中濃度上昇 稀：脂肪化を伴う重度の肝腫大等の肝障害 皮膚及び皮下組織様症状 共通：発疹及びそう痒症 稀：爪及び皮膚色素沈着.蕁麻疹及び発汗 筋骨格及び結合組織症状 共通：筋肉痛 稀：筋障害 腎及び尿路系症状 稀：尿頻度 生殖器及び乳房症状 稀：男性 乳房の発達投与部位の全身的な不快感や様々な反応共通：不快感異常：発熱.全身的な痛み.衰弱稀：悪寒.胸痛.インフルエンザ様症候群【禁忌
本製品は.ラミブジン.ジドブジンまたは本製剤の成分に対して既知の過敏症を有する患者には禁忌とされる。
ジドブジンは好中球減少症（<0.75 x 109/L）又は貧血（<7.5 g/dL 又は 4.65 mmol/L）の患者には禁忌であるので.本製品もそのような患者には禁忌である（「注意事項」の項を参照する）。
[注意事項】をご覧ください。］
ラミブジン.ジドブジンに関連する警告・注意事項を記載しています。 その他.ジフルカンの配合剤に関する注意事項は記載されていません。
投与量の変更が必要な場合は.ラミブジンとジドブジンの単剤での投与が推奨されます。 このような場合.医師は単一製剤の処方情報を参照する必要があります。
患者が自己投与する場合は注意が必要である（[相互作用]の項参照）。
ジドラミベフジン錠を含む現在の抗レトロウイルス療法は.性的接触や血液汚染を通じたHIV感染のリスクを遮断することは示されていないことを患者に説明すること。 したがって.適切な予防措置を講じる必要があります。
ジドラミホスゲン錠又は他の抗レトロウイルス療法を受けている患者は.日和見感染症及びHIV感染症の他の合併症を引き続き発症する可能性があるので.HIV感染症患者の経験豊富な医師による綿密な臨床観察の下におく必要がある。
血液学的毒性反応/骨髄抑制作用
ジドラミビフェジン錠の成分の1つであるジドブジンは.特にHIV-1疾患が進行した患者において.好中球減少や貧血などの血液学的毒性反応を引き起こす可能性があります。 ジドラミビフォブジン錠は.骨髄機能障害（顆粒球数1000個/mm3未満又はヘモグロビン9.5g/dL未満）のある患者では慎重に使用すること（【副作用】を参照）。
ジドラミビフェジン錠で治療を受けている進行したHIV-1患者では.血液数の頻繁な監視を推奨すること。 その他のHIV-1感染者については.定期的な血球計算が推奨される。 貧血や好中球減少が起こった場合は.治療を中断する必要があります。
ミオパシー
ジドブジンの長期使用により.HIV-1疾患に類似した病態変化を伴うミオパシーや筋炎を起こすことがあるので.ジドラミボフジン錠の治療においても.これらが起こる可能性があります。
乳酸アシドーシス／脂肪腫を伴う肝腫大
ヌクレオシドアナログ単剤療法または併用療法（ラミブジン.ジドブジン.その他の抗レトロウイルス薬を含む）により.致死例を含む乳酸アシドーシスおよび脂肪症を伴う肝腫大が報告されています。 その多くは女性であった。 肥満とヌクレオシド類似化合物の長期使用はいずれも危険因子である。 肝疾患の危険因子が知られている患者にジドラミホスゲン錠を投与する場合は.特に注意する必要がある。しかし.危険因子が知られていない患者での症例が報告されている。 ジドラミホスゲン錠は.肝炎を伴うかどうかにかかわらず.トランスアミナーゼ値の著しい上昇がなくても.肝腫大や脂肪沈着などの乳酸アシドーシスを示唆する臨床症状や検査所見を呈する患者には.投与を差し控える必要があります。
HIV1型とB型肝炎ウイルスの同時感染者
治療後の肝炎増悪：臨床試験において慢性HBVの治療薬としてラミブジンを投与されたHIV非感染患者において.ラミブジン投与中止後の肝炎増悪の臨床的および実験的証拠を示す。 B型肝炎ウイルスDNA（HBV DNA）の再上昇に加え.肝炎の増悪は主に血清ALT値の上昇によって検出された。 ほとんどの事象は自己限定的ですが.一部で致死的な症例が報告されています。 同様の事象は.HIV1とHBVの共感染者がラミブジンを含むHIV1レジメンからラミブジンを含まないレジメンに変更した市販後の経験でも報告されています。 なお.本事象とラミブジン投与中止の因果関係は不明です。 投与中止後も.臨床検査値のフォローアップにより.患者さんを注意深く観察しています。 ラミブジン治療の再開が治療後の肝炎増悪の経過を変えることができるかどうかを判断するには.現在のエビデンスは不十分です。
ラミブジン含有製剤との重要な違い：ジドラミブジン錠は.ハーセプチン（ラミブジン）錠および内用液と同じ有効成分（ラミブジン）を含有しますが.より高濃度のラミブジンを含有しています。 ハーセプチンは.B型慢性肝炎の治療薬として開発されました。 HIV1とHBVの重複感染者におけるB型慢性肝炎の治療におけるラミブジンの安全性と有効性は確立していない。
ラミブジン耐性HBVの出現：ラミブジン耐性HBVは.慢性B型肝炎に対してラミブジンを投与されているHIV非感染患者において検出されており.治療効果の低下を招いています（詳細はハーセプチンの全処方情報をご参照ください）。 ラミブジンを含む抗レトロウイルス剤の投与を受けているHIV-1感染者において.ラミブジンに耐性を持つB型肝炎ウイルスの変異株が報告されている。
ラミブジン.ジドブジン及び／又はエムトリシタビンを含む他の薬剤との併用療法
ジドラミピブジン錠は.ラミブジンとジドブジンの合剤である。 イピビル（ラミブジン）錠剤・内服液.ヘプチン錠剤・内服液.リツキサン（ジドブジン）錠剤・カプセル・シロップ・点滴液.サーベッツ（アバカビル硫酸塩・ラミブジン）錠剤.トリクソビル（アバカビル硫酸塩・ラミブジン・ジドブジン）錠などラミブジンまたはジドブジンを含む他の医薬品.または以下のエムシタビン含有医薬品と併用してはならない。 ATRIPLA（エファビレンツ.エムトリシタビン.テノホビル）.EMTRIVA（エムトリシタビン）.Sulforaphane（エムトリシタビン.テノホビル）.COMPLERA（リルピビリン/エムトリシタビン/テノホビル）などです。
インターフェロンおよびリバビリンを含むレジメンとの併用療法
In vitroの研究では.リバビリンはラミブジンやジドブジンなどのピリミジンヌクレオシドアナログのリン酸化を阻害することが示されている。 HIV1/HCV重複感染患者においてリバビリンとラミブジン又はジドブジンを併用した場合の薬物動態学的又は薬力学的相互作用（例えば.HIV1/HCVのウイルス抑制の減少）の証拠はないが（［薬物動態］参照）.抗レトロウイルス剤併用療法（HIV1用）.インターフェロン製剤の併用投与を受けているHIV1/HCV重複感染患者は.本剤の投与により.ウイルス抑制が減少する。 α＋リバビリン併用療法では.肝不全（時に致死的事象）が発生する可能性があります。 ジドラミベファジン錠剤との併用でインターフェロンアルファ＋リバビリン投与またはリバビリン非投与の患者においては.治療関連毒性.特に肝硬変.好中球減少.貧血を注意深く観察する必要があります。 ジドラミホスゲン錠は.医学的に適切な時期に投与を中止すること。 肝硬変の悪化（例：Child-Pughスコア＞グレード6）を含む臨床的な毒性反応の場合.インターフェロン・アルファ.リバビリンまたはその両方の減量.あるいは治療の中止を検討してください（インターフェロンおよびリバビリンの全処方情報を参照）。
リバビリンとジドブジンで治療を受けているHIV1/HCV共感染者において.貧血の悪化が報告されています。 リバビリンとジドブジンの併用は推奨されません。
膵臓炎
ジドラミホスゴブジン錠は.膵炎の既往歴またはその他の重大な膵炎の危険因子を持つ患者には注意して使用してください。 ジドラミブジン錠は.膵炎の可能性を示唆する臨床症状.症状又は臨床検査値異常が発現した場合には.直ちに投与を中止すること（【副作用】を参照）。
免疫再構成炎症症候群
ジドラミボフジン錠を含む抗レトロウイルス剤の併用療法を受けている患者において.免疫再構成炎症症候群が報告されています。 抗レトロウイルス薬の併用療法の初期には.無症状または残存する日和見感染症（Mycobacterium avium infection.サイトメガロウイルス.Yersinia pneumonia（しばしばPCPと呼ばれる）.結核など）により患者の免疫システムが炎症反応を起こし.さらに評価と治療が必要となる場合があります。
自己免疫系の障害も免疫再構成時に報告されています（バセドウ病.多発性筋炎.ギランバレー症候群など）。しかし.報告されたエピソードの時期は不明で.治療後数ヶ月してから起こることもあります。
脂肪の萎縮
ジドブジン投与は.皮下脂肪の減少に関連している。 その発生率と重症度は.使用した薬剤の累積量に関係します。 この脂肪減少は.主に顔.四肢.臀部に見られますが.部分的にしか元に戻らず.ジドブジンを含まないレジメンに変更すると数ヶ月で改善する場合があります。 ジドブジン及びその他のジドブジン含有製剤（リツキサン及びトリキソビル）による治療中は.定期的に脂肪萎縮の徴候がないか評価し.脂肪萎縮が疑われる場合は.可能であれば代替治療レジメンに変更すること。
脂質・血糖値
抗レトロウイルス療法中は.患者さんの脂質や血糖値が上昇することがあります。 また.病気のコントロールやライフスタイルの変化も.このような上昇を引き起こすのに影響を与える可能性があります。 患者の脂質と血糖値のモニタリングを考慮する必要がある。 臨床的に適切な場合には.脂質異常症をコントロールする必要があります。
[妊娠中・授乳中の方へ】。］
妊娠
カテゴリーCの妊娠。
致命的なリスクの概要：ジドラミベフジン錠の妊婦への使用に関する適切かつ良好な対照試験はない。 臨床試験のデータから.妊娠中の母親にジドブジンを投与することで.胎児へのHIVの垂直感染が減少することが確認されています。 ラミブジン及びジドブジンを用いた動物生殖試験において.胚毒性及び胎児奇形の増加（ジドブジン）.胚死亡の増加（ラミブジン）が示されている。 ジドラミピブジン錠は.潜在的なベネフィットが胎児への潜在的なリスクを上回る場合にのみ.妊娠中に使用する必要があります。
抗レトロウイルス薬妊娠登録プロジェクト：ジドラミブフォブジン錠やその他の抗レトロウイルス薬を使用している妊婦の母体・胎児予後をモニターするために.抗レトロウイルス薬妊娠登録プロジェクトが設立されています。 医師は.1-800-258-4263に電話し.ARV妊娠登録プロジェクトに関連する患者を登録することが推奨されます。
妊婦におけるラミブジンおよびジドブジンの薬物動態プロファイルは.非妊婦のそれと同様である。 妊娠中の投与量の調節は必要ありません。
臨床試験において.治療を受けていないHIV-1感染女性とジドブジン投与患者で発生した有害事象に差はなかったとされています。 妊婦におけるラミブジン関連の有害事象のリスクが.他のHIV-1感染者と比較して変化するかどうかは不明である。
ジドブジン：HIV-1感染妊婦を対象に.ジドブジンの母体・胎児へのHIV-1感染率予防の有用性について.無作為化二重盲検プラセボ対照試験が行われました。 妊娠中にジドブジンを投与すると.母体-胎児間のHIV-1感染率がプラセボ投与群で24.9％.ジドブジン投与群で7.8％減少しました。 妊娠に関連する有害事象は.治療群間で差はありませんでした。 ジドブジン投与群とプラセボ投与群の母親から生まれた新生児の先天性異常の発生率は同程度であった。 発見された異常は.胚発生に問題があるもの（14週以前）.または治験薬投与前または投与直後に超音波検査で発見されたものです。
第1相臨床試験において.妊娠後期の女性8名を対象にジドブジンの薬物動態が検討されました。 妊娠の進行に伴う薬物の蓄積は認められませんでした。 ジドブジンの薬物動態は.非妊婦の成人のものと同様であった。 胎盤を介した薬剤の受動的な伝達と一致し.出生時のジドブジンの新生児血漿濃度は出産時の母体血漿濃度と本質的に同じであった。
受胎能力
ラミブジン-ジドブジンがヒトの女性の生殖に影響を与えることを示唆するデータはなく.ジドブジンは男性の精子数.形態.運動性に影響を与えない。
母乳育児
授乳中の乳児にはHIV-1感染と重篤な副作用の両方の可能性があるため.ジドラミピブジン錠で治療を受けている母親には授乳しないよう助言する必要があります。
ジドラミピブジン錠が母乳に移行するかどうかについての試験は行われていないが.ラミブジンおよびジドブジンを用いた授乳試験では.両剤ともヒトの母乳に移行することが示されている。 ラミブジン単剤療法（300 mg 1日2回）または併用療法（ラミブジン150 mg 1日2回＋ジドブジン300 mg 1日2回）を受けた母親20人の乳汁検体でラミブジン濃度が測定可能であった。 別の試験では.13人のHIV-1感染女性において.ジドブジン200mgの単回投与後の乳汁および血清中の平均ジドブジン濃度は同程度であった。
[子供向け】です。］
用法・用量】をご参照ください。
老人用
用法・用量】をご参照ください。
薬物相互作用】について］
他の薬剤との相互作用：本剤はジドブジン及びラミブジンを含有するため.これらの薬剤単独で生じることが確認されている薬物相互作用は.本剤の使用により生じる可能性があります。 ラミブジンは代謝が限定的で.血漿蛋白結合率が低く.腎臓でほぼ完全に除去されるため.薬物-ラミブジン相互作用は起こりにくいとされています。 同様に.ジドブジンはタンパク質結合率は低いが.主に不活性なグルコシル化代謝物として肝臓に結合し.クリアされる。 ジドラミシボブジン錠の薬物相互作用に関する情報は限られているため.他の薬剤と併用する場合は注意が必要です。 以下に挙げる相互作用はすべてを網羅したものではなく.そのような薬剤の相互作用のうち.注意すべきもののみを示しています。
ラミブジンに関連する薬物相互作用：本剤と他の薬剤を併用する場合.特にメペリジンのような活発な腎分泌.特にカチオン系を主なクリアランス経路とする薬剤は相互作用の可能性を考慮する必要があります。
メペリジン（メペリジン／スルファメトキサゾール160mg／800mg）の投与は.ラミブジンの血漿中濃度の上昇と関連しています。 しかし.患者に既存の腎障害がない限り.ラミブジンの用量調節は必要ありません。 メペリジンの高用量がラミブジンの血漿濃度に及ぼす影響については検討されていない。 ラミブジンはメペリジン／スルファメトキサゾールの薬物動態に影響を及ぼさない。 ラミブジンは.腎障害のある患者に投与する場合は.慎重に評価する必要があります。
ソルビトール：ソルビトール液（3.2g.10.2g.13.4g）をラミブジン300mg単回経口投与に併用すると.成人ではラミブジンの曝露量（AUC∞）が14%.32%.36%.Cmaxが28%.52%.55%減少し.用量依存的な減少がみられました。 ラミブジンとソルビトールを含む薬剤の長期併用は.可能な限り避けるべきです。 長期間の併用が避けられない場合は.HIV-1 ウイルス量をより頻繁に監視することを検討する必要があります。
シプロフロキサシン.ペンタザミジン（ペンタミジン）.ガンシクロビルはいずれもin vitro試験でラミブジンの抗HIV活性を低下させることが示されています。 その臨床的意義は不明である。
ラミブジンとエムトリシタビンを併用した場合.ラミブジンがエムトリシタビンの細胞内リン酸化を阻害する可能性がある。 また.ラミブジンとエムトリシタビンのウイルス耐性機構は.同じウイルス逆転写酵素遺伝子の変異（M184V）を介しているため.併用すると効果が限定される可能性があります。 ラミブジンとエムトリシタビンまたはエムトリシタビンを含む配合剤との併用は推奨されません。
ジドブジン関連相互作用：ジドブジンとラミブジンを併用した場合.ジドブジンの血漿中濃度の変化は統計学的に有意ではない。 ジドブジンはラミブジンの薬物動態に影響を及ぼさない（［薬物動態］を参照）。
アトバコン：ジドブジンはアトバコンの薬物動態パラメータに影響を与えなかった。 しかし.薬物動態データによると.アトバコンはジドブジンのグルコシノレート代謝物の代謝率を低下させます（ジドブジンの定常状態のAUCが33％増加し.グルコシノレート代謝物のピーク血漿濃度が19％減少します）。 急性エルシニア肺炎の治療において.ジドブジン500又は600mg/日.3週間とアトバコンの併用は.ジドブジン血漿中濃度が高いため.副作用の発生率が増加する可能性は低いです。 アトバコンの長期投与を受けている患者のモニタリングに注意が必要です。
クラリスロマイシン：クラリスロマイシン錠はジドブジンの吸収を低下させる可能性があります。 これは.ジドブジンをクラリスロマイシンと2時間以上間隔をあけて服用することで回避することができます。
ジドブジンと腎毒性.細胞毒性.赤血球・白血球の数や機能を阻害する薬剤（エタネルセプト.スルファメトキサゾール・メトトレキサート.アドリアマイシン.アミノフェナゾン.全身性ペンタザミジン.ガンシクロビル.アンフォテリシンB.フルシトシン.ビンクリスチン.アドリアマイシンまたはインターフェロンなど）を併用するとジドブジンに対する副作用のリスクが増加する可能性があります。 ジドブジン錠と上記の薬剤との併用療法が必要な場合は.腎機能及び血液学的パラメータの監視に特に注意し.1つ以上の薬剤の投与量を減らす必要があります。
ジドブジンとスタブジンを併用した場合.ジドブジンはスタブジンの細胞内リン酸化を阻害する可能性があります。 したがって.スタブジンとジドブジンを併用しないことが推奨されます。
プロポフォールはジドブジンの腎排泄を減少させ.他の薬剤（コデイン.メタドン.モルヒネ.イソプロテレノール.アセトアミノフェン.アスピリン又はインドメタシン.ケトプロフェン.ナプロキセン.オキサゼパム（デソキシメチルフェニデート）.ロラゼパム（クロロヒドロキシメチルフェニデート）.シメチジン.クロベチン.アミノフェナゾン等）同様に.グルコース化を競合阻害したり肝細胞を直接阻害してジドブジンに変化を及ぼす可能性があります。 小胞体代謝によりジドブジンの代謝を変化させる（［使用上の注意］を参照）。 ジドブジン錠との併用療法.特に長期投与に先立ち.薬物相互作用の可能性を慎重に検討する必要があります。
プラセボ対照試験において.ジドブジンによる治療と併用してアセトアミノフェンを適用した場合.特に長期投与後に好中球減少症の発生率が増加することが示されました。 しかし.入手可能な薬物動態データから.アセトアミノフェンはジドブジンの血漿中濃度およびそのグルコシノレート代謝物濃度のいずれも上昇させないことが示唆されています。
ジドブジンで治療した患者の一部でフェニトインの血中濃度が低いことが報告されていますが.1人の患者では高い濃度が記録されています。 これらのことから.進行したHIV感染者の多くは.てんかんの活動を促進する可能性のある中枢神経系疾患を患っているため.本剤とフェニトインの両方を投与されている患者においては.フェニトイン濃度を慎重に監視する必要があることが示唆された。
DNA複製に影響を与えるある種の実験用ヌクレオシド類似化合物は.ジドブジンのin vitro抗HIV活性に拮抗するので.これらの薬剤との併用は避けるべきである。
メペリジンやスルファメトキサゾール.エアロゾル化ペンタゾシン.エタクリン酸.アシクロビルなど特定の薬剤は.日和見感染の治療や予防に必要な場合があります。 HIV感染症が進行した症例で実施された対照試験では.これらの薬剤への曝露が限定的であるためか.毒性の増加は検出されませんでした。 ただし.ジドブジンとアシクロビルの併用に伴う神経毒性（著しい眠気）の報告が1件ある（［使用上の注意］のラミブジンに関する相互作用の項を参照）。
過量投与】について］
本製品による過剰摂取の経験はない。 ヒトにおけるラミブジンまたはジドブジンの急性過剰摂取の結果に関する情報は限られています。 しかし.死亡例はなく.すべての患者が回復しています。 過量投与後の兆候や症状は特にありませんでした。
処理します。
患者は.毒性の証拠（［副作用］を参照）がないか注意深く観察し.必要な支持療法を行う必要があります。
ラミブジンは透析可能であるため.過量投与時には持続的血液透析が行われる可能性があるが.これについては検討されていない。 血液透析および腹膜透析は.ジドブジンのクリアランスに無視できる程度の影響しか及ぼさない。 主な代謝物はGAZTで.腹膜透析よりも血液透析でより効率的に除去される。 より詳細な情報については.医師はこれらの薬剤のそれぞれの説明書を参照することができます。
[臨床試験】を実施しました。］
臨床的なエンドポイント試験。
前向き試験の臨床的評価項目に関する情報では.ラミブジンとジドブジンとの併用療法.またはジドブジンを含む治療との併用療法により.疾患の進行と死亡が有意に減少したことが示されています。
NUCB3007（CAESAR）は.多施設共同二重盲検プラセボ対照試験で.現行療法（ジドブジン（AZT）単独（患者の62％）.ジドブジンとデヒドロキシメチルデオキシイノシン（ddl）またはザルシタビン（DDC）との併用（患者の38％））とラミブジンまたはラミブジンと治験中の非核酸系逆転写酵素阻害剤とを比較検討しました。 比較は.1：2：1の割合でランダム化されたグループで行いました。 ベースライン時のCD4細胞数が25〜250（中央値126）cell/mm3のHIV感染成人患者1,840名が対象となった。年齢中央値は36歳.87％が男性.83％がヌクレオシド類似化合物で治療を受けており.17％が未治療であった。 各群の治療期間の中央値は.現行療法*で327日.ラミブジン＋現行療法*で360日.ラミブジン＋NNRTI**＋現行療法*で360日であった。 その結果を表2に示す。
表2 少なくとも1つのHIV疾患進行イベントまたは死亡を経験した患者数（％）。
エンドポイント
現在の治療法*。
(n = 471)
ラミブジン＋α
現在の治療法*。
(n = 907) ラミブジン＋NNRTI**＋α
現在の治療法* (n = 462)
(n = 462) HIVの進行または死亡 95 (20%) 86 (9%) †42 (9%) 死亡 28 (6%) 23 (3%)‡14 (3%) *現在の治療＝AZT（200mg1日3回または250mg1日2回）単独療法.AZT＋ddl（250mg1日2回）.AZT＋DDC（0.75mg1日3回）のいずれかです。
**オーストラリアでは未承認の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤です。
ラミブジン＋現行療法は現行療法単独と比較してp<0.0001。
2.ラミブジン＋現行療法と現行療法単独との比較 p = 0.0007
これらのデータから.ラミブジンとジドブジンを含む併用療法を受けた患者は.ジドブジンを含む単独療法を受けた患者と比較して.複合エンドポイントにおける新規エイズイベントへの進行または死亡を有意に減少させたことが示された（p<0.0001）。 リスク比（HR）は0.427（95％信頼限界0.318-0.572）であり.57％のリスク減少を示した。 さらに.これらのデータは.ラミブジンとジドブジンを含む併用療法を受けることで.ジドブジン単剤療法と比較して.あらゆる原因による死亡が有意に減少することも示しました（p=0.0007）。HR=0.399（95％信頼限界0.230-0.963）.つまり60％のリスク低減が認められたのです。
ACTG320は.無作為化.二重盲検.プラセボ対照試験である。 CD4数が200個/mm3未満のHIV感染者を対象に.インジナビル.ジドブジン（またはスタブジン）.ラミブジンの併用療法とジドブジン（またはスタブジン）とラミブジンの2剤併用療法を比較したものです。 過去にジドブジンによる治療が³3ヶ月間行われ.プロテアーゼ阻害剤による治療歴のない患者さんです。 合計1156名の患者さんが研究に参加されました。 追跡期間の中央値は38週。 この試験期間中に新たに96例のAIDS-limitedイベント又は死亡が発生し.ジドブジン／ラミブジン群で63例（11％）.ジドブジン／ラミブジン／インジナビル群で33例（6％）が認められた（リスク比推定値：0.50）。 死亡例はジドブジン／ラミブジン群で13例（6％）.ジドブジン／ラミブジン／インジナビル群で5例（2％）であった（リスク比0.37）。 いずれも統計的に有意な結果でした。
成人における代替エンドポイント試験
ジドラミピブジン錠の適応は.ラミブジン150mg1日2回とジドブジン200mg1日3回を併用した臨床試験において.いくつかのサロゲートエンドポイントを解析した結果に基づいています。 研究対象は.過去に抗レトロウイルス療法を受けたことのある患者さん.または受けていない患者さんです。
試験プロトコルは表3に示すとおりで.すべて無作為化二重盲検多施設試験である。 ベースライン時の患者特性を表4に示す。
ラミブジン150mgとジドブジン300mg1日2回投与の併用療法の臨床試験成績はない。 ジドラミシボブジン錠のジドブジン300mg1日2回の投与法は.他の臨床試験から得られた投与法の外挿に基づくものである。
表 3 成人を対象とした主要評価項目の結果概要 0-24 週 0-52 週 試験デザイン – 成人を対象とした主要評価項目 52 週における平均時間加重変化量
ベースラインからの変化 レポート番号
(研究計画書
治療した患者 投与量無作為化グループ症例数 レジメン CD4Log10 HIV RNACD4Log10
HIV RNAUCR/95/002DB, MCLAM 300mg bd8724週 DB24-0.59-11-0.32 (NUCA3001) ZDVZDV 200mg tds93DB 継続 17-0.31-53-0.14 CD4 200-500ZDV + LAM 150mg92 55- (NUCA3001) ZDVDVの既往なし 1.1261-0.80 ZDV + LAM 300mg94 45-1.1560-1.04 UCR/95/003DB, MCZDV + DDC 0.75mg8624 週 DB-2-0.6616-0.50 (NUCA3002) 使用 ZDVZDV + LAM 150mg84DB 38-0.8035 継続中。 -0.48 CD4 100-300ZDV + LAM 300mg84 39-0.9127-0.55 GIO/94/003DB, MCZDV 200mg tds6424 weeks DB18-0.57 (NUCB3001) not used ZDVZDV + LAM 300mg65OL 継続 75-1.33 CD4 100 -400 GIO/94/005DB, MCZDV 200mg tds7324 weeks DB-18-0.07 (NUCB3002) 前試験 ZDVZDV + LAM 150mg75OL 継続 38-0.96 CD4 100-400ZDV + LAM 300mg75 32-0.77 ジドブジンは全ての研究で200で投与している mgを1日3回投与する。 ラミブジンは.すべての試験で1日2回投与されました。
注）DB：二重盲検法.MC：多施設共同.OL：オープン
表 4 ピボタル試験で無作為に割り付けられた患者の特徴
NUCA3001NUCA3002NUCB3001NUCB3002 患者数 366254129223 年齢（中央値） 34373336 無症状HIV感染 80% 58% 64% 53% 過去の抗レトロウイルス剤の投与歴あり。
治療期間（月） <124<123 ベースライン CD4 細胞/mm3200-50000-30000-400100-400（中央値） (352) (211) (260) ( (241）24週後：ジドブジン未投与の患者において.ラミブジンとジドブジンの併用は.ジドブジン単独療法（600mg/日）又はラミブジン単独療法（600mg/日）と同様にCD4細胞の絶対数を有意に増加させ.また.log10 HIV-RNAを減少させることが示されました。 同様に.ジドブジンによる治療歴のある患者において.ラミブジンとジドブジンの併用療法は.ジドブジン単独療法（600mg/日）およびジドブジンとザルシタビンの併用療法（600mg+0.75mg/日）に比べてCD4細胞数の改善が高く.また.log10 HIV感染率も有意に低下しました。 -RNAの減少。 4つの重要な臨床試験のメタアナリシスでは.ラミブジンとジドブジンの併用は.「対照」群（他のすべての治療群）に比べてHIV疾患の進行を遅らせることが示されました。
北米の試験（NUCA3001およびNUCA3002）では.最後の患者が24週間の評価を終えるまで.完全な盲検状態を維持することが認められました。 52週間以上の治療を受けた患者のサブグループの解析では.この期間中にジドブジン単独で治療を受けた場合と比較して.CD4細胞数およびウイルス量の両面で有益性が示されました（p<0.001）。CD4細胞数およびlog10 HIV-RNAの結果を図1に示します。
ジドブジンを投与していない患者と投与していた患者の図1
主要な代替パラメータの効果に関する北米での研究結果 ジドブジンを投与されていない患者：NUCA3001 ジドブジンを投与されている患者：NUCA3002 ベースラインからの絶対CD4細胞数の平均変化 ベースラインからの絶対CD4細胞数の平均変化 HIV-RNA の平均変化 ベースラインからの HIV-RNA の平均変化 薬理学・毒性学】の変更点
薬理作用
作用機序
ラミブジン：ラミブジンは.合成ヌクレオシド類似化合物です。 ラミブジンは細胞内でリン酸化され.活性型5′-三リン酸代謝物であるラミブジン三リン酸（3TC-TP）となる。3TC-TPの主な作用機序は.ヌクレオチドアナログの包接後にDNA鎖合成の停止を引き起こすことによって逆転写酵素（RT）を阻害することである。
ジドブジン：ジドブジンは合成ヌクレオシド類似化合物です。 細胞内でジドブジンはリン酸化され.活性型5′-三リン酸代謝物であるジドブジン三リン酸（ZDV-TP）となり.その主な作用機序は.ヌクレオチドアナログの埋め込み後にDNA鎖合成の停止を引き起こすことによりRTを阻害することである。
抗ウイルス作用
ラミブジンとジドブジンの併用：HIV-1感染MT-4細胞において.ラミブジンと異なる比率のジドブジンの併用は拮抗作用を示さず.ジドブジンとラミブジンの併用は拮抗作用を示さなかった。
ラミブジン：単球および新鮮なヒト末梢血リンパ球（PBMC）を含む多数の細胞株を用いて.ラミブジンのHIV-1に対する抗ウイルス活性を標準的な薬剤感受性試験法で評価した。 EC50値は0.003～15μM（1μM＝0.23μg/mL）の範囲であった。 ラミブジンのEC50値の中央値は.60nM（範囲：20～70nM）.35nM（範囲：30～40nM）.30nM（範囲：20～90nM）.20nM（範囲：3～40nM）.30nM（範囲：1～30nM）でした。 60nM）.30nM（範囲：20～70nM）.30nM（範囲：3～70nM）.30nM（範囲：20～90nM）であった。 HIV-2株に対するPBMCのEC50値は0.003 μMから0.120 μMであり，HCV慢性感染症の治療に用いられるリバビリン（50 μM）はMT-4細胞においてlamivudineの抗HIV-1活性を3.5倍減少させた。
ジドブジン：単球および新鮮なヒト末梢血リンパ球を含む多くの細胞株で.HIV-1に対するジドブジンの抗ウイルス活性を評価した。 ジドブジンのEC50値とEC90値は.それぞれ0.01〜0.49μM（1μM＝0.27μg/mL）と0.1〜9μMであった。薬剤耐性と関連するアミノ酸置換がないプライム状態のHIV-1の場合.Virco（n＝92ベースライン試料）ではEC50値の中央値は0.011μM（範囲：0.005〜9μM）となり.ジドブジンは.中央値は0.006 μM（0.009μM）となりました。 0.110μM）.モノグラム・バイオサイエンス（n=135 baseline samples）のEC 50値の中央値は0.0017μM（範囲：0.006～0.0340μM）であった。 zidovudineのEC 50値は.異なるHIV-1進化枝（A〜G）で0.00018μM〜0.02μM.HIV-2分離株で0.00049μM〜0.004μMでした。 リバビリンは細胞培養におけるzidovudineのリン酸化を抑制することが確認されました。
ラミブジンもジドブジンも.細胞培養でジドブジンと拮抗関係が確認されているスタブジンを除き.試験した抗HIV薬と拮抗しなかった。
薬剤耐性
ラミブジン単剤療法またはラミブジン＋ジドブジン併用療法を受けた被験者では.12週間以内に被験者から分離されたHIV-1の大部分がラミブジンに対して表現型および遺伝子型ともに耐性を獲得した。
ラミブジン／ジドブジンを長期投与した被験者から.ラミブジン／ジドブジンに対する耐性HIV-1株が分離された。 二重耐性には複数のアミノ酸置換が必要であり.その中で最も重要なのはG333Eと考えられる。 二重耐性の発生率や二重耐性が発生するまでに必要な併用療法の期間などは不明である。
ラミブジン：ラミブジン耐性HIV-1が細胞培養で選択され.また.ラミブジンまたはラミブジン＋ジドブジンによる治療を受けた被験者から回収されている。 細胞培養で選択され.ラミブジンを投与された被験者から回収された分離株の遺伝子型分析により.HIV-1逆転写酵素によるコドン184の特定のアミノ酸置換がメチオニンからバリンまたはイソロイシン（M184V/I）に変わることが耐性化の原因であることが示された。
ジドブジン：細胞培養でジドブジンに対する感受性が低下したHIV-1株を選択し.またジドブジンを投与した被験者から回収した。 細胞培養で選択され.ジドブジン治療を受けた被験者から回収された分離株の遺伝子型分析により.HIV-1 RTのチミジンアナログ変異（TAM）置換（M41L.D67N.K70R.L210W.T215YまたはF.K219E/ R/ H/ Q/ N）はジドブジン耐性をもたらすことが示された。 一般的に.代用品が多いほど.抵抗値が高くなります。
ベースラインでジドブジン耐性ウイルスを保有していた一部の被験者では.ラミブジンとジドブジンによる12週間の治療により.ジドブジンに対する表現型感受性が回復した。
交差抵抗
ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NRTI）において交差耐性が確認された。 ラミブジンとジドブジンの交差耐性は報告されていない。 ラミブジン単剤またはラミブジンとジドブジンの併用投与を受けた被験者の一部で.コドン184に置換が認められ.ラミブジンに対する耐性を獲得した。
ジドブジンによる逆転写酵素チミジンアナログ変異（TAM）置換は.アバカビル.デヒドロキシエオシン.スタブジン.テノホビルに対する交差耐性を引き起こす可能性があります。
毒性試験
遺伝毒性
ラミブジン：L5178Yマウスリンパ腫細胞のTK遺伝子変異試験において変異原性を示し.ヒトリンパ球の染色体異常試験において染色体切断を引き起こす。 Lamivudineは.Ames試験.in vitro細胞形質転換アッセイ.ラット小核アッセイ.ラット骨髄細胞遺伝アッセイおよびラット肝臓プログラムin vitro DNA合成アッセイで陰性であった。
ジドブジン：ジドブジンL5178Yマウスリンパ腫細胞TK遺伝子変異アッセイ.in vitro細胞形質転換アッセイ.in vitroヒトリンパ球遺伝学アッセイ.反復投与マウス及びラット小核アッセイが陽性結果を示した。 単回投与されたラットの細胞遺伝学的分析結果は陰性であった。
生殖毒性
ラミブジン
ラミブジン4000mg/kg/日［ヒト用量300mgの約42倍（雄）又は63倍（雌）のCmax］は.雄又は雌ラットに生殖能力に対する影響を示さなかった。
妊娠中のラット及びウサギに90.600及び4000mg/kg/日を妊娠7日目から16日目まで.ウサギに90.300及び1000mg/kg/日.15.40及び90mg/kg/日を妊娠8日目から20日目まで）ラミブジンを器官形成期に経口投与した。 ラット及びウサギにおいて.ヒトの推奨用量曝露量の約35倍以上の血漿中濃度Cmaxで.ラミブジンの催奇形性は認められなかった。 ウサギでは.ヒトの推奨全身投与量と同程度の全身曝露AUCで早期胚死亡が観察されたが.ラットではヒト推奨用量の35倍以上の血漿中濃度Cmaxでそのような現象は観察されなかった。 妊娠中のラットでは.ラミブジンは胎盤を通過して胎児に移行することが示された。
ラットの生殖能・周産期発生毒性試験において.母ラットにラミブジン180.900及び4000mg/kg/日を交配前から出生後20日まで経口投与した場合.子孫の発生（生殖能力及び生殖機能等）に影響は認められなかった。
ジドブジン
ジドブジンを450 mg/kg/日［体表面積換算で成人推奨量（300 mg 1日2回）の約7倍］で雌雄ラットに経口投与したが.受胎率から生殖能力への影響は見られなかった。
ジドブジン50.150及び450mg/kg/日を交配26日前から妊娠21日目まで継続投与したラットでは.ヒト推奨用量の約33倍の曝露AUCで胚吸収の増加が認められたが.ラット胚・胎児発生毒性試験において.ジドブジン125.250及び500mg/kg/日を妊娠6～15日目に経口投与すると ヒト推奨用量の約117倍の曝露AUCでは.胚への取り込みは観察されなかった。 ウサギ胚・胎児発生毒性試験において.ジドブジンを妊娠6～18日目に75.150及び500 mg/kg/dayで経口投与したところ.500 mg/kg/dayで胚への取り込みが増加し（曝露AUCはヒト推奨量の約108倍）.150 mg/kg/dayでは胚への取り込みが見られなかった（曝露AUCはヒト推奨量の約23倍）。 上記のラットおよびウサギの胚・胎児発生毒性試験において.催奇形性は認められなかった。 また.別の生殖毒性試験において.ラットに3000 mg/kg/日を妊娠6-15日目に投与したところ.ヒト推奨用量の約300倍の曝露量（AUCに基づく）で有意な母体毒性と胎児奇形の増加が認められたが.600 mg/kg/日では催奇形性の影響は認められなかった。
発がん性
ラミブジン：ラット及びマウスを用いた長期がん原性試験において.ラミブジンはヒト臨床曝露量の10倍（マウス）及び58倍（ラット）までの曝露量では発がん性を示さないことが示された。
ジドブジン：マウス及びラット（各群60匹，雌雄）にジドブジンを3回に分けて経口投与した． 初回1日投与量は，マウスで30，60，120 mg/kg/day，ラットで8，220，600 mg/kg/dayとした。 投与に伴う貧血のため，マウスでは90日目以降20，30，40 mg/kg/dayに減量したが，ラットでは91日目に450 mg/kg/dayに，さらに279日目に300 mg/kg/dayに高用量を減量しただけであった．
マウスでは.最高用量群で7つの晩発性（19ヶ月後）の膣腫瘍（5つの非転移性扁平上皮癌.1つの扁平上皮乳頭腫.1つの扁平ポリープ）が見られ.中間用量群で1つの晩発性膣扁平上皮乳頭腫が見られ.最低用量群で膣腫瘍は見られませんでした。 ラットでは.最高用量群で遅発性（20ヶ月後）の非転移性膣扁平上皮癌が2例認められ.低用量群および中用量群では膣腫瘍は認められなかった。 その他の薬剤関連腫瘍は.いずれの種でも男女とも観察されなかった。
薬物曝露量（AUC）から推定したマウスおよびラットの腫瘍を生じた用量は.ヒトの推奨治療用量（100 mg.4 時間ごと）の推定曝露量の約 3 倍（マウス）および約 24 倍（ラット）であった。
このげっ歯類の発がん性試験の結果が.ヒトに対してどの程度予測可能であるかは不明である。
[薬物動態］。
吸収する。
ラミブジンとジドブジンは腸管での吸収が良好である。 通常の条件下では.成人におけるラミブジンの経口バイオアベイラビリティは80～85％であり.ジドブジンのそれは60～70％である。
健康なボランティアを対象とした生物学的同等性試験において.ジドラミホスゲン錠とラミブジン（3TC）150mg錠およびジドブジン（レトロビル）300mg錠の効果を比較検討した結果.ジドラミホスゲン錠は.ラミブジン150mg錠およびジドブジン（レトロビル）300mg錠と同等の効果を示した。
空腹時試験において.ジドラミビフォブジン錠は.ラミブジン150mg錠およびジドブジン300mg錠との併用で生物学的に同等であった。 ジドラミブフォブジン錠投与後のCmax（95％信頼限界）は.ラミブジンが1.5 mg/mL（1.3-1.8 ）.ジドブジンが1.8 mg/mL（1.5-2.2 ）であった。 ラミブジンおよびジドブジンのtmaxの中央値（範囲）は.それぞれ0.75時間（0.50-2.00）および0.50時間（0.25-2.00）であった。 ジドラミブジン錠を食事とともに投与した場合のラミブジン及びジドブジンの吸収の程度（AUC0-¥）及び推定半減期は.空腹時の試験対象者と比較した場合.同程度であった。
しかし.両薬剤とも吸収速度は低下した。 ラミブジンの平均Cmaxは空腹時の85％であり.tmax中央値は0.75時間から1.5時間へと増加した。 ジドブジンの平均Cmaxは絶食状態の55％であり.tmaxの中央値は0.5時間から1.0時間に増加した。
本製品を粉砕し.少量の半固形または液体の食品と一緒に摂取しても.医薬品の品質に影響を与えず.結果として臨床効果に変化はありません。 この結論は.有効成分の生化学的及び薬物動態学的特性並びにラミブジン・ジドブジン配合錠のin vitroにおける水への溶解挙動に基づいており.患者が粉砕後直ちに服用し100％移行することを想定している。
特殊な患者群における薬物動態
腎障害または肝障害のある患者におけるジドブジンの薬物動態に関する情報は限られています。 進行した腎不全および重度の肝障害のある患者では.ジドブジンの用量調節が必要である。 また.妊婦におけるジドブジンの薬物動態に関する情報は限られている。 高齢者におけるジドブジンの薬物動態に関する具体的な情報はない。
ラミブジンの単回投与薬物動態試験において.正常.中等度腎機能障害（クレアチニンクリアランス <30 mL/min but >10 mL/min）及び末期腎機能障害（クレアチニンクリアランス <10 mL/min）のHIV感染者（n=16）において.ラミブジンのクリアランスと腎機能の線形関係が示されました。
腎障害のある患者ではラミブジンの用量調節が必要であり.末期腎不全又は重篤な肝障害のある患者ではジドブジンの用量調節が必要であるので.このような患者にはジドラミホスホブジン錠等の配合剤を使用しないことが望ましい（【注意】の項参照）。
高齢者
ラミブジンおよびジドブジンの薬物動態は.65歳以上の患者では検討されていない。
小児患者
生後5～6ヶ月以上の小児におけるジドブジンの薬物動態プロファイルは.成人のそれと同様である。 ジドブジンは.成人および小児において.試験されたすべての用量で消化管から速やかに吸収され.バイオアベイラビリティは60％から74％であり.平均値は65％であった。 ジドブジン内用液を体表面積120mg/m2および180mg/m2で投与したときの平均定常ピーク血漿中濃度（Cssmax）は.それぞれ4.45μM（1.19μg/ml）および7.7μM（2.06μg/ml）であった。 180 mg/m2体表面積を1日4回投与した小児の全身曝露量（24時間AUC 40.0hr μM or 10.7hr μg/ml）は，200 mgを1日6回投与した成人の全身曝露量（同 40.7hr μM or 10.9hr μg/ml）と同様であった。
2～13歳のHIV感染小児患者6名を対象に.zidovudineを120mg/m2を1日3回投与した後.180mg/m2を1日2回投与し.血漿中の薬物動態を評価した。 1日2回投与法の血漿中全身曝露量（1日のAUCおよびCmax）は1日3回投与法と同程度であった。
全体として.小児患者におけるラミブジンの薬物動態は.成人の場合と同様であった。 しかし.12歳未満の小児患者では.絶対的なバイオアベイラビリティが約55～65％減少した。 また.全身クリアランスの値は若い小児患者で大きく.年齢の上昇とともに徐々に減少し.約12歳で成人のクリアランスに達します。 これらの違いを考慮し.小児患者（生後3ヶ月から12歳まで.体重約6kgから40kgまで）に対するラミブジンの推奨用量は8mg/kg/日である。
なお，2～6 歳の小児における曝露量は，他の年齢群に比べ約 30％減少する可能性が示唆された。 この結論を裏付けるさらなるデータを収集中です。 しかし.これまでに得られたデータでは.この年齢層でラミブジンの有効性が低下することはありません。
配布しています。
静脈内投与の研究により.ラミブジンの平均見かけの分布容積は1.3L/kgであることが示されている。血漿蛋白との結合は限定的である。 ジドブジンの血漿蛋白結合率は34％から48％であった。
限られた情報ではあるが.ラミブジンは中枢神経系への浸透率が比較的低いことが示唆されている。 ラミブジン及びジドブジンの単独投与2～4時間後の平均脳脊髄液/血清濃度比は.それぞれ約0.12及び0.5であった。
メタボリック
ラミブジンは.代謝が限られており（肝代謝は10％未満）.血漿タンパク質との結合が限られており.腎クリアランスがほぼ完全であるため.有害な薬物相互作用の可能性は低くなっています。 メペリジン（＝配合剤のスルファメトキサゾールの成分の1つ）との相互作用により.メペリジン160mg／スルファメトキサゾール800mgを1日1回5日間投与したところ.ラミブジンの曝露量が40％増加しました。 高用量のメペリジンのラミブジン血漿中濃度への影響は検討されていない。
ジドブジンは.初回通過効果により3′-アジド-3′-デオキシ-5′-O-E-D-グルコピラノシルフラノシルチミジン（GAZT）に速やかに代謝され.そのクリアランス半減期は1時間（範囲 0.61～1.73 時間）となっています。 経口投与時の尿中回収率は，zidovudineが投与量の14％，GAZTが74％であり，尿中回収率は平均90％（範囲63～95％）であり，高い吸収性が確認された。
3′-アミノ-3′-デオキシチミジン（AMT）が静脈内および経口投与後のジドブジンの代謝物であることを示す情報は限られている。 小規模のin vitro試験で.AMTが造血前駆細胞の増殖を抑制することが示されましたが.その臨床的意義は不明です。
排泄する。
ラミブジンの平均終末クリアランス半減期は5～7時間.平均全身クリアランスは約0.32L/h/kgであり.主に腎尿細管分泌を介した腎クリアランス（70%）があり.肝代謝はごく一部（< 10%）である。
腎機能障害患者における研究により.ラミブジンのクリアランスは腎機能障害に影響されることが示されています。 クレアチニンクリアランスが£50 ml/minの患者では.減量が必要である（詳細は［用法・用量］を参照）。
ジドブジンの平均終末クリアランス半減期は約1時間.経腎クリアランスは0.34L/h/kgと推定され.主に糸球体濾過と尿細管からの活発な分泌によってクリアランスが行われることが示されています。 進行した腎不全の患者では.ジドブジンの濃度が上昇することがある。
限られたデータでは.ジドブジンは胎盤を通過し.羊水および胎児の血液中に存在する可能性がある。ジドブジンは精液中にも検出される。 ラットおよびウサギにおいて.ラミブジンは胎盤を通過する。
保存方法】30℃以下で保存してください。
パッケージ】アルミプラスチック製ブリスター包装.60錠/箱
有効期限】24ヶ月
規格】輸入医薬品登録原簿 JX20150255
承認番号】輸入医薬品登録証番号 H20150546
メーカー
メーカー名：グラクソ・スミスクライン・ファーマシューティカルズSA
生産拠点住所：ul. Grunwaldzka 189, 60-322 Poznan, Poland (ポーランド)
中国オフィス：上海市西蔵中路168号 首都圏本部ビル6階 郵便番号：200001
電話番号：(86 21) 23019800.ファックス番号：(86 21) 23019801
24時間サービスホットライン：800-820-3383/400-183-3383
商標は.ViiVHealthcare Groupが所有するか.またはそのライセンスに基づき使用されています。
©[2018] ViiVHealthcare Groupまたはそのライセンサー