エンテカビルカプセル 添付文書

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承認日
改定日
エンテカビルカプセル 添付文書
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとにご使用ください。
注意事項
B型肝炎の重症急性増悪.HIVとHBVの重複感染患者.肝腫大を伴う乳酸アシドーシス
* B型肝炎に対する抗ウイルス療法（エンテカビルを含む）を中止した患者において.重篤な急性増悪が報告されています。 B型肝炎の抗ウイルス療法を中止した患者では.少なくとも数ヶ月間.肝機能を注意深く観察する必要があります。 必要であれば.抗ウイルス剤の治療を再開する必要があります。
* 高活性抗レトロウイルス療法（HAART）を併用していないHIVに感染している患者において.エンテカビルを投与するとHIVヌクレオシド逆転写酵素阻害剤耐性のリスクがあるため.エンテカビルは推奨されていません。
* ヌクレオシド・アナログ投与後に乳酸アシドーシスや脂肪沈着を伴う重篤な肝腫大を発症し.死亡に至る症例も報告されています。 薬剤名
一般名：エンテカビルカプセル
英語名：Entecavir Capsules
羽生ピンイン: Entikawei Jiaonang
原材料名
本製品の主成分はエンテカビルです。
化学名：2-アミノ-9-[(1S,3R,4S)-4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-2-メチレンシクロペンチル]-1，9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン 1水和物
化学構造式。
分子式：C12H15N5O3・H2O
分子量：295.30
物件紹介
本製品はカプセルで.中身は白色からオフホワイトの顆粒または粉末です。
効能・効果] 薬物療法
本剤は.ウイルス増殖が活発で.血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）の持続的な上昇または肝組織学的に活性な病変を有する成人B型慢性肝炎の治療を適応としています。
また.本剤は.ウイルスが活発に増殖し.血清ALT値が持続的に上昇している.あるいは組織学的に中等度から重度の炎症および／または線維化が認められる代償性肝疾患の慢性HBV感染者で.ヌクレオシドをプライミングした2歳以上18歳未満の小児患者の治療にも使用されます。 使用方法の詳細は【用法・用量】をご覧ください。
仕様
0.5mg
用法・用量］
患者は.経験豊富な医師の指導の下で本製品を服用する必要があります。
本製品は空腹時（食前または食後2時間以上）にお召し上がりください。
推奨される用法・用量
大人
1日1回.0.5mg（1カプセル）を経口投与する。 ラミブジン投与中にウイルス血症又はラミブジン耐性変異を発現した患者には.1mg（2カプセル）を1日1回投与すること。
子どもたち
小児患者に対する治療法の決定は.個々の患者のニーズを慎重に考慮し.貴重なベースラインの組織学的情報を含め.現行の小児治療ガイドラインを参照する必要があります。 継続的な治療による長期的なウイルス抑制の利点は.薬剤耐性B型肝炎ウイルスの出現など.長期治療のリスクと比較検討される必要があります。
HBeAg陽性のB型慢性肝炎の小児患者では.治療前に少なくとも6ヶ月間.HBeAg陰性の小児患者では少なくとも12ヶ月間.血清ALT上昇が持続していなければなりません。
体重32.6kg以上の患者には.本剤の1日量を0.5mgとし.食事の有無にかかわらず投与すること。 体重が 32.6kg 未満の患者には.経口液で投与する。
小児患者における治療期間
最適な治療期間は不明です。 小児の治療に関する現行のガイドラインに基づき.治療の中止を検討することができる状況は以下のとおりです。
* HBeAg 陽性患者における治療は.HBV DNA が検出されなくなり.HBeAg セロコンバージョン（少なくとも 3～6 ヶ月の間隔で連続した 2 回の血清試料で HBeAg および抗 HBe 陽性が消失すること）が達成されてから少なくとも 12 ヶ月間.あるいは HBsAg セロコンバージョンまたは効果がなくなるまで継続すること。 血清ALT値及びHBV DNA値は.投与中止後も定期的に観察すること（［警告］及び［使用上の注意］を参照）。
*HBeAg 陰性患者における治療は.HBsAg セロコンバージョンまで.または有効性の欠如が確認されるま で継続する必要があります。
腎臓または肝臓に障害のある小児患者を対象とした薬物動態試験は実施されていない。
腎不全
腎不全の患者では.クレアチニンクリアランスの減少に伴い.エンテカビルの見かけの経口クリアランスが減少する（［薬物動態］の項参照）。 クレアチニンクリアランスが50mL/min以下の患者［血液透析又は持続的外来腹膜透析（CAPD）療法を受けている患者を含む］では.投与量を調節すること。 内服液の投与量調整については.内服液の説明書を参照してください。 推奨される用量調節は.限られたデータに基づく推論であり.安全性および有効性について臨床的に評価されたものではありません。 したがって.ウイルス学的反応を注意深く観察する必要があります。
表1.
腎不全の患者への投与量
 エンテカビル投与量* クレアチニンクリアランス（ml/min） ヌクレオシド系類似化合物 ラミブジン治療失敗の主症例 ≧ 500.5 mg 1日1回 1 mg 1日1回 30 – 490.25 mg 1日1回
または
0.5 mgを48時間おきに1回 0.5 mgを1日1回 10 – 290.15 mgを1日1回
または
0.5 mg 72時間おきに1回 0.3 mg 1日1回
または
0.5 mg を 48 時間おきに 1 回投与する。
血液透析またはCAPD** 0.05 mg 1日1回
または
0.5 mg を 5-7 日ごとに 1 回 0.1 mg を 1 日 1 回
オア
0.5 mgを72時間ごとに1回投与 ※0.5mg未満の場合は.エンテカビル内用液の使用が推奨される。
**血液透析中の患者は.当日の血液透析終了後にエンテカビルを塗布してください。
肝機能不全
肝不全のある患者さんでは.投与量の調節は必要ありません。
治療期間
本剤の至適投与期間や肝硬変.肝細胞がんなどの長期予後との関係は不明である。
[副反応】をご覧ください。］
安全性の概要
代償性肝疾患患者を対象とした臨床試験において.エンテカビルに関連すると考えられる重篤度の異なる一般的な有害事象は.頭痛（9%）.疲労（6%）.めまい（4%）および悪心（3%）でした。 エンテカビル治療中及び治療中止後の急性肝炎の発現も報告されている（[使用上の注意]を参照）。
副作用の一覧
副作用の評価は.4つの国際共同治験（AI463014.AI463022.AI463026.AI463027）および中国で実施された3つの臨床試験（AI463012.AI463023.AI463056）に基づいて行われました。 これら7つの試験には.合計2596人のB型慢性肝炎患者が登録されました。 ラミブジンを対照とした試験において.有害事象および臨床検査値異常は.エンテカビルとラミブジンで同程度であった。
海外で実施された試験において.エンテカビルの主な有害事象は.頭痛.疲労.めまい.悪心でした。 ラミブジン投与群に共通して認められた有害事象は.頭痛.疲労感.めまいでした。 4つの試験において.エンテカビル投与群の1％およびラミブジン投与群の4％が.有害事象および臨床検査値異常により試験から脱落しています。
副作用は.市販後のファーマコビジランスの経験.およびB型慢性肝炎感染症および代償性肝疾患患者1,720人を対象にエンテカビル（n=862）またはラミブジン（n=858）を107週間二重盲検投与した4つの臨床試験に基づいて評価されました。 対照試験では.エンテカビル0.5mg/日投与群（HBeAg陽性又は陰性のヌクレオシドアナログプライム患者679例.投与期間中央値53週間）.エンテカビル1.0mg/日投与群（ラミブジン耐性患者183例.投与期間中央値69週間）及びラミブジン群で安全性に関する結果（検査異常値を含む）が同等であったことから.本剤の投与は.ラミブジンの投与と同程度と考えられます。
エンテカビル投与に関連するすべての可能性のある副作用は.身体システム器官によって分類された。 頻度は.非常に多い（≧1/10）.多い（≧1/100～<1/10）.少ない（≧1/1,000～<1/100）.少ない（≧1/10,000～<1,000）と定義された。 各頻度群の副作用は.重症度の高い順に記載しています。
免疫系：まれに：アナフィラキシー様反応 精神系：一般的：不眠 神経系：一般的：頭痛.めまい.眠気 消化器系：一般的：嘔吐.下痢.吐き気.消化不良 皮膚及び皮下組織：まれ：発疹.脱毛部位反応と同様に全身異常：一般的：疲労 乳酸血症の報告あり.通常この様な状態は肝障害と関連性がある。 および重篤な疾患または薬物の使用（［使用上の注意］を参照）。
48週以降の治療：エンテカビルの投与は中央値で96週まで継続され.新たな安全性の懸念は確認されませんでした。
海外臨床試験における有害事象
表2は.4つの臨床試験におけるエンテカビルとラミブジンの相違点を比較したものです。 中等度から重度の有害事象および治療中に発生した臨床的有害事象のうち.少なくとも治療に関連する可能性のあるものを比較対象として選択した。
表2：2年間のエンテカビル臨床試験における中等度から重度の臨床有害事象（グレード2～4）a 全身性/有害事象 最初のヌクレオシドアナログ投与患者b ラミブジン治療失敗患者c エンテカビル ラミブジン 0.5mg100mg1mg100mgn=679n=668n=183n=190 いずれもグレード2～4
有害事象a15%18%22%23% 消化器 下痢1%01%0 消化不良1%1%1 吐き気1%1%1%2% 嘔吐1%1%1%1%1%0 全身倦怠感1%1%3%3 神経系 頭痛2%2%4%1% めまい1%1%1%1%1%0 1.1%01% 眠気 1%lt;1%00 精神性不眠症 1%lt;1%0<1%a
治療との関連性が高い.可能性が高い.関連性がある.または不明な有害事象を含む。 b AI463022試験およびAI463027試験。
AI463026およびAI463014を含む.ラミブジン治療でウイルス血症が再発した患者を対象に.エンテカビル3用量（0.1.0.5および1.0mg.1日1回）に変更するか.100mg1日1回を継続投与した多国籍無作為化二重盲検第II相試験 ラミブジンを 52 週間投与した。 これらの試験において.エンテカビル投与中にALTが正常上限の10倍及びベースライン値の2倍に上昇した患者は.通常.一定期間投与を継続し.ALTが正常値に戻ったが.これにはウイルス量の2 log減少が先行又は付随していた。 そのため.投与中は定期的に肝機能を検査する必要があります。

選択的有害事象の説明
臨床検査値異常：ヌクレオシドアナログ投与患者の臨床試験において.ALTがベースラインの3倍以上に上昇した患者が5％.ALTがベースラインの2倍以上に上昇し.総ビリルビンが正常範囲上限（ULN）の2倍及びベースラインの2倍を超えた患者が1％未満であった。 アルブミン値が2.5g/dl未満の患者は1％未満.アミラーゼ値が基準値の3倍以上の患者は2％.リパーゼ値が基準値の3倍以上の患者は11％.血小板が5万/mm3未満である患者は1％未満であった。
海外臨床試験における臨床検査値異常
表3は.4つの臨床試験におけるエンテカビルとラミブジンの投与後の臨床検査値異常の頻度を比較したものである。
表3：4つのエンテカビル臨床試験における2年間の治療中の重要な臨床検査値の異常a 初回治療にヌクレオシドアナログを試した患者b ラミブジン治療に失敗した患者c エンテカビル ラミブジン 0.5mg100mg1.0mg100mgn=679n=668n=183n=190 Gradeのいずれかの臨床検査の異常3から4d35%。 36%37%45%ALT >10x ULN and>2x ベースライン値2%4%2%11%ALT >5.0x ULN11%16%12%24%AST>5.0x ULN5%8%5%17%Albumin<2.5g/dl<1%<1%02%Total bilirubin>2.5%に相当する。倍 ULN2%2%3%2% アミラーゼ³2.1倍 ULN2%2%3%3% リパーゼ³2.1倍 ULN7%6%7%7% クレアチニン> 3.0 倍 ULN0000 クレアチニン増加≥0.5mg/dl1%1%2%1%高血糖.空腹時血糖> 250mg/dl 2%1%3%1%糖尿病 e4%3%4%6%になることが確認されていること。 血尿 9%10%9%6% 血小板 50,000/mm3<1%<1%<1%<1%a 治療中.アルブミン（<2.5g/dl）. クレアチニン増加≥0.5mg/dl.ALT>10xULNおよび<2x基準値以外のすべての指標は基準値からグレード3へ悪化した。 またはグレード4bのAI463022およびAI463027 C試験は.AI463026およびAI463014を含む.ラミブジン治療でウイルス血症が再発した患者を対象にした多国間無作為化二重盲検第II相試験で.3種類の用量（0.1mg/日）のエンテカビルに変更された患者。 0.5及び1.0mg）を1日1回服用するか.ラミブジンとして1日1回100mgを52週間継続服用したd。
ルーチン血液.ルーチン生化学.腎機能検査.肝機能検査.膵酵素.尿ルーチンを含むe Grade 3=3+相当.³500 mg/dL; Grade 4=4+.有意.重症f Grade 3=3+相当.グレード 4=³4+.有意.重症.多重。
ULN:high limit of normal ラミブジン治療が失敗した患者の臨床試験では.4%の患者がALTを基準値の3倍以上に上昇させ.2倍以上は1%未満.総ビリルビンはULNの2倍と基準値の2倍以上であった。 血小板が50,000/mm3未満。
治療中の急性増悪
ヌクレオシドプリム患者を対象とした臨床試験において.エンテカビル投与群の2％が治療中にALTがベースラインの2倍に対して10倍ULN以上に上昇したのに対し.ラミブジン投与群では4％であった。 ラミブジン未使用患者を対象とした臨床試験において.治療中にALTがULNの2倍に対して10倍以上に上昇した患者は.ラミブジン投与群の11％に対し.エンテカビル投与群の2％であった。 エンテカビル群では.治療中にALTが再上昇するまでの期間の中央値は4〜5週間で.通常.投与継続期間後にALTは正常値に戻り.ほとんどの症例で2log10/ml以上のウイルス量の減少が先行または随伴していました。 治療中は定期的に肝機能の検査を行うことが推奨されます。
投与中止後の肝炎の増悪（[使用上の注意]の項参照）
肝炎症状の急性増悪またはALTフレアアップは.ALTが正常上限の10倍以上かつ患者の基準値（ベースライン値または投与中止時の最終検査値間の最小値）の2倍以上と定義されています。 治療を中断した全患者のうち.ALTの再発を経験した患者数（理由は問わない）を表4に記録した。 これらの試験では.プロトコールで指定された治療効果が52週目以降に達成された場合.患者のサブグループは治療を中止することができます。 治療効果が得られず.エンテカビルを中止した場合.中止後のALT再上昇の確率が高くなることが予想された。
表4 AI463022.AI463027及びAI463026試験におけるヌクレオシドプリム投与患者の中止後の追跡期間中の肝炎悪化 ALT上昇が正常上限の10倍以上かつ基準値の2倍以上の患者a エンテカビル ラミブジン ヌクレオシドプリム投与 HBeAg陽性 4/174(2%) 13/147(9%) HBeAg 陰性 24/302 (8%) 30/270 (11%) ラミブジン無効 6/52 (12%) 0/16a 基準値は.ベースラインまたは中止時の最後の検査値のうち最も小さいものである。 投与中止後の無増悪期間の中央値は.エンテカビル投与群では23週間.ラミブジン投与群では10週間であった。
臨床試験において.エンテカビルの投与は.患者が事前に定義された奏効を達成した場合にのみ中止されました。 そのため.反応を考慮せずに治療を中止すると.治療後にALTが悪化する割合が高くなります。
小児患者
小児におけるエンテカビル治療の安全性データは.2歳から18歳までの慢性HBV感染症の小児患者を対象とした2つの進行中の臨床試験.1つの第2相薬物動態試験（AI463028試験）と1つの第3相試験（AI463189試験）に基づいて得られました。 これらの試験では.195人のHBeAg陽性ヌクレオシドプリム被験者に対して.中央値で99週間のエンテカビルの治療経験が得られました。 エンテカビルを投与された小児被験者で観察された副作用は.成人のエンテカビルの臨床試験で観察された副作用と一致していた。
 その他の特別な人々
肝硬変患者における使用経験：肝硬変患者におけるエンテカビルの安全性は.エンテカビル1mg/日（102名）又はアデホビル10mg/日（89名）を投与した非盲検ランダム化比較試験（試験番号048）により評価されました。 副作用一覧に記載された副作用のほか.エンテカビルを48週間まで投与した患者において.新たに1件の副作用［血中重炭酸塩の減少（2%）］が確認されました。 本調査における累積死亡率は23％（23/102）であり.死因は概ね肝臓関連で.この集団で予想される死因と一致していた。 本調査における肝細胞肝癌（HCC）の累積発生率は12％（12/102）であった。 重篤な有害事象は概ね肝臓に関連するものであり.本試験における累積頻度は69％であった。 ベースラインのCTPスコアが高い患者は.重篤な副作用を発症するリスクが高かった（【注意事項】を参照）。
臨床検査値異常：非代償性肝疾患患者におけるエンテカビルの48週間投与において.ALTがULNの10倍以上かつ基準値の2倍以上の上昇は認められず.総ビリルビンがULNの2倍以上かつ基準値の2倍以上のALT上昇は1％であり.30％の患者でアルブミン値が2.5g/dl未満.10％でリパーゼ値が3倍以上であった。 30％の患者はアルブミン値が2.5g/dl以下.10％はリパーゼ値が基準値の3倍以上.20％は血小板が50,000/mm3以下であった。
HIV共同感染患者における経験：ラミブジンを含むHAART（高活性抗レトロウイルス療法）療法を受けている限られた数のHIV/HBV共同感染患者において.エンテカビルの安全性プロファイルはHBVのみに感染した患者におけるものと同様でした（［注意］を参照）。
性別／年齢：エンテカビルの安全性プロファイルは.性別（臨床試験における女性の割合は約25％）及び年齢（65歳以上の患者は約5％）に関連した有意差は認められませんでした。
副作用の疑いに関する報告：医薬品が承認された後.副作用の疑いに関する報告が重要な役割を担っています。 副作用の報告は.医薬品のベネフィットとリスクのバランスを継続的にモニタリングすることを容易にします。 医療従事者は.副作用の疑いがある場合.すべて報告することが義務付けられています。
HIVとHBVの共感染
HBVに感染しているHIV患者を対象としたAI463038の二重盲検試験において.エンテカビル1mg（N=51）またはプラセボ（N=17）を24週間投与したところ.両群で同様の安全性が認められ.HIVに感染していない患者と同様であった（【注意事項】をご参照ください）。
肝移植レシピエント患者
肝移植後のオープン試験において.65名の被験者にエンテカビルが投与され.有害事象の頻度と性質は.肝移植を受けた患者において期待される反応とエンテカビルの既知の安全性プロファイルと一致しました。
中国で実施された臨床試験において.エンテカビルの主な有害事象は.ALT上昇.疲労.めまい.吐き気.腹痛.腹部不快感.心窩部痛.肝臓不快感.筋肉痛.不眠症.風疹などでした。 これらの有害事象は.ほとんどが軽度から中等度でした。 ラミブジンとの比較試験において.エンテカビルの有害事象の発生率はラミブジンと同程度であった。
製造販売後有害事象
エンテカビルの市販後の臨床使用において.以下の副作用が報告されている。 本反応は自発的に報告されたものであり.対象者数が不明であることから.本反応の発現頻度やエンテカビル曝露との因果関係を確実に評価することはできません。
免疫系調節障害：アナフィラキシー様反応。
皮膚および皮下組織における有害反応。
脱毛.発疹
代謝及び栄養障害：乳酸アシドーシスが報告されており.その多くは肝機能障害やその他の重篤な疾患.薬剤への曝露に関連している。 肝硬変の患者は.乳酸アシドーシスのリスクが高い。
肝胆膵系の異常：アミノトランスフェラーゼの上昇。
[禁忌】とされている。］
エンテカビルまたは製剤の成分に対して過敏症のある患者には禁忌である。
注意事項]をご覧ください。
注意事項
1.B型肝炎に対する抗ウイルス療法（エンテカビルを含む）中止後の患者において.B型肝炎の重篤な急性増悪が報告されています。 B型肝炎の抗ウイルス療法を中止した患者さんは.少なくとも数ヶ月間は肝機能を注意深く観察する必要があります。 必要であれば.抗ウイルス剤の治療を再開する必要があります。
2.HIVとの同時感染 HBVとの同時感染で.有効なHIV治療を受けていない患者において.エンテカビルは評価されていない。 限られた臨床経験では.B型慢性肝炎の重複感染者で抗HIV療法を受けていない患者にエンテカビルを使用した場合.HIVヌクレオシド逆転写酵素阻害剤に対する耐性を獲得するリスクがあることが示唆されています。 したがって.エンテカビルは.高活性抗レトロウイルス療法（HAART）を行っていないHIVにHBVが重複感染している患者には推奨されません。 すべての患者は.エンテカビル治療を開始する前にHIV抗体検査を受ける必要があります。 エンテカビルのHIV感染症治療に関する試験は実施されていないため.エンテカビルは抗HIV治療薬として推奨されない。
3. 脂肪沈着を伴う乳酸アシドーシスと重度の肝腫大
ヌクレオシド類似化合物の単独投与または抗レトロウイルス薬との併用投与により.乳酸アシドーシス.脂肪沈着を伴う肝腫大.さらには死亡に至る症例が報告されています。 その大半は女性で発生しています。 肥満とヌクレオシドアナログの長期使用は.このような有害事象の危険因子となる可能性があります。 これらの危険因子を持つ患者は.肝疾患の治療のためにヌクレオシド類似化合物を使用する際に特別な注意を払う必要があります。しかし.このような危険因子を持たない患者にも.このような事象が発生しています。
エンテカビル投与中の患者において乳酸アシドーシスが報告されており.その多くは肝硬変やその他の重篤な疾患.薬剤曝露に関連している。 乳酸アシドーシスのリスクは.肝硬変のある患者さんでより高くなります。 乳酸アシドーシス又は著しい肝障害（アミノトランスフェラーゼが著しく上昇していなくても.肝腫大及び脂肪症を含む場合がある）を発症したことを示唆する臨床又は検査所見がある場合は.本剤の投与を差し控えること。
注意
腎不全の患者の場合
血液透析又はCAPDを含むクレアチニンクリアランス <50mL/min の患者では.エンテカビル投与の用量調節が推奨される（［用法・用量］を参照）。
肝移植レシピエント患者
肝移植患者の治療におけるエンテカビルの安全性と有効性は不明である。 肝移植患者がエンテカビルによる治療を必要とし.シクロスポリンやタクロリムス等の腎機能に影響を与える免疫抑制剤による治療を受けている又は受けている場合.エンテカビル投与前及び投与中は腎機能を十分に観察すること。 (薬物動態］の項参照）。
薬剤耐性およびラミブジン治療不成功の患者に対する特別な配慮
HBVのポリメラーゼ領域におけるラミブジン耐性部位の変異は.エンテカビル耐性に関連する部位の変異を含む二次的変異を引き起こす可能性があります。
ラミブジン治療に失敗した患者の中には.ベースラインでエンテカビル耐性関連遺伝子座rtT184.rtS202.rtM250に変異を有する者が少なからず存在する。 ラミブジン耐性患者は.ラミブジン耐性のない患者に比べ.その後のエンテカビル耐性のリスクが高いことがわかった。 ラミブジン治療失敗試験において.エンテカビル投与1.2.3.4及び5年後のエンテカビル遺伝子型耐性の累積発現率は.それぞれ6％.15％.36％.47％及び51％であった。
小児患者
ベースラインのHBV DNAが8.0 log10 IU/ml以上の小児患者では.ウイルス学的効果（HBV DNA < 50 IU/ml）の割合が低いことが観察された。 これらの患者にエンテカビルを使用するのは.潜在的な利益が子供へのリスク（例：薬剤耐性）を上回る場合のみとする必要があります。 小児患者の中には.慢性活動性B型肝炎の治療を長期間.あるいは生涯にわたって必要とする場合があるため.エンテカビルが将来の治療選択肢に与える影響について検討してください。
患者様へのご案内
エンテカビルの服用は医師の監督のもとで行い.新たな症状や併用薬について医師に報告する必要があります。 本剤の投与を中止した場合.時に肝疾患が悪化することがあるので.患者には.医師の指導のもとで治療を変更するよう説明すること。
患者は.エンテカビルの治療を開始する前にHIV抗体検査を受ける必要があります。 HIVに感染しており.有効なHIV薬物療法を受けていない患者には.エンテカビルがHIV薬物療法に対する耐性を高める可能性があることを説明する必要があります。
(【注意事項】参照)。
エンテカビルによる治療は.性的接触や汚染された血液源を介したHBV感染のリスクを低減するものではありません。 そのため.適切な予防措置を講じる必要があります。
内箱が開いていたり.破損している場合は使用しないでください。
妊娠中・授乳中の方へ】です。］
エンテカビルの妊婦への影響は十分に検討されていません。 胎児への潜在的なリスク・ベネフィットを十分に考慮した上で使用する必要があります。
エンテカビルがHBVの母子感染に影響を与えることを示唆する情報はない。したがって.新生児のHBV感染を予防するために適切な介入を行うべきである。
エンテカビルはラットの乳汁から分泌される。 しかし.ヒトの母乳中に分泌されるかどうかは依然として不明であるため.本製品を服用する母親には授乳を推奨しない。
[子供向け】です。］
エンテカビルの海外臨床試験において.2歳から18歳までの小児患者を対象とした臨床データを入手しました。
[老年者用］。
エンテカビルの臨床試験に参加した65歳以上の高齢の患者さんが少なかったため.高齢の患者さんが若い患者さんと比べてどのように反応が異なるかは明らかではありません。 他の臨床試験の報告でも.高齢者と若年者の差は認められていない。 エンテカビルは主に腎臓から排泄されるため.腎機能に障害のある患者さんでは毒性反応の可能性が高くなります。 高齢者の多くは腎機能が低下しているため.薬剤の投与量の選択と腎機能のモニタリングに注意が必要です。
[薬物相互作用］。
エンテカビルの代謝は.in vivoおよびin vitro試験で評価されています。 エンテカビルは.チトクロームP450（CYP450）酵素系の基質.阻害剤または誘導剤ではありません。 エンテカビルは.ヒトにおいて約10,000倍までの濃度で.主要なヒトCYP450酵素：1A2.2C9.2C19.2D6.3A4.2B6及び2E1を阻害しない。エンテカビルは.ヒトにおいて約340倍までの濃度でヒトCYP450酵素：1A2.2C9.2C19.3A4.3A5及び2B6を誘導しない。 CYP450系の阻害又は誘導により代謝される薬剤の投与は.エンテカビルの薬物動態に影響を与えない。 さらに.エンテカビルとの併用は.既知のCYP基質の薬物動態に影響を及ぼさなかった。
エンテカビルとラミブジン.アデホビル及びテノホビルとの相互作用を検討したところ.エンテカビル及び相互作用する薬剤の定常状態の薬物動態に変化は認められませんでした。
エンテカビルは主に腎臓で排出されるため.腎機能を低下させる薬剤や活性糸球体経由の分泌を競合する薬剤を投与すると.両薬剤の血中濃度が上昇する可能性があります。 エンテカビルとラミブジン.アデホビルおよびテノホビルとの併用投与は.重大な薬物相互作用を引き起こさない。 エンテカビルと腎臓でクリアされる.あるいは腎機能に影響を与えることが知られている他の薬剤との併用による相互作用は検討されていない。 エンテカビルとこのような薬剤を併用する場合は.患者の副作用を注意深く観察する必要があります。
[薬物の過剰摂取】です。］
エンテカビルの過量投与の報告はない。 健康な集団において.40mgまでの単回投与または20mg/日の14日間連続の複数回投与により.有害事象の発生が増加することは観察されていない。 過量投与が発生した場合.患者の毒性指標を監視し.必要に応じて標準的な支持療法を実施する必要があります。
1mgのエンテカビルを単回投与した場合.4時間の血液透析で約13％のエンテカビルが消失した。
薬理学・毒性学
薬理効果
微生物学
作用機序
本剤は.B型肝炎ウイルス（HBV）多型酵素を阻害するグアニンヌクレオシドアナログである。 リン酸化されて活性型三リン酸になり.細胞内半減期は15時間である。 エンテカビル三リン酸は.HBVポリペプチダーゼの天然基質であるデオキシグアニン三リン酸と競合することにより.HBVポリペプチダーゼの活性化.プレゲノムmRNAの逆転写の負鎖形成.およびHBV DNAの正鎖合成の3つすべての活動を阻害します。 Entecavir triphosphateは.細胞内のα.βおよびδDNAマルチメラーゼとミトコンドリアのγDNAマルチメラーゼを弱く阻害し.Ki値は18から160μM以上である。
抗ウイルス作用がある。
野生型B型肝炎ウイルスを導入したヒトHepG2細胞におけるウイルスDNA合成50％阻害に必要な濃度（EC50）は0.004μMであり，ラミブジン耐性ウイルス株（rtL180M，rtM204V）に対するエンテカビルのEC50値の中央値は0.026μM（範囲0.01〜0.059μM）であった．
in vitroのHBV共役解析では.幅広い濃度範囲でアバカビル.デヒドロキシミロシン.ラミブジン.スタブジン.テノホビル.ジドブジンによるエンテカビルの抗HBV活性への拮抗作用は認められませんでした。 In vitro HIVアッセイでは，エンテカビルはこれら6種類のヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬（NRTI）およびエムトリシタビンの抗HIV作用にマイクロモル濃度で影響を受けなかった．
抗HIVウイルス活性。
ヒト免疫不全ウイルス1型（HIV-1）の実験室分離株および臨床分離株に対するentecavirの阻害活性を包括的に解析した結果.異なる細胞および実験条件下でEC50値は0.026から10 mMに及び.ウイルス量が減少するとEC50値はより低くなることが確認されました。 細胞培養では.マイクロモル濃度レベルのエンテカビルがHIV逆転写酵素のM184I部位置換を選択し.高いエンテカビル濃度レベルで阻害が確認された。 M184Vの部位置換を有するHIV亜種は.エンテカビルに対する感受性を失った。
薬剤耐性
細胞培養
逆転写酵素領域にrtM204I/VおよびrtL180Mの部位置換を有するラミブジン耐性株（LVDr）は，HBV野生株と比較して，エンテカビルに対する感受性が8倍低下していた． また.他のエンテカビル耐性アミノ酸rtT184.rtS202および/またはrtM250遺伝子座の変化の組み合わせも.細胞培養においてエンテカビルに対する感受性が低いことが判明した。 さらに，部位置換（rtT184A，C，F，G，I，L，MまたはS，rtS202 C，GまたはI，およびrtM 250I，LまたはV）を有する臨床分離株は，野生株に比べてさらに16〜741倍エンテカビル感受性が低下していた。 エンテカビル耐性部位がrtT184，rtS202，rtM250に置換されたウイルス株だけではエンテカビル感受性にわずかな影響しかなく，ラミブジン耐性部位が置換されていない1000人以上の患者では感受性の低下は認められなかった． 耐性は.細胞培養においてHBV逆転写酵素を変化させて競合結合を減少させることによってもたらされることがわかり.薬剤耐性HBV株は複製能力が低下していた。
臨床試験
臨床試験において.エンテカビル0.5mg（ヌクレオシドプライミング）または1mg（ラミブジン不応）を初期投与され.投与24週後または投与中にHBV DNA PCR検査値を示した患者について.薬剤耐性をモニターした。
ヌクレオシドプリム患者：ヌクレオシドプリム患者試験において.最大240週間のエンテカビル治療を受けた3名の患者に.rtT184.rt202及び／又はrtM250エンテカビル耐性遺伝子座置換遺伝子検査の証拠が見つかり.そのうち2名はウイルスブレイクスルーが認められた（表5を参照）。 これらの遺伝子座の置換は.エンテカビル耐性を根拠にラミブジン耐性遺伝子座（rtM204VとrtL180M）が存在する場合にのみ起こることが判明した。
表5 5年間治療したヌクレオシドプライム患者におけるエンテカビル遺伝子型耐性の出現 1年 2年 3年a 4年a 5年a 治療し耐性をモニターした患者数b663278149121108 エンテカビル遺伝子型耐性出現患者数c1 1 100 エンテカビル耐性によるウイルス学的ブレークスルーdを起こした患者数c 10100 累積発生率：エンテカビル遺伝子型耐性出現の累積発生率c 0.2% 0.5% 1.2% 1.2% 1.2% エンテカビル耐性によるウイルス学的ブレークスルーdの発生率c 0.2% 0.2% 0.8% 0.8%a 結果は3年目の147/149例と治療継続試験の4年目と5年目の全例で比較。 エンテカビル1mgの有効性について.エンテカビルとラミブジンの併用療法（エンテカビル長期投与後）を3年目に130/149例.4年目に1/121例.それぞれ20週間.1週間実施しました。
b 治療中に少なくとも1回のPCR HBV DNA検査を受けた患者を含み.検査は24週時.または24週から58週（1年目）.58週から102週（2年目）.102週から156週（3年目）.156週から204週（4年目）.204週から252週（5年目）に行うことができる。
c LVDr遺伝子座の置換を有する患者もいる。
d PCR法でHBV DNAが直前から³ 1 log10上昇し.連続測定または時間枠終了時に得られた測定値で確認される。
 ラミブジン治療に失敗した患者：エンテカビル併用ラミブジン治療に失敗し.耐性をモニタリングされた患者のベースラインウイルス分離株187株中10株（5％）にエンテカビル耐性部位置換が認められ.ラミブジン治療の前にこれらの耐性部位を選択することができ.エンテカビル治療の前に低レベルで存在していたことが示された。 投与開始240週目に.10例中3例でウイルスのブレークスルー（検出下限値から1 log10以上の増加）が発生しました。 240週間の治療でラミブジンが無効となった患者を対象とした試験におけるエンテカビル耐性の発現状況を下表にまとめました。
表6 5年間治療したラミブジン未治療患者におけるエンテカビル遺伝子型耐性の出現 1年 2年 3年a 4年a 5年a 治療し耐性を監視した患者数b187146805233 ある年に以下の患者数：エンテカビル遺伝子型耐性c11121662 エンテカビル耐性によるウイルス学的ブレークスルーdのある患者数c 2e14 e13 e9 e1 e 累積発生率：エンテカビル遺伝子型耐性出現の累積発生率c6.2%15%36.3%46.6%51.45%エンテカビル耐性によるウイルス学的ブレークスルーdの発生率c1.1% e10.7%e27%e41.3%e43.6%ea 結果は.3年目は48/80患者.4年目は10/52患者および継続治療試験の3年目は10/52患者を反映しています。 を13週間.38週間.16週間.4年目に10/52人.5年目に1/33人の患者がエンテカビル・ラミブジン併用療法（エンテカビル長期投与後）を受けています。
b 治療中に少なくとも1回のPCR HBV DNA検査を受けた患者を含み.検査は24週時.または24週から58週（1年目）.58週から102週（2年目）.102週から156週（3年目）.156週から204週（4年目）.204週から252週（5年目）に行うことができる。
c LVDr遺伝子座の置換を有する患者もいる。
d HBV DNA の PCR が直前から ³ 1 log10 上昇し.連続検査または時間枠の最後に得られた測定値で確認される。
e ETVrはどの年においても存在し.ウイルス学的ブレークスルーはある年において存在する。 ベースラインのHBV DNA <107 log10copies/mlで失敗したラミブジン治療患者のうち.64％（9/14）が48週目にHBV DNA <300 copies/mlを達成した。これら14名の患者における遺伝子型エンテカビル耐性発現率は.試験集団全体（5年追跡時の累積発現率18.8%）と比べて低いことがわかった。 同様に.24週目にHBV DNA <104 log10 copies/ml（PCR法）を達成した患者でラミブジン治療に失敗した場合.失敗しなかった患者と比較して耐性発現率が低かった（5年後の累積発現率 17.6%［n=50］ vs 60.5%［n=135］）。
交差抵抗
B型肝炎ウイルス治療薬のヌクレオシドクラスに交差耐性が確認されています。 細胞アッセイにおいて.エンテカビルはラミブジンおよびテルビブジン耐性部位変異（rtM204I/V±rtL180M）を有するB型肝炎ウイルスの野生株よりもHBV DNA合成を8～30倍阻害することがわかった。rtM204I/V±rtL180M.rtL80I/VまたはrtV173L部位置換変異はラミブジンおよびテルビブジンに関連しており.その変異は.ラミブジンとテルビブジンの耐性部位変異を有する。 テビブジン耐性は.エンテカビルに対する表現型感受性も低下させる結果となりました。 細胞培養において，アデホビル耐性部位がrtN236TおよびrtA181Vに置換された組換えB型肝炎ウイルスに対して，エンテカビルはそれぞれ0.3倍および1.1倍の感受性を有することが確認された。 アデホビル耐性部位置換を伴うHBVに対するエンテカビルの有効性は.臨床試験で証明されていない。 ラミブジンとエンテカビルの両方が無効となった患者から分離されたウイルス株は.細胞培養ではアデホビルに感受性を示したが.ラミブジンには耐性を示した。
毒性試験
遺伝毒性
培養中のヒトリンパ球を用いた実験では.エンテカビルは染色体切断の誘発因子であることが判明しています。 エイムズアッセイ（S. typhi.Escherichia coli.代謝活性化剤使用または非使用）.遺伝子突然変異アッセイおよびシリアハムスター胚細胞トランスフェクションアッセイにおいて.エンテカビルは突然変異誘発剤であることが確認されませんでした。 また.エンテカビルはラットの経口投与小核試験およびDNA修復試験において陰性であった。
生殖毒性
生殖毒性試験において.エンテカビルを30mg/kgまでの用量で4週間投与し.ヒトの最大推奨用量1.0mg/日の90倍を超える用量で雌雄ラットに生殖能力への影響は認められませんでした。 エンテカビルの毒性試験において.ヒト用量の35倍以上の用量で.齧歯類およびイヌにおいて精管の変性変化が認められました。 サルの実験では.精巣の異変は認められませんでした。
ラット及びウサギを用いた生殖毒性試験において.最大200 mg/kg/日及び16 mg/kg/日までの経口投与.すなわちヒトの最大用量1.0 mg/日の28倍（ラット）及び212倍（ウサギ）で胚及び母体の毒性は観察されなかった。 ラット実験では.ヒトの3100倍量の雌ラットにエンテカビルを投与した場合.胚-胎児ラットにおける毒性作用（吸収）.体重減少.尾および脊椎の形態異常.骨化レベルの減少（脊椎.足指.指節）.ならびに腰椎および肋骨の追加などが観察されました。 ウサギの実験では.ヒトの用量の883倍の1.0mg/日の雌ウサギで.胚・胎児ウサギに毒性作用（吸収）.骨化レベル（舌骨）の低下.13番目の肋骨の発生率の増加が観察された。
ラットにおける出生前後のエンテカビル経口投与試験では.ヒトの1.0mg/日の94倍以上の投与量では.子孫への影響は認められなかった。
エンテカビルはラットの乳汁から分泌される。
発がん性
マウス及びラットを用いたエンテカビル経口投与による長期がん原性試験において.薬物曝露量はヒトの最大推奨用量（1.0 mg/日）のそれぞれ約42倍（ラット）及び約35倍（マウス）であった。 上記の試験において.エンテカビルの発がん性については肯定的な結果が得られています。
マウス試験では.ヒト用量の3〜40倍までの用量で.雄マウスと雌マウスで肺腺腫の発生率が増加しました。 ヒトの投与量の40倍までの用量で.雄マウスと雌マウスで肺腫瘍の発生率が増加した。 ヒト用量の3倍までの用量で雄マウスに.ヒト用量の40倍までの用量で雄マウスに.肺腺腫および腫瘍の発生率が増加した。 肺細胞の過形成に続いて肺腫瘍がマウスで観察されたが.ラット.イヌおよびサルでは観察されなかったことから.マウスの肺腫瘍は種特異的である可能性が示唆された。 ヒト用量の42倍までの用量で.雄マウスに肝細胞腫瘍および混合腫瘍（腫瘍と腺腫）の発生率が増加した。 ヒト用量の40倍までの投与で.雌マウスに血管性腫瘍（卵巣.子宮の血管腫および脾臓の血管肉腫を含む）の発生率が増加しました。 ラットでは.ヒトの 24 倍の投与量で雌ラットの肝細胞腺腫の発生率が増加し.混合腫瘍（腫瘍と腺腫）の発生率も増加した。 ヒトの投与量の35倍までの雄ラット.24倍までの雌ラットに神経膠腫が発見された。 ヒトの4倍までの投与量で.雌ラットに皮膚線維腫が認められた。
げっ歯類の発がん性試験の結果から.本製品のヒトにおける発がん性を予測できるかどうかは不明である。
薬物動態
吸収量
健康な被験者に経口投与した場合.本剤は速やかに吸収され.0.5～1.5時間でピーク濃度（Cmax）に到達する。 1日1回の投与で6～10日後に定常状態となり.累積投与量はその約2倍となります。
経口吸収に及ぼす食物の影響
本剤0.5mgを標準的な高脂肪食または低脂肪食とともに経口投与すると.吸収がわずかに遅延し（0.75時間から1.0～1.5時間）.Cmaxが44～46％.薬物時間曲線下面積（AUC）が18～20％減少する。 そのため.本製品は空腹時（食前または食後2時間以上）に服用する必要があります。
流通
薬物動態データでは.見かけの分布容積は全身液の体積を超え.組織全体に広く分布することが示唆されています。 In vitroの研究では.ヒト血漿タンパク質との結合率が13％であることが示されています。
代謝とクリアランス
ヒト及びラットに14C標識エンテカビルを投与した結果.エンテカビルの酸化及びアセチル化代謝物は認められなかったが.第2相代謝物のグルクロン酸抱合体及び硫酸抱合体が微量に観察された。 エンテカビルは.チトクロームP450（CYP450）酵素系の基質.阻害剤または誘導剤ではありません。
血漿中濃度がピークに達した後.血中濃度は二指数関数的に減少し.約128時間から149時間で終末クリアランス半減期となる。 薬物蓄積指数は1日1回投与量の約2倍であり.有効累積半減期は約24時間であることを示しています。
主に原型のまま腎臓から排出され.投与量の62～73％がクリアランスとなる。 腎クリアランスは360～471mL/minで.投与量に依存しないことから.エンテカビルは糸球体濾過と網状赤血球を介して同時に分泌されることが示唆されます。
特殊な集団
性別：本剤の薬物動態は性別によって異なることはない。
民族性：本剤の薬物動態は民族性による違いはない。
高齢者：本剤（1 mg 経口投与）の薬物動態と年齢の関係を評価した試験において.高齢者では健康な若年成人と比較して AUC が 29.3％ 増加したが.これは腎機能の個人差に起因すると考えられる。 高齢者での投与については.「腎不全における用法・用量変更」を参照してください。
腎機能不全：血液透析又はCAPDによる治療を受けている患者を含む様々な程度の腎機能不全（慢性B型肝炎ウイルス感染なし）を有する患者において.本剤1mg単回投与後の薬物動態の結果.クレアチニンクリアランスの減少に伴うクリアランスの減少が認められた。 血液透析の2時間前に本剤1mgを単回投与すると.血液透析4時間では投与量の約13％.CAPD治療7日間では投与量の0.3％しかクリアできない。 エンテカビルは.血液透析後に投与すること。
肝不全：B型慢性肝炎ウイルス感染患者を除く中等度及び重度の肝不全患者（Child-Pugh分類B又はC）を対象に.1mg単回投与後のエンテカビルの薬物動態を検討した結果.健常対照群とほぼ同様の薬物動態を示した。 したがって.肝不全のある患者において.エンテカビルの投与量を調節する必要はない。
肝移植後：肝移植患者における本剤の安全性及び有効性は不明である。 HBV感染肝移植患者に安定量のシクロスポリンA（n=5）またはタクロリムス（n=4）を投与した小規模試験において.腎機能の変化により体内の本製品の総量が腎機能正常の健康人の約2倍であったことが報告されています。 これらの患者における本製品の濃度上昇には.腎機能の変化が関与しています。 本剤とシクロスポリンAまたはタクロリムスとの薬物動態学的相互作用は.正式に評価されていない。 腎機能に影響を与える可能性のある免疫抑制剤（例：シクロスポリンAまたはタクロリムス）による治療を受けている.または受けている肝移植患者においては.エンテカビル投与前および投与中は腎機能を厳密に監視すること（［用法・用量］の「腎不全患者に対する用量の調整」の項を参照）。
小児への使用：本剤の小児への使用に関する薬物動態データは得られていない。
ストレージ
25℃以下の密閉された乾燥した場所に保管する。15～30℃の短時間の暴露は許容される。
パッケージング
アルミプラスチック製ブリスターパック：1プレート7カプセル入り.1箱1プレート。
有効期限
12ヶ月
実行基準
認証番号】認証番号
製造元】株式会社エヌ・ティ・ティ・ドコモ

会社名：福建広誠堂製薬有限公司（Fujian Guangshengtang Pharmaceutical Co.
生産拠点：福建省浙栄県富源工業区
郵便番号：355300
電話番号：0591-28379617
ファックス番号：0591-28379615
Webアドレス： www.cosunter.com