2013-02-21 00:00 Source: Dingxiang Garden Author: Stinging insect Font size Wu Tieqiang, Department of Dermatology, Guangdong Dermatology Hospital -|+ 新しい薬は.重症の乾癬患者には素晴らしい期待を持たせますが.比較的重症ではない多くの患者にはどんな治療オプションがあるのでしょうか？ オーストラリアのサイエンスライターであるJames Mitchell Crowは.Nature誌に掲載された論文の中で.乾癬に対する最近の生物学的治療と低分子医薬品の急増を概観し.興味深い答えを提示しています。 カナダのプロビティ医学研究所の臨床研究者であるキム・パップは.「今は異常な時代だ」と考えている。 最もエキサイティングなのは.抗インターロイキン（IL）-17クラスの新薬が誕生したことです。抗IL-17が有効であることが示されています。 過去10年間.Pappは乾癬の新しい治療法に関する100以上の臨床試験研究を管理してきました。 効果だけでなく.今日時点では安全性も確保されています。 これらの治療法はいずれも.現在の第II相臨床試験に見られるように.忍容性が高く.効果も持続しています。 乾癬の新しい治療法が強く求められています。 全米乾癬財団の調査によると.ポートランドの患者グループの40％が.最近の不十分な治療により乾癬に苦しんでいることがわかりました。 しかし.ほとんどの乾癬患者さんには.抗IL-17クラスのような高価な生物学的製剤は有効ではありません。 ほとんどの乾癬患者さんにとって.抗体ベースの生物学的製剤は短期的には広く利用されることはないでしょう。 この違いは.別のクラスの乾癬治療薬につながりそうで.静かに臨床試験を進めている。 乾癬治療のための最初の新規生物学的製剤は.2003年に米国食品医薬品局（FDA）から承認された抗T細胞薬「アルファセット」であった。 その後.さらに5種類の薬剤が承認され.最後の薬剤は2009年のウテコナゾール（utekinumab）であった。 これらの薬剤は.乾癬の特徴である皮膚細胞の角化を引き起こす免疫系の異なるシグナル分子やサイトカイン標的をターゲットとしています。 この薬は.現在.新しい乾癬用生物学的製剤の有効性の基準となっています。 乾癬の有効性は.PASI（Psoriasis Area and Severity Index）75.すなわちPASIで測定される寛解度が75％以上であることを基準に判断されます。 ウテノは.治療開始12週目で67%のPASI75寛解を達成しました。 免疫系を抑制する他の薬剤と同様に.ウツケルノールの主な懸念は.重篤な副作用のリスクである。 同じ作用機序の生物学的製剤であるブリアキヌマブと同様に.重篤な主要心血管系イベントの発生により臨床試験が中止されました。 現在までにutekinolに関連する重篤な有害事象はありません。 安全に対する信頼度が高まれば.安全に関する要求事項がさらに強化される可能性がある。 2009年には.6年前に承認されたエファリズマブという生物学的製剤で.進行性多巣性白質脳症が3例発生し.承認が取り消されました。 ウテノールは現在.ブロダルマブ.イキセキズマブ.セクキヌマブという3種類の抗IL-17薬と第III相臨床試験で競合しており.英国マンチェスター大学で乾癬関連の研究を専門とする皮膚科医のChristopher Griffithsによれば.いずれも高い効果が確認されたとのことです。 抗IL-17薬の大量投与による第II相試験では.参加者の約半数がPASI100寛解.すなわち乾癬の完全治癒を達成しました。これは.現在ファーストラインの生物学的製剤を投与されている患者さんのうち.PASI75寛解を達成した割合に匹敵するものです。 確かに.これらの薬の効き目は驚くほど良い。 動物実験では.マウスの皮膚に注射すると乾癬病変を発症する唯一の分子であるIL-17を阻害するよりも.上流阻害剤のエウティロキシンが有効であることが示唆されています。 そこでメルクは.IL-12を標的とすることで生じる不要なリスクや副作用を軽減するために.IL-23を特異的に標的とする新しいブロッカーMK-3222を開発しました。 なぜ抗IL-17クラスがこれほどまでに高いパフォーマンスを発揮するのか.その理由はまだ明らかになっていない。 しかし.IL-17の研究はまだ初期段階にあり.不明な点が多くあります。 遺伝子の研究が手がかりに 抗IL-17の臨床効果は素晴らしいものですが.もっと驚くべきは.乾癬病変における遺伝子変化です。 IL-17が上流の制御因子であるにもかかわらず.これらの薬剤は乾癬におけるあらゆる重要なサイトカインの発現をダウンレギュレートすることができました。 乾癬関連遺伝子への発現はかなり強く.ウテノよりもさらに効果的でした。 このように有効性が高いにもかかわらず.抗IL-17アナログは.ウテキノールや他の生物学的製剤と同様に適用が制限されており.現在は重症の乾癬患者さんにのみ使用が許可されています。 乾癬の重症度は.患者さんの損傷した皮膚表面積（BSA）の割合で判断するのが特徴です。BSAの3～10％が中等度とされますが.従来は10％が重症とされてきました。BSAが9％の患者さんは.コストの問題や安全性の問題もあり.生物学的製剤による治療ができません。 英国では.これらの薬剤は1人当たり11,000ポンド（17,500ドル）にもなります。 これは.健康保険や医療制度の及ばないところです。 また.リスクとベネフィットの比率も考慮する必要があります。 エファリズマブの休薬と同様に.重篤な副作用の出現を証明するためには数年を要します。 中等度の患者さんにとっては.リスクが利益を上回ります。 軽症および中等症の乾癬患者の約90％では.新しい生物学的製剤は使用できません。 そのため.今日現在.ほとんどの乾癬患者さんには新しい治療法がないのが現状です。 現在.第III相臨床試験中の2つの薬剤が.中等度乾癬の患者さんに有効である可能性があります。 ファイザー社のトファシチニブ（またはトファシチニブクエン酸塩.2012年11月に関節リウマチの適応でFDAから承認）とセルジェン社のアプレミラストです。どちらも低分子化学療法薬なので生物製剤より安価です。 Tofacitinibは.チロシンキナーゼ（JAK）の分子である。 JAKがノックアウトされる.すなわち乾癬関連サイトカイン受容体部位が産生されない。 Pappは.これらの低分子を経口あるいは局所投与で.非重症の乾癬患者の治療に使用できることを期待しています。 両薬剤の第II相臨床データは.生物学的製剤ほど印象的ではありません。 tofacitinib試験のデータでは.67%の患者さんがPASI 75の寛解を達成したのに対し.aprmilastでは41%でした。 しかし.両薬剤とも重大な副作用は認められなかったため.重症ではない乾癬の患者さんの治療に使用することができます。 特に.アプレミラストは.中等度の活動性の乾癬の患者さんの治療に適しています。アプレミラストは.ダークホースと言えるかもしれませんね。 アプレミラストは生物学的製剤のような有効性はありませんが.安全性プロファイルは非常に優れています。 JAK阻害剤の長期安全性は不明ですが.いずれはこの薬も中等度乾癬の治療薬として位置づけられるようになるかもしれません。 しかし.ほとんどの乾癬患者さんにとって.全身的な治療を行うには症状が軽すぎるのです。 そんな彼らにとって.新しい低分子軟膏は朗報だ。 例えばファイザーは.トファシチニブを外用薬として利用できるようにし.有望な結果を得ています。 セルジェン社はアプレミラストの外用剤を開発する予定はありませんが.アナコー社はPDE4阻害剤の外用剤を開発しています。 どちらの治療法も第II相臨床試験中です。 クリームは乾癬の治療に最も理にかなった媒体であるように見えますが.この剤形には独自の問題があります。 皮膚バリアに十分な薬物を浸透させ.効果を発揮させる媒体を開発することは困難である。 そのため.クリームを開発するのは錠剤を開発するよりもはるかに難しいのです。 安全性が確認されれば.抗IL-17クラスは中等度乾癬の治療に処方される可能性があります。 生物学的製剤は.他の疾患ではすでにその認定を受けているが.これには時間がかかると思われる。 軽症であれ重症であれ.すべての乾癬患者さんに効く治療法の開発に取り組まなければならない。これは.乾癬治療薬開発の大きな転換点であり.尊敬に値します。 ウテノの承認を皮切りに.乾癬の薬物療法は.免疫抑制のための臓器移植や関節リウマチの治療薬の移植に圧倒的に依存する歴史に終止符を打つことになりました。 それだけでなく.新しい低分子治療薬も台頭してきています。 医師にとって.乾癬そのものが非常に優れた臨床研究対象であり.彼の研究は今.最先端をいっている。