シャルコー・マリー・トゥース病(CMT)は.臨床的にも遺伝学的にも極めて異質な末梢神経の単一遺伝子疾患であり.28の疾患遺伝子がクローニングされている。 主な臨床症状として.進行性の対称性遠位肢筋力低下と萎縮.感覚障害.腱反射の低下または消失がある。 電気生理学的および病理学的特徴から.CMTはCMT1（脱髄型）とCMT2（軸索型）に分けられる。 臨床症状.電気生理学的特徴.病理学的特徴.変異解析のための可能性のある疾患遺伝子の選択を通して.臨床的・遺伝的タイピングのような一連の論理的診断過程は.分子診断を明確にし.疾患の予後や遺伝カウンセリングの指針を提供する。
シャルコー・マリー・トゥース病（CMT）は.遺伝性運動・感覚神経障害（HMSN）としても知られ.臨床的にも遺伝的にも不均一性の高い.末梢神経の最も一般的な単一遺伝子疾患の一つである。 現在.39のCMT遺伝子座が同定され.28の疾患遺伝子がクローニングされている。 臨床症状.末梢神経電気生理.病理学的特徴に基づく臨床的・遺伝的タイピングに基づいて.可能性のある疾患遺伝子が選択され.変異解析が行われており.CMT患者の約60〜70％で遺伝子診断が明らかになり.疾患予後や遺伝カウンセリングの指針となっている。 指針となる意見 本稿では.CMTの臨床型分類.遺伝様式.遺伝子型分類.および上記の型分類に基づく遺伝子診断のプロセスについて概説する。
1.CMTの臨床症状および臨床表現型
CMTは通常.小児および青年期に発症し.下肢から徐々に上肢へと進行する左右対称性の遠位肢筋力低下と萎縮を伴う。 大腿下1/3の筋力低下と萎縮がみられ.「鶴脚」または逆瓶様変形.歩行困難.走行困難.閾値横断歩行を形成する。 手指の骨間筋および骨間筋の筋力低下と萎縮.爪手または猿手の変形.筋萎縮は通常肘関節を超えず.手の細かい動きはできない。 末梢型の感覚障害で.通常.痛覚.温覚.振動覚が低下する。
腱反射は低下または消失し.自律神経機能障害や栄養障害の徴候を伴うこともある。 高反張足や側弯症などの骨格の変形がよくみられる。 その他の一般的な徴候および症状としては.有痛性筋痙攣（主に足および脚）.足の冷感.チアノーゼ.過角化などがある。 発症が非常に早い場合は.筋緊張低下（軟弱児症候群）.運動発達の遅れ.つま先立ち歩行がみられる。 また.発症年齢が成人後期と遅くなることもあり.家系に同様の症例があることが診断の手がかりとなることが多い。
神経の電気生理学的および病理学的特徴から.CMTは臨床的にまず2つのタイプに分類される。 脱髄型（CMT1）：神経伝導速度の低下（正中神経の運動伝導速度は38m/s以下）と神経生検での顕著な髄鞘異常（分節性脱髄.シュワン細胞の過形成.オニオンヘッド様変化）を特徴とする。 軸索型（CMT2）は.神経伝導速度が正常または軽度低下（正中神経運動伝導速度が38m/s以上）し.神経生検で慢性的な軸索変性と再生（軸索変性と有髄線維の減少.再生神経のクラスターを伴う）を特徴とする。 古典的なCMTの臨床分類とは対照的に.中間型CMTは.正中神経の伝導速度が25～45m/sであり.脱髄と軸索変性の両方の神経病理学的特徴を有するCMTの変種群として徐々に認識されつつある。
2.CMTの遺伝様式と遺伝子型分類
CMTの遺伝様式は常染色体優性遺伝（AD）で.CMT1およびCMT2の家系に属する患者の多くに認められ.家系内に男性から男性への感染はなく.ヘテロ接合体の女性よりもヘミ接合体の男性の方が通常多いという事実に基づいている。 また.常染色体劣性遺伝（AR遺伝）はあまりみられず.播種性の症例も珍しくない。
遺伝子座と疾患遺伝子に基づいて.CMTはさらに異なる遺伝子型に分類することができる（表1参照）。AD-CMT1は6つのタイプがクローニングされており.疾患遺伝子はすべてクローニングされている。PMP22遺伝子を含む17p11.2領域における1.5Mbの前方タンデムリピート変異はCMT1Aをもたらし.これはCMTの最も一般的な遺伝子型であり.CMT全体の40～50％を占める。AD-CMT1患者の70％.およびARを伴うAD-CMT1患者の70％は.CMT患者と同じ疾患遺伝子を有する。 AD-CMT1患者と播種性CMT1症例の90％はCMT1Aである。 CMT1患者の約3-5%はMPZ生殖細胞系列変異によるCMT1Bである。 PMP22生殖細胞系列変異.SIMPLE/LITAF.EGR2.NEFL生殖細胞系列変異もCMT1の表現型につながる可能性があるが.比較的まれであり.いずれもCMT全体の1%未満である。
AD-CMT2は遺伝的に非常に不均一であり.10のタイプが特定され.9つの疾患遺伝子がクローニングされている。 MFN2遺伝子の変異に起因するCMT2A2が最も一般的なCMT2の遺伝子型であり.CMT2全体の約20％を占め.その臨床症状は.重篤な症状を呈する早期発症重症筋無力症と軽症な症状を呈する後期発症重症筋無力症の2つの臨床表現型に分けられることが.複数の研究グループの結果から示されている。MFN2遺伝子のホットスポット変異であるR94Qは.若年発症型の軸索型の重症筋無力症になることが多い。 MPZ遺伝子の変異はCMT2Jをもたらし.これはCMT2の次に多く.CMT2全体の約5％を占める。NEFL遺伝子の変異はCMT2Eをもたらし.これはCMT2全体の約2％を占める。
AR-CMTはCMTの最も一般的な型である。
AR-CMTの臨床表現型は通常AD-CMTよりも重篤で.発症年齢も早く.AR-CMT1（脱髄型のCMT4とも呼ばれる）には11の遺伝子型があり.10個の疾患遺伝子がクローニングされており.AR-CMT2（軸索型）には4つの遺伝子型があり.2個の疾患遺伝子がクローニングされている。GDAP1変異はCMT4とAR-CMT2の両方に最も多い遺伝子型であり.その臨床表現型はCMT2の約2％である。 CMT4A.または若年発症（2歳未満）で声帯麻痺を伴う重症の重症筋無力症を伴うCMT2H/Kの臨床表現型を持つ一般的な遺伝子型である。X連鎖性CMTには5つの遺伝子型があり.そのうち2つの疾患遺伝子.すなわちCMTX1（Cx32）.CMTX2（Xq24-q26）.CMTX3（Xp22.2）がクローニングされている. CMTX4 (Xq26-q28).CMTX5 (PRPS1)である。
X連鎖性CMTの遺伝子型の大部分は.Cx32遺伝子の変異によるCMTX1であり.CMT全体の約7～12％を占める2番目に多いCMT遺伝子型である。 古典的CMT常染色体優性中間型CMT（DI-CMT）とは異なり.3つの遺伝子型が局在しており.そのうち2つの疾患遺伝子がクローニングされている。 特に.AD-CMT1.AD-CMT2疾患遺伝子（MPZ.NFLなど）.CMTX1疾患遺伝子GJB1.CMT4A疾患遺伝子GDAP1の変異は.末梢神経の脱髄と軸索変性変化を同時に引き起こし.中間的な臨床像を呈することが知られている。
3.CMTの分子診断プロセス
CMTは遺伝的不均一性が高いため.CMT患者の分子診断において.すべての疾患遺伝子の変異を一つ一つ検出することは適切ではなく.CMTの臨床的表現型.CMTの遺伝的パターン.CMTの異なる遺伝子型における変異頻度の高低に応じて.対応する遺伝子を選択し.解析し.CMTの分子診断プロセスをまとめる必要がある。 AD-CMT1および播種性CMT1の患者では.まずPMP22遺伝子のラージバンドリピート変異の検出を行う。 検査が陰性で.家系内に男性から男性への感染がない場合は.CMTX1の可能性を考慮し.GJB1遺伝子の変異解析を行うべきである。 陰性であれば.さらにMPZ遺伝子とPMP22遺伝子の点変異解析を行うべきである。 それでも陰性で条件が許せば.他のAD-CMT1疾患遺伝子であるSIMPLE.EGR2.NFL遺伝子の変異解析を行うべきである。
AD-CMT2症例および播種性CMT2患者では.まずMFN2遺伝子の変異検査を行うべきである。 家系内に男性から男性への感染がない症例.特に女性のCMT2症例では.CMTX1の可能性を考慮し.GJB1遺伝子の変異解析を行うべきである[20]。 MFN2とGJB1遺伝子の検査が陰性の場合は.MPZ.NFL.HSPB1.HSPB8などのCMT2疾患遺伝子の変異検査を順次行うべきである。
中等度の神経伝導速度を示す患者に対しては.まずGJB1.MPZ.NFL.GDAP1遺伝子の変異解析を行うべきである。 陰性であれば.さらにDNM2とYARS遺伝子の変異解析を行うべきである[3]。 <脱髄型(CMT4).軸索型(AR-CMT2)を問わず.AR-CMT患者ではまずGDAP1遺伝子の変異検査を行う。 陰性であれば.LMNA.MTMR2.NDRG1などAR-CMTに対応する疾患遺伝子の変異解析を選択し.人種的遺伝的背景.神経病理学的特異性の特徴.疾患の経過などを総合的に解析する必要がある。
また.CMTの分子診断の経過を追う上で.以下の問題には特に注意を払う必要がある：
（1）播種例：珍しくはないが.正確な分子診断に困難をもたらすことが多く.CMT1AのPMP22遺伝子の重複変異やCMT2A2につながるMFN2遺伝子の変異にde novo変異（デノボ変異）が見られる。 CMTの臨床的不均一性が高いため.家系内の患者の中には明らかな臨床症状がない.あるいは症状が軽いために家系内の診断が見落とされることがある。 そのため.第一度近親者の詳細な身体検査と.必要に応じて電気生理学的検査を行うことで.家系内の患者を明確にし.正しい家族歴と遺伝様式を得ることができる。
（2）特異的な随伴症状の自覚：脳神経病変.声帯麻痺.瞳孔の異常変化などの随伴症状. 視神経萎縮.錐体帯症状.筋力低下と萎縮（主に上肢の病変）.重度の感覚障害などは.通常.分子診断の重要な手がかりとなる。 数多くの研究から.Adie瞳孔変化を伴う難聴は.しばしばMPZ遺伝子ホットスポット変異T124MによるCMT2J型であることを示唆する；MFN2遺伝子変異を有するCMT2A2患者は視神経萎縮症状を伴うことがある；GDAP1遺伝子変異を有するAR-CMT患者は発症が早く.声帯麻痺などの症状を伴うことがある；多発性四肢潰瘍の発生は.しばしばRAB7およびSPTLC1遺伝子変異の発生を示唆する；多発性四肢潰瘍の発生は.しばしばRAB7およびSPTLC1遺伝子変異が診断の最も重要な分子的手がかりであることが判明している。 SPTLC1遺伝子変異；TRPV4遺伝子変異によるCMT2Cは.音響咽頭筋.喉頭筋.横隔膜の病変による嗄声や呼吸困難を特徴とする。 したがって.特定の遺伝子の変異を示唆する症状のある患者は.まず関連する遺伝子の変異を検査すべきである。
（3）神経生検の価値：神経生検は侵襲的であるため.ほとんどの症例では必須ではないが.それでも一部の症例では重要である（例えば.播種性症例の鑑別診断や.一般的な疾患の変異解析が陰性であった場合に病理学的に診断情報を提供する必要性など）。 例えば.末梢神経におけるミエリン温存とサラミ様構造の形成はMPZ遺伝子の変異を示唆する。ミエリンの異常増殖と折りたたみは.MTMR2.MTMR13.FGD4遺伝子の変異によって引き起こされるCMT4の一般的な病理変化である。NEFL遺伝子変異では巨大軸索が見られる。シュワン細胞の基底膜の増殖によって形成される基底板タマネギ球構造は.SH3TC2遺伝子の変異によって引き起こされるCMT4Cの特徴的な病理変化である。 特徴的な病理学的変化 上記のような特徴的な病的変化が生じた場合には.対応する疾患遺伝子の変異を検出する必要がある。
4.結論と展望
以上のような論理的な診断プロセスを経て.変異解析の可能性のある疾患遺伝子を選択することで.CMT患者の約60～70％で明確な分子診断が可能となる。 正確な遺伝子診断は.多くの点でCMTの予防と治療に役立つ：
1) 予後評価と遺伝カウンセリングの指針を提供する；
2) CMTの出生前診断を効果的に実施し.優生学達成のための罹患児の出生を回避する；
3) 異なる遺伝子型に対する特異的な遺伝子治療や薬が開発されたときに.CMT集団にタイムリーな情報を提供する。
異なる遺伝子型に対する特異的な遺伝子治療や薬剤が開発された際には.CMT患者に関連情報をタイムリーに提供し.適切な治療指導を行う。