アドヒアランスの研究では.長期の内分泌療法へのアドヒアランスは心もとないことが示されています。 2300人以上の患者さんを対象にしたTAMのアドヒアランスに関する研究では.使用開始1年目で83％.4年目には50％に減少しています。 また.1200人以上の患者さんを対象にしたアロマターゼ阻害剤の服薬に関する別の調査でも.年々服薬率が低下していることが示されています。 非アドヒアランスの主な原因は.薬の副作用によるものでした。 選択的エストロゲン受容体モジュレーターとアロマターゼ阻害剤は.作用機序が異なるため.副作用の現れ方も異なります。 副作用は.主に骨.関節.筋肉.婦人科系.循環器系で発生します。 骨に関する副作用 エストロゲン濃度の低下は骨折のリスク上昇と有意に関連するため.正常な閉経後女性では自然骨折のリスクは男性の2倍とされています。 乳がん患者における治療中の骨量減少の危険因子としては.閉経後の状態.アロマターゼ阻害剤治療.化学療法.卵巣摘出.人工的に閉経後の状態に誘導する卵巣機能抑制剤の適用など.多くのものがあります。 乳がん生存者は.腫瘍のない女性に比べて骨折のリスクが31％高くなります。 TAMはエストロゲン様作用を有するため骨を保護しますが.Anastrozole.Letrozole.Exemestaneなどの第3世代アロマターゼ阻害剤は骨量減少.骨粗鬆症.骨折の発生率の上昇につながる可能性があります。 骨量の減少をいかに抑えるかは.今注目されている研究分野です。 骨粗鬆症や骨量の減少を抑えるために.第三世代化学酵素阻害剤で治療を受けている乳がん患者は.カルシウムとビタミンDを日常的に摂取し.身体活動を増やし.転倒を防ぎ.タバコとカフェインの摂取を減らし.骨粗鬆症や骨の発症を予防または遅らせる必要があり.定期的に骨密度検査を受けて下さい。 重度の骨粗鬆症を有する乳がん患者さんでは.エストロゲンが禁忌であるため.現在はビスフォスフォネート系薬剤が選択されています。 Z-FAST（Zometa Femara Adjuvant Synergy Trial）およびZO-FASTシリーズという複数の無作為化多施設共同大規模臨床試験により.アロマターゼ阻害剤を長期投与中の患者さんにおけるビスフォスフォネート製剤であるゾレドロン酸の併用の骨密度への影響が検討されています。 その結果.ゾレドロン酸投与群は非投与群に比べ.有意にBMDが高く.骨折率が低いことがわかりました。 近年.新たな骨代謝経路を標的とし.破骨細胞の活性を抑制する新薬デノスマブ（核因子kBリガンド受容体活性化因子（RANKL）阻害剤）が開発されています。 デノスマブは.プラセボと比較して.乳がん患者の骨密度を有意に改善しました。 米国臨床腫瘍学会の乳癌患者における骨の健康の評価と治療に関するガイドラインでは.乳癌患者における骨粗鬆症の危険因子として.（1）65歳以上の女性.（2）60～64歳で家族歴.体重70kg未満.非外傷性骨折の既往.その他の危険因子.（3）閉経後の女性でアロマターゼ阻害剤を投与されている.（4）化学療法などの治療を受けた女性.などが挙げられています。 早発閉経につながる。 高リスクの患者には.股関節および/または脊椎の二重エネルギーX線デシトメトリーによる骨密度スクリーニングが推奨される。2011年中国抗癌学会ガイドラインおよび乳癌診断と治療の仕様でも.アロマターゼ阻害剤を使用している患者には6ヶ月ごとのBMD検査が推奨されている。Tスコアが2.5未満ならビスホスホネートを推奨.Tスコアが-1.0〜-2.5ならビスホスホネートが検討されても良いだろう。 T スコアが-1.0～-2.5 の場合はビスフォスフォネートを考慮し.T スコアが -1.0 以上の場合はビスフォスフォネートは推奨されず.T スコアが -1.0 以下の場合はビタミン D とカルシウムがルーチンに投与されます。 関節・筋肉症状 健康な女性では.関節.筋肉.骨の痛みの発生率は年齢とともに増加し.閉経時にピークに達することから.骨や筋肉の症状はエストロゲンレベルの低下と関連していると考えられています。 関節痛の発生率は.アロマターゼ阻害剤投与群ではTAM投与群に比べ有意に高かった。 アロマターゼ阻害剤を投与された乳がん患者さんにおける骨・関節・筋肉の痛みの発生率は最大で60％.投与中止率は最大で20％であると報告されています。 また.長期間の服用により.痛みの軽減を実感された患者さんもいらっしゃいました。 したがって.骨転移.変形性関節症.関節リウマチによる痛みを除外するために.アロマターゼ阻害剤の治療開始前および治療中に.骨および関節の筋肉の症状について患者を評価する必要があります。 アロマターゼ阻害剤による痛みに対しては.軽度の場合はビタミンDやカルシウムの補給と適切な運動が.重度の場合は非ステロイド性抗炎症薬が投与されることがあります。 また.3～4週間の薬物休暇（一定期間.薬剤を中止すること）を与えることを検討する。 また.一般的に使用されている3種類のアロマターゼ阻害剤は全く同じ作用機序ではないため.別の作用機序を持つ内分泌製剤への切り替えも検討されることがあります。 婦人科領域の副作用 TAMはエストロゲン様作用を有するため.長期間の使用により.ほてり.膣からの出血.子宮内膜肥厚.子宮筋腫.卵巣嚢腫などの副作用が生じることがあります。 重大な副作用として.子宮内膜がんが発生する可能性がありますが.発生率は0.3％程度と低いものです。 したがって.TAMを長期投与している月経のない患者は.定期的に超音波検査で子宮内膜の厚さを確認し.必要に応じて厚くなった子宮内膜を治療する必要があります。 TAMとは対照的に.アロマターゼ阻害剤は上記の婦人科系疾患の発生率が低く.通常.膣の乾燥や性欲減退を伴います。 TAMを投与された35歳から65歳の乳がん患者を対象に，アロマターゼ阻害剤の幼虫への影響についてアンケート調査を実施した。 また.神経伝達物質を調節することで更年期症状を軽減する.ブラックアスクレピアス・イソプロピルアルコールエキスなどの植物製剤も販売されています。 心血管系副作用 乳がん患者さんの死因は.がんの再発または心血管系疾患である可能性があります。 コレステロール.中性脂肪.LDL.HDLの上昇は.すべて心血管系疾患発症の危険因子となります。 TAMはLDLと総コレステロール値を下げるが.脳卒中と静脈血栓症のリスクを高めることが研究で示されている。 乳がん患者におけるアロマターゼ阻害剤の脂質への影響に関する現在の研究結果には賛否両論がある。ATAC試験の結果では.アナストロゾール群とTAM群の心筋梗塞発症率の差は統計的に有意ではなかったが.脳血管障害発症率はアナストロゾール群がTAM群より低かった。BIG 1-98試験では.レトロゾール群の高コレステロール血症発症率はTAM群の2倍.血栓症発症率はTAM群の2倍だった 両群間の心事故発生率の差は.統計学的に有意ではなかった。 アロマターゼ阻害剤の心血管系および脂質代謝への影響については.さらなる研究が必要である。 治療の中心は.患者さんの血圧や脂質を検査し.異常がある場合は循環器専門医とコミュニケーションをとりながら.関連する症状を管理することです。 結論 乳癌患者は術後に長期間の内分泌療法を必要とするため.その副作用に十分な注意を払う必要がある。 医師は患者に副作用の可能性を伝え.患者も退院後の治療中に副作用をよく観察し.医師と適時にコミュニケーションをとることで.コミュニケーション不足が服薬アドヒアランスに影響し.腫瘍の再発につながらないようにする必要があります。 長期間の内分泌療法による副作用に十分な注意を払い.科学的に管理することによってのみ.乳がん患者さんはより長く.より良い生活を手に入れることができるのです。