関節リウマチ（RA）は.関節の慢性炎症を特徴とする全身疾患であり.その発症機序は未だ完全に解明されておらず.特異的な臨床治療法も確立されていない。 これは.これまでの漸進的ピラミッド型治療モデルに代わるものです。 現在.RAの治療薬として使用できるのは.非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）.グルココルチコイド.緩効性寛解薬（DMARDs）.生物学的製剤などである。 RA治療の現状については.関連する文献に記載されているので.以下に概説する。
NSAIDsは.RAが疑われる場合や軽症の場合に使用され.NSAIDsだけで十分に症状をコントロールできる患者さんもいます。 現在.100種類以上のNSAIDsがあり.その種類は次のように分けられます。
(i）アスピリン.インドメタシン.アセトアミノフェンなどの特定のシクロオキシゲナーゼ-1（COX-1）阻害剤。
(ii) COX-2の阻害剤.例えばメロキシカム.アセクロフェナク.ニメスリド.ネディメトロンなど。
(iii）セレコキシブ.ロフェコキシブ.バルデコキシブ.パレコキシブ.エトリコキシブ等の特異的COX-2阻害剤。 NSAIDsの主な副作用は以下の通りです。
NSAIDS投与2～3ヵ月後に吐き気.消化不良.腹痛などの消化器症状.胃腸潰瘍の発生率が2～3倍に増加する。
(ii) 腎臓の障害
(iii) 骨髄抑制.精神障害など
2.グルココルチコイド：グルココルチコイドには多くの副作用の可能性がありますが.病気の初期にグルココルチコイドを短期間使用すると.病気の活動性を速やかにコントロールすることができ.しばしば「ホルモンのブリッジ効果」とも呼ばれます。 プレドニンの低用量≦10mg/dは.RAの関節障害の発生を抑制することが示されている[8]。 全身投与に加えて.個々の関節が腫れている患者さんには.グルココルチコステロイドを関節内に投与することができます。
DMARDsは一般的に6ヶ月以上使用し.早期の使用が効果的である。
一般的に使用されるDMARDs薬とその通常用量は以下の通り：メトトレキサート（MTX）12.5-25mg/w.経口.静脈内または筋肉内投与.サラゾスルファピリジン（SASP）2-3g/d.経口.レフルノミド（LEF） 10-30mg/d .ヒドロキシコロキン（HAQ） 200-400mg/d .サイクロスポリン（Cs） 2.5-5mg/kg/d 2-2 量投与などです。 5mg/kg/dを分割投与；アザチオプリン（AZA）2～3mg/kg/dを経口投与；リンゴ酸金ナトリウム50mg/wから始めて徐々に50mg/週4回に増量または経口製剤（ライダー）3mg/週2回投与；ペニシラミン500～1000mg/日を経口投与；ミノテトラサイクリン200mg/日を2回に分けて経口投与する。 このうち.葉酸合成を阻害するMTXは.中等度から重度のRA患者の初期治療に最もよく使用されています。 MTX の主な副作用は.肝線維症.肝硬変.間質性肺線維症です。 定期的に肝機能をチェックし.肝機能の結果に応じてMTXの投与量を調節してください。 Leflunomideは半減期が長く.毒性反応が起きるとabciximideの使用により体内からの排泄が促進されることがあります。 サラゾスルファピリジン.注射用金.ヒドロキシクロロキンなどの他のDMARDsは.MTXのように作用時間が長くはないです。 これらの薬剤は.特定の臨床状況において.または他の薬剤と組み合わせて使用することができます。 例えば.サラゾスルファピリジンは軽度から中等度の疾患活動性のコントロールによく用いられ.MTXと同様に.症状を緩和し.関節の損傷を遅らせることができます。 シクロスポリン.アザチオプリン.注射用金.ペニシラミンなどが有効であることが示されているが.毒性作用やリスク・ベネフィット比の問題から使用は制限されている。 ヒドロキシクロロキンやミノテトラサイクリンは.主に軽症の患者さんの治療に使用されます。
4.生物学的製剤
4.1 TNFα（腫瘍壊死因子）阻害剤：RAの基本的な病態変化は慢性滑膜炎である。 TNFはRAの滑膜.特に血管と軟骨の接合部にある様々な細胞に存在する主要炎症メディエーターの一つで.滑膜炎症反応に関与するだけでなく.関節構造の破壊を誘導している。
4.1.1 リコンビナント型可溶性TNF受容体融合タンパク質（エタネルセプト）
エタネルセプトは.チャイニーズハムスター卵巣細胞における遺伝子組換え発現により製造され.934アミノ酸からなり.相対分子量は150,000です。 臨床用量として25mgを週2回皮下投与する。 RA患者において.腫脹・疼痛関節数を投与1ヵ月後に20％（ACR20％）.投与3ヵ月後に75％減少させる効果が確認されています。 注射部位の軽度の副作用を除けば.その他の不快感はありませんでした。 別の臨床試験では.6ヵ月後のACR20％率は.メトトレキサート単独投与（メトトレキサート＋コントロール）の27％に対し.メトトレキサートとの併用では71％であった。 このことから.エタネルセプトは有効性が高く.副作用が少ないことがわかります。 メトトレキサートだけでは効果がない場合.エタネルセプトも使用することで満足のいく結果を得ることができます。
4.1.2 TNFモノクローナル抗体レミケード
TNFaモノクローナル抗体は.ヒト/マウスキメラ型IgG抗体です。 レミケードは.1999年11月に「メトトレキサートによる治療が不完全な関節リウマチの患者さんの治療」としてメトトレキサートとの併用でFDAより承認され.2001年1月には「関節リウマチの患者さんの関節破壊の抑制」としてメトトレキサートとの併用でインフリキシマブがFDAより承認されています。 レミケードの有効性は.関節リウマチの患者さんを対象とした多くの試験で証明されています。 主な副作用は.頭痛.下痢.発疹.咽頭炎.咳などです。
4.1.3 可溶性IL-1受容体（SIL-1R）およびIL-1受容体拮抗薬（IL-1ra）。
IL21raはIL21とその受容体を競合させることができ.7日後（1回/日.28日間）にはRAの治療に有効であることが確認されました。 副作用としては.注射をした部分の皮膚が少し赤くなったり.かゆくなったりすることがあります。
4.1.4 抗IL-6抗体および抗IL-6受容体抗体によるマウス抗ヒトIL-6中和抗体を用いた活動性の高い重症RA患者の治療により.関節痛.朝のこわばり.疼痛関節数が有意に改善されました。 遅効性抗リウマチ薬（DMARD）に抵抗性を示す難治性RA患者に対し.抗IL-6受容体抗体50mgを週2回静脈内投与したところ.CRPおよびESRが低下し.関節の腫脹・疼痛.朝のこわばり.疼痛関節数が改善されたことから.抗IL-6抗体による治療が行われました。
4.2 Tリンパ球は.滑膜浸潤細胞の主要な細胞サブセットであるため.RAと密接に関連している。 T細胞.特にCD4+ T細胞は.RAのプライミングと永続化に関与していることが示されている。 融合タンパク質CTLA4Igは.活性化T細胞が発現する表面分子CT-LA4の細胞外部分とIgGのFcフラグメントが結合したものです。 分子量が小さく拡散性があり.CD28よりもB7分子への親和性が強く.CD28とCTLA4およびそのリガンドB7との結合を阻害し.CD28のコスティミュレーションシグナルを阻害し.T細胞の付加価値および細胞障害性T細胞リンパ球への分化を阻害し.特定の抗原に対して無応答状態を誘導し.in vitroおよびin vivoにおいて免疫抑制作用を有する。CTLA4Igは CTLA4Igは.B7-CD28共刺激シグナルの遮断に最も有効な薬剤である。 したがって.CTLA4IgはRAの治療薬として有望である。
4.3 Bリンパ球に作用する薬剤：B細胞は.RA患者におけるRF抗体や抗CCP抗体などの自己抗体の産生に関与し.RAにおいて重要な役割を担っています。CD20は.Bリンパ球の表面膜タンパク質として.Bリンパ球のCa2+の膜貫通コンダクタンスと密接な関係があり.CD20はBリンパ球の増殖と分化に調節的な役割を担っています。 CD20抗体として.B細胞を効果的に抑制することができる。 リツキシマブ（rituximab）.ゼヴァリン（Zevalin）.ベクサー（Bexar）の3種類の抗CD20抗体で.海外で臨床治療が認可されています。 リツキシマブは.難治性RAの治療薬として2006年に米国FDAから初めて承認され.良好な有効性と安全性プロファイルを有しています。 この治療法は.CRPとRFの値を下げ.滑膜炎と画像上の糜爛性障害を軽減する効果があります。 また.RA治療における抗CD20モノクローナル抗体の有効性は.RAの滑膜炎にBリンパ球が重要な役割を果たしていることを示唆しています。
4.4 その他のT細胞受容体ワクチン.HLA-DRβ1ワクチン.HLA-DR4ペプチド.CD28モノクローナル抗体.C IIコラーゲンペプチドはまだ様々な研究段階にあり.RAの有効な生物治療薬となることが期待されている。
以上のことから.現在.RAの治療は早期かつ定期的.包括的な治療が提唱されており.DMARDSはできるだけ早期（3ヶ月以内）に使用し.NSAIDsと併用するDMARDsはできるだけ早期に2種類以上.すなわちいわゆる「逆ピラミッド」レジメンで使用することが推奨されます。 NSAIDsはDMARDsがまだ有効でない初期の症状を抑えるだけで.進行や骨破壊を抑制することはできません。 ヒドロキシクロロキン.サラゾスルファピリジン.メトトレキサートの組み合わせが国際標準治療であり.効果がない場合や効率が悪い場合は.レフルノミドや生物製剤（単独または併用）で補完または置換することがあります。 全身症状がある場合はホルモン剤を追加し.難治性・持続性のRAにはシクロホスファミドなどの免疫抑制剤を使用します。 生物学的製剤は.作用発現が早く.他の第二選択薬との併用が可能で.全身的な免疫抑制をもたらさず.副作用が少ないことから.RA治療のトレンドとなっています。 複数のDMARDsが無効な場合.または症状および/または構造的な関節破壊がある場合は.手術を考慮する必要があります。 造血幹細胞移植や遺伝子治療は実験的な研究であり.従来の治療には含まれませんが.今後.RA治療の新たな展望をもたらす可能性があります。 将来的には.既存の治療法を発展させるか.あるいは別の治療法を見つけることで.RAを完治させ.この世界的な問題を克服することができると考えられています。