下垂体腺腫は頭蓋内腫瘍の中で3番目に発生率が高く.人口発生率は約20％と最も多い腫瘍の1つです。下垂体腺腫はほとんどが良性ですが.その約45～55％は侵攻性で.しばしば翼状骨.海綿静脈洞.硬膜などの腫瘍周囲の構造物に浸潤し.頭痛.視覚障害.あるいは失明.内分泌機能障害などの臨床症状を引き起こし.患者のQOLに深刻な影響を与え.寿命さえも短くすることが分かっています。下垂体腺腫は長い経過をたどります。腫瘍が小さく.ホルモン異常の症状がない場合は.発見されたり診断されたりすることなく.何年も患者さんの体内で目に見えないように成長します。しかし.いったんホルモン異常や腫瘍の圧迫症状が出ると.手術や放射線治療.薬物療法が必要になります。手術によってほとんどの腫瘍を完全に切除することができますが.一部の浸潤性下垂体腺腫については.鼻翼洞手術でも下前頭や翼状突起へのアプローチでも腫瘍の完全切除は難しく.手術後の腫瘍再発は約20％に及びます。また.腫瘍組織の浸潤性増殖習性や放射線に対する鈍感性も.下垂体腺腫に対する放射線治療の効果を制限し.鞍部への放射線治療は正常な下垂体や視床下部.視神経などの重要な構造物に損傷を与えやすく.下垂体や視床下部の低形成や視力障害などの合併症を引き起こす可能性があるため.放射線治療には注意が必要です。一方.一般的に使用されているブロモクリプチンや長時間作用型成長阻害剤などの薬剤は.一部の下垂体腺腫にのみ有効です。そのため.下垂体腺腫の発生機序に関する詳細な研究.および腫瘍治療のための分子標的の探索が現在の研究ホットスポットの一つとなっている。
下垂体腺腫のモノクローン起源は.腫瘍形成に同じ一般パターンが存在することを示唆するものである。現在の仮説は.何らかの形質転換イベントにより下垂体細胞が変異して増殖機能を獲得し.視床下部ホルモンなどの二次的な下垂体細胞増殖制御因子がそのような細胞のクローン拡大に寄与しているというものである。このように.癌遺伝子の活性化または不活性化が下垂体腺腫発生の根本的な原因となっています。下垂体腺腫では.Ras遺伝子.Gsα遺伝子およびPTTG遺伝子の発現上昇.あるいはがん遺伝子p21またはp16の発現低下が認められることが分かっています。下垂体腺腫の発生においてこれらの遺伝子が果たす特定の役割は知られていないが.
しかし.これらの特定の遺伝子またはタンパク質は.下垂体腺腫の治療に対して優れた分子標的を提供する。最も研究されているのは.ブロモクリプチンやカプサイシンなどのバラミン2型受容体（D2-R）作動薬で.プロラクチン腺腫患者の末梢血PRL値を効果的に下げ.腫瘍サイズを小さくしたり.腫瘍を消失させることもでき.臨床ではPRL腺腫の好ましい治療方法になっている。その他.薬物療法のためのいくつかの分子標的に関する研究も活発になってきている。エストロゲン受容体.PPARγ.レチノイン酸受容体などの核内受容体は下垂体腺腫で特異的に高発現しており.これらに関連する一連のリガンド標的薬が研究されています。また.下垂体腺腫形質転換遺伝子（PTTG）に対する標的治療薬も活発に研究されています。ドキサゾシンは.もともと高血圧の治療に用いられるα-アドレナリン受容体遮断薬で.核因子κB（NFκB）および上皮成長因子受容体を介するシグナル伝達経路を特異的に遮断するため.下垂体腺腫に対する安全かつ有効な新規薬剤となる可能性があります。近年.葉酸受容体α（FRα）が非機能性下垂体腺腫に特異的に高発現していることが判明し.NFPAの治療における新たな分岐点ターゲットのひとつとなる可能性があります。以下.下垂体腺腫の標的治療の研究経過を紹介する。
PTTGは.マウス下垂体腺腫細胞からdifferential display PCR法で得られた癌原遺伝子で.腫瘍細胞の分裂における染色体の分離を制御している。腫瘍の動物モデルでは.様々な成長因子がPTTGの発現量を増加させることが確認されています。PTTGの発現レベルは.下垂体などの正常組織では低く.下垂体腺腫や肺癌などの様々な腫瘍で上昇することが報告されています。最近の論文では.プロテインブロッティングおよび免疫組織化学を用いて.下垂体腺腫の90％以上でPTTGの発現上昇が認められ.発現量とKi-67などの細胞増殖マーカーに正の相関があることが報告されています。PTTGノックアウトマウスまたはトランスジェニックマウスを用いたin vivo試験でも.PTTGと細胞の値増加の能力には相関が認められました。例えば.ヘテロ接合体Rb+/Cマウスは下垂体腺腫を自然発生させる能力があるが.PTTGを発現しないマウスと交配すると.その子孫のPTTGC/C Rb+/Cマウスは細胞分裂速度が遅く.下垂体腺腫を発生するまでの時間が長くなるという報告がされている。同様に.PTTGトランスジェニックマウスでは.GH細胞.LH細胞.TSH細胞など.複数の下垂体細胞の増殖が見られるようになる。以上より.メカニズムはまだ明らかではありませんが.in vivoおよびex vivoの両実験により.PTTGの発現レベルが下垂体腺腫細胞の付加価値状態と関連していることが確認され.臨床における下垂体腺腫の早期診断および標的治療の良いターゲットとなります。
エストロゲン受容体：マウスへのエストロゲンin vivo注入により.下垂体ラクティン細胞の増殖を促進することがわかりました。また.臨床的には.約20％の乳腺腫が妊娠中に大きくなることが判明した。さらなる研究により.下垂体腺腫.特にラクチン腺腫はエストロゲン受容体を特異的に過剰発現していることも明らかになった。これらの証拠はすべて.エストロゲン受容体が下垂体腺腫に対する有効な治療標的の1つでありうることを示唆している。ラロキシフェン.タモキシフェンおよびICI182780などのエストロゲン拮抗薬が.エストロゲンによるプロラクチン細胞の増殖を抑制する効果があることが実証されている。下垂体腺腫の治療におけるエストロゲン拮抗薬の報告は非常に少ないが.エストロゲン受容体を標的とした標的療法はまだ有望である。
レチノイン酸受容体とPPARγ: 核内受容体PPARγは.レチノイン酸受容体α.β.γとホモ二量体を形成したり.レチノイン酸受容体Xと結合してヘテロ二量体を形成することが分かっています。その役割は.転写に関連する共活性化因子をリクルートしながら共抑制因子を放出し.転写.アポトーシス.付加価値に関連する遺伝子発現を制御することである。レチノイン酸受容体およびPPARγの天然受容体としては.レチノイド.エイコサノイド.脂肪酸がある。また.レチノイン酸受容体やPPARγのリガンドとして働く様々な合成ビタミンA誘導体やチアゾリジン系化合物（TZD）も利用可能である。ある研究では.治療量のレチノイン酸と合成PPARγリガンドが.in vitroで培養腫瘍細胞の増殖を抑制することが明らかになった。また.白血病.皮膚癌.子宮頸部扁平上皮癌の患者を対象とした臨床試験でも.一定の効果が確認されている。そして最近の論文では.イヌのクッシング病モデルでレチノイン酸の良好な有効性が報告されている。しかし.治療量のレチノイン酸は.しばしば重篤な肝毒性.粘膜炎.結膜炎を引き起こすため.その使用可能性は制限されています。一方.TZDを投与したin vitro培養下垂体腺腫細胞では.PPARγの発現上昇.増殖の鈍化.アポトーシスの促進が報告されています。さらに.ある研究では.マウスのラッフル腫瘍モデルにロシグリタゾンをin vivoで注入すると.下垂体ホルモンレベルを低下させながら下垂体腺腫の成長を抑制することが報告されています。
キナゾリン系のαアドレナリン受容体遮断薬：ドキサゾシン.もともと高血圧と閉塞性腎症の治療に使用されているαアドレナリン受容体遮断薬である。そして.最近.その抗腫瘍作用が前立腺癌で発見されました。ドキサゾシンは.前立腺癌細胞のアポトーシスを促進し.末梢血中のPSA値を低下させた。マウス下垂体腺腫細胞株AtT20およびαT3-1を用いたin vitro培養実験では.10～30μMのドキサゾシンが細胞増殖を抑制しアポトーシスを促進することが確認され.マウス腫瘍モデルでも腫瘍増殖抑制効果が認められました。さらに.ドキサゾシンはκBインヒビターキナーゼのリン酸化レベルを低下させることにより.NFκBを介した一連の遺伝子の発現を阻害することが確認された。乳がん細胞においても.ドキサゾシンは同様のチロシンキナーゼ活性を示し.リン酸化上皮成長因子受容体レベルを低下させ.プロテインキナーゼを介するシグナル伝達経路を阻害しました。は.2001年にcDNAマイクロアレイを用いて.非機能性下垂体腺腫.PRL.GH.ACTH腺腫.正常下垂体組織のゲノム全体の発現差を比較し.FRαが非機能性下垂体腺腫（NFPA）で特異的に高発現し.腺腫の他のサブタイプや正常下垂体で発現しないか非常に低くしかないことを初めて見いだしました。NFPAにおけるFRα発現の特異性をさらに確認するために.Oyesikuらは.さらに39個の下垂体腺腫標本について免疫組織化学.ウェスタンブロット.RT-PCRおよび[3H]葉酸定量を行い.同じ結論に達した。この学者による最新の研究では.マウスNFPA細胞株αT3-1におけるFRαの過剰発現が.NOTCH細胞シグナル伝達経路の活性化を通じて腫瘍細胞の増殖を促進することが見いだされた。したがって.このFRαの発現の特異性は.NFPAや卵巣がんなどの腫瘍の標的診断・治療のための優れた分子標的を提供するものです。現在.卵巣がんや非小細胞肺がんなどの悪性腫瘍に対するFRα標的の造影剤や薬剤が継続的に開発されています。葉酸受容体を利用して薬剤標的輸送を媒介する戦略には.葉酸受容体に結合する薬剤と結合した葉酸受容体抗体を利用する方法と.葉酸受容体に結合する薬剤と結合した葉酸を利用する方法の大きく2つがある。しかし.葉酸受容体モノクローナル抗体自体の適用限界と.葉酸結合型標的薬の高親和性.低免疫原性.容易な修飾.高い化学安定性と生物学的安定成分.有機溶媒との生理的適合性.低コストなどの利点により.葉酸結合型標的薬の使用が増加している。現在.葉酸受容体を介した標的造影剤としては.2つの薬剤が臨床試験に入っている。111In-DTPA-葉酸（FolateScan?）と99mTc-EC20-葉酸であり.2つの標的治療薬も第2相臨床試験を開始している。EC17とEC145である。EC17は葉酸と結合したフルオレセイン半抗原 EC145は葉酸とデサセチルビンブラスチンヒドラジドとのキレート剤である。EC17の治療メカニズムとは異なり.EC145はデサセチルビンブラスチンヒドラジドを放出することで細胞に入り込み.腫瘍細胞を死滅させる。これらの薬剤は卵巣癌.乳癌.腎臓癌.非小細胞肺癌の治療に使用され.予備的臨床試験で良好な結果を得ている。したがって.これらの葉酸受容体標的薬剤は非機能性下垂体腺腫の新しい診断および治療標的を提供する可能性がある。
結論：。下垂体腺腫の病態に関する詳細な研究は.腫瘍形成のメカニズムをさらに明らかにすることができるだけでなく.腫瘍の診断と治療のための新しい分子標的の同定に役立つ。卵巣がんなどの他の悪性腫瘍に対する標的薬物療法の標的は.下垂体腺腫の治療にも応用することができる。