承認日：2007.07.23
改訂日：2008.06.11
2009.05.19
2011.06.01
2012.9.26
2013.2.19
2013.8.1
テモゾロミドカプセルの使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとにご使用ください。
薬剤名
一般名：テモゾロミドカプセル
英語名：Temozolomide Capsules
羽生ピンイン：Timozuoan Jiaonang
原材料名
主成分：テモゾロミド
化学名：3,4-ジヒドロ-3-メチル-4-オキソイミダゾ［5,1-d］-非対称-テトラゾール-8-アミド
化学構造式。
分子式：C6H6N6O2
分子量：194.15
物件紹介
本品は.白色から淡紅色または淡褐色の粉末を含有するハードカプセルである。
効能・効果] 薬物療法
本製品は.以下の治療に使用されます。
– 新規に診断された多形性膠芽腫に対して.当初は放射線治療と併用し.その後維持療法として実施する。
– 従来の治療で再発または進行した多形性膠芽腫または間葉系星細胞腫。
仕様】.
(1)20mg.(2)100mg。
用法・用量］
新たに多形性神経膠芽腫と診断された成人患者さん。
テモゾロミドは.まず局所放射線治療と併用し（同時放射線治療期）.その後テモゾロミド（TMZ）単剤を最大6サイクル投与します（維持療法期）。
放射線治療併用期
局所放射線療法（60Gy×30回）と併用して.1日75mg/m2を42日間経口投与する。 患者の忍容性に応じて投与を中断することができるが.投与量を減らす必要はない。 絶対好中球数≧1.5×109 /L.血小板数≧100×109 /L.共通毒性基準（CTC）-非血液毒性≦グレード1（脱毛.悪心・嘔吐を除く）を満たす場合.放射線治療同時期に連続42日間.最大49日まで本剤の投与が可能です。 治療中は.毎週全血球計算を行う必要があります。 表1に示す血液学的および非血液学的毒性基準に従って.放射線治療と同時に本剤を中断または中止する必要があります。
表1 放射線治療との併用時の中止・中断について
毒性 TMZ の中断 a TMZ の中止 絶対好中球数≧0.5×109/L
および <1.5 × 109/L<0.5 × 109/L 血小板数≧10 × 109/L
および <100 × 109/L<10 × 109/L CTC 非血液毒性（脱毛.悪心・嘔吐を除く） CTC grade 2 CTC grade 3 または 4a: 以下の基準を満たす場合.TMZ との併用療法を継続できる：絶対好中球数 ≧1.5 × 109 /L.血小板数
≥100×109 /L以上かつCTC-非血液毒性≦グレード1（脱毛.悪心・嘔吐を除く）。
維持治療期間。
同時進行の放射線治療期間終了後4週間後に本剤の単剤治療を6サイクル行う。 1サイクル目は150mg/m2/dayを1日1回5日間投与し.その後23日間休薬する。 2サイクル目の開始時に.1サイクル目のCTCの非血液毒性がグレード2以下（脱毛症.悪心・嘔吐を除く）.絶対好中球数（ANC）≧1.5 × 109/L.血小板数≧100 × 109/Lであれば200 mg/㎡/日まで増量可能です。 2サイクル目で増量しない場合は.それ以降のサイクルでも増量しないこと。 その後のサイクルでは.毒性のある場合を除き.200 mg/m2/日の投与量を維持する。治療中は表2および表3に従って投与量を減らす。
治療中は.22 日目（本剤の初回投与から 21 日後）に全血球計算を実施すること。 表3に従い.本剤を減量又は投与を中止すること。
表2 本剤単独療法における投与量の目安
投与量レベル 投与量（mg/m2/day） 備考 – 1100 早期毒性発現時の減量 0150 第1サイクルの投与量 1200 毒性が認められない場合の第2～6サイクルの投与量
表3 単剤療法中の投与量減量または中止
毒性 TMZの投与量を1段階減らす TMZの中止 絶対好中球数 <1.0 × 109/L 脚注b参照 血小板数 <50 × 109/L 脚注b参照 CTC 非血液毒性（脱毛.吐き気および嘔吐を除く） CTC Grade 3 CTC Grade 4 ba：TMZの用量は表2を参照のこと。
b：TMZを100mg/m2に減量する必要がある場合.または減量後に同じグレード3の非血液毒性（脱毛.悪心・嘔吐を除く）が再発した場合は.TMZ治療を中止すること。
従来の治療で再発または進行した多形性膠芽腫または間葉系星細胞腫の成人患者さん。
化学療法未実施の患者には.本剤を1日200 mg/m2.5日間経口投与する。 28日ごとが1サイクル。 化学療法による前治療歴のある患者に対しては.開始用量は150mg/m2/日.次のサイクルの初日にANCが1.5×109/L以上.血小板数が100×109/L以上であれば.第2サイクルは200mg/m2/日に増量されます。 本剤の投与量は.ANC及び血小板数の下限値に応じて調節すること。
用量調節のための臨床検査パラメータ
投与にあたっては.ANC≧1.5×109/Lかつ血小板数≧100×109/Lを満たす必要がある。全血球算定は.初回投与から21日目の22日目又は同日から48時間以内に行い.その後はANC≧1.5×109/Lかつ血小板数≧100×109/Lまで毎週行うものとする。 ANC < 1.0 × 109/Lまたは血小板数 < 50 × 109/Lの場合.次のサイクルでは投与量を1段階減らす必要があります。 投与量は100mg/m2.150mg/m2.200mg/m2があり.最低推奨用量は100mg/m2です。
臨床試験では.病変の進行が認められるまで.最長で2年間.治療を継続しました。 しかし.最適な治療期間については不明です。
特別な人々
小児患者
本剤は.再発又は進行性の悪性神経膠腫を有する3歳以上の小児患者のみに使用することを意図しています。 これらの小児に対する本剤の使用については.臨床経験が限られています。 3歳未満の小児に対する安全性及び有効性は確立していない。
3歳以上の小児には.28日サイクルで200mg/m2 /dayを5日間経口投与することが推奨されています。 過去に化学療法を受けたことのある小児に対しては.開始用量として150mg/m2/dayを5日間投与し.毒性が発現しなければ次のサイクルでは200mg/m2/dayに増量されます。
高齢の患者
19～78歳の患者を対象とした母集団薬物動態解析の結果によると.TMZのクリアランスは年齢による影響を受けなかった。 しかし.好中球減少症や血小板減少症のリスクは.高齢者（> 70歳）でより高いと思われます。
肝障害又は腎障害のある患者において：薬物動態の結果は.肝機能が正常な患者と軽度から中等度の肝機能異常の患者で同様であった。重度の肝機能異常（Child’s Class III）又は腎臓の異常がある患者におけるテモゾロミドのデータはない。 テモゾロミドカプセルの薬物動態プロファイルに基づき.重度の肝不全又は腎不全のある患者にはテモゾロミドの投与量を減らす必要はないが.投与に際して注意が必要である。
用法・用量
テモゾロミドは空腹時（食前1時間以上）に服用してください。 本製品を服用する前後に制吐剤を使用することがあります。 本剤服用後に嘔吐した場合は.同日に2回目の服用をしないこと。
本品は開封したり噛んだりせず.コップ一杯の水で丸呑みしてください。 カプセルが破損した場合.皮膚や粘膜とカプセルの粉末状の内容物との接触を避けること。
[副反応】をご覧ください。］
新たに多形性神経膠芽腫と診断された方
表 4 に，新規に診断された多形性膠芽腫患者における放射線同時併用療法期間と単剤療法期間の有害事象を示す（臨床試験において因果関係は判断されていない）。
表4 本剤と放射線治療：放射線治療との同時併用期間中及び単剤投与期間中に発生した事象
非常に多い（> 1/10, < 1/10, > 1/100, < 1/100） CIOMS III 全身性 TMZ + 放射線治療
n= 288* TMZ単剤療法
n= 224 感染症および蔓延症
共通です。
アンコモン
口腔カンジダ症.単純ヘルペス.感染症.咽頭炎.創傷感染症
口腔カンジダ症.感染症
単純ヘルペス.帯状ヘルペス.インフルエンザ様症状 血液・リンパ系
共通
アンコモン
白血球減少症.リンパ球減少症.好中球減少症.血小板減少症
貧血.発熱性好中球減少症
貧血.発熱性好中球減少症.白血球減少症.血小板減少症
リンパ球減少症.点状内分泌物
珍しい。
クッシング様症候群
クッシング様症候群の代謝・栄養学的研究
極めて一般的。
共通です。
アンコモン
食欲不振
高血糖.体重減少
低カリウム血症.アルカリフォスファターゼ増加.体重増加
食欲不振
体重の減少
高血糖.体重増加 精神的なもの
共通です。
アンコモン
不安感.気分の不安定.不眠症
激越.感情鈍麻.異常行動.抑うつ.幻覚
不安.抑うつ.情緒不安定.不眠症
幻覚.健忘 神経系
極めて一般的。
共通です。
アンコモン
頭痛
めまい.失語症.平衡障害.不注意.意識の混濁.意識低下.けいれん.記憶障害.神経障害.眠気.言語障害.振戦
運動失調.認知障害.言語障害.錐体外路障害.歩行異常.軽度の片麻痺.感覚過敏.感覚減退.ニューロパチー（NOS）.末梢神経障害.持続性てんかん
頭痛.けいれん
めまい.失語症.平衡障害.不注意.錯乱.言語障害.軽度片麻痺.記憶障害.ニューロパシー（NOS）.ニューロパシー.末梢神経障害感覚異常.傾眠.振戦
運動失調.協調運動異常.歩行異常.片麻痺.感覚過敏.眼球感覚障害
共通です。
アンコモン
目のかすみ
眼痛.半盲症.視力障害.視力低下.視野欠損
目のかすみ.複視.視野欠損
目の痛み.ドライアイ.視力低下
耳と迷走神経
共通です。
アンコモン
聴覚障害
耳の痛み.聴覚過敏.耳鳴り.中耳炎
聴覚障害.耳鳴り
難聴.耳の痛み.心臓のめまい
アンコモン
動悸
血管
共通です。
アンコモン
腫れ.下肢の腫れ.出血
高血圧症.脳出血
下肢の腫脹.出血.深部静脈血栓症
浮腫.末梢浮腫.肺塞栓症 呼吸器.胸部.縦隔
共通です。
アンコモン
咳.呼吸困難
肺炎.上気道感染.鼻づまり
咳.呼吸困難
肺炎.副鼻腔炎.上気道感染症.気管支炎 消化器系
極めて一般的。
共通です。
アンコモン
便秘.吐き気.嘔吐
腹痛, 下痢, 消化不良, 嚥下困難, 口内炎
便秘.吐き気.嘔吐
下痢.消化不良.嚥下困難.口内炎
腹部膨満感.便失禁.胃腸障害（NOS）.胃腸炎.痔 皮膚及び皮下組織
極めて一般的。
共通です。
アンコモン
脱毛.発疹
皮膚炎.乾燥肌.紅斑.そう痒症
光線過敏症.異常な色素沈着.皮膚の剥離
脱毛.発疹
肌の乾燥.かゆみ
紅斑.色素異常.発汗 筋骨格系および結合組織の増加
共通です。
アンコモン
関節痛.筋力低下
背部痛.筋骨格系疼痛.筋肉痛.ミオパシー
関節痛.筋骨格系疼痛.筋肉痛.筋無力症
腰痛.ミオパチー 腎臓・泌尿器系
共通です。
アンコモン
頻尿.尿失禁
尿失禁
排尿困難 生殖器・乳房
アンコモン
インポテンス
無月経.乳房痛.月経痛.膣内出血.膣炎 全身及び投与部位
極めて一般的。
共通です。
アンコモン
疲労度
発熱.痛み.アレルギー反応.放射線障害.顔の腫れ.味覚異常
潮紅, ほてり, 衰弱, 硬直, 舌の変色, 嗅覚の逆転, 口渇
疲労度
発熱.痛み.アレルギー反応.放射線障害.味覚異常
衰弱.悪化.疼痛.硬直.歯科疾患.顔面腫脹.味覚異常検査
共通です。
アンコモン
ALT高値
ガンマ・グルタミル・トランスフェラーゼの上昇.肝酵素の上昇.ASTの上昇
ALT高値
* 放射線治療群に無作為に割り付けられた1名の患者さんには.本製品と放射線治療が投与されました。
臨床検査所見：ほとんどの細胞障害性薬剤（本剤を含む）の用量制限毒性である骨髄抑制（好中球減少および血小板減少）が認められました。 同時化学療法期間と単剤療法期間の検査値異常と有害事象をプールすると.グレード3または4の好中球異常（好中球減少症を含む）が8％に.グレード3または4の血小板異常（血小板減少症を含む）が本剤投与患者の14％に発生しました。
再発または進行性の神経膠腫を有する成人患者さん
臨床試験において最も頻度の高かった治療関連の副作用は.消化器系の反応.特に悪心（43％）および嘔吐（36％）であった。 これらの反応は一般的にグレード1または2（24時間以内に0～5回の嘔吐）で.自己限定的であるか.標準的な制吐剤で容易にコントロールできました。 重篤な悪心・嘔吐の発生率は4％であった。 表5は.再発または進行性の悪性神経膠腫に対するテモゾロミドの臨床試験および市販後に報告された副作用の一覧です。
表5 再発・進行性悪性神経膠腫患者における副作用 感染・蔓延 稀：PCPを含む日和見感染症 血液・リンパ系障害 極めて多い：好中球減少又はリンパ球減少（グレード3-4）.血小板減少（グレード3-4） 稀：全てのタイプの血球減少.貧血（グレード3-4）.白血球減少 代謝・栄養障害 極めて多い：食欲減退
表5 再発・進行性悪性神経膠腫患者における副作用* 共通：体重減少 神経障害 非常に多い：頭痛 共通：眠気.めまい.感覚異常 呼吸器・胸郭・縦隔障害 共通：呼吸困難 消化器障害 非常に多い：嘔吐.吐き気.便秘 共通：下痢.腹痛.消化困難 皮膚・皮下組織障害 普通：発疹.そう痒.脱毛症 非常に稀：多形性障害 紅斑.紅皮症.蕁麻疹.発疹 全身性疾患及び部位症状 極めて多い：疲労感 普通：発熱.脱力感.硬直.抑うつ.疼痛.味覚倒錯 極めて少ない：アナフィラキシーを含むアレルギー反応.血管神経性浮腫 検査結果：グリオーマ患者におけるグレード3又は4の血小板減少及び好中球減少は.それぞれ19％と17％の発生率となっ ています。 その結果.神経膠腫患者の8％と4％が入院や治療の中断を余儀なくされました。 骨髄抑制は予測可能で（一般に最初の数サイクルの21-28日目）.通常1-2週間以内に急速に回復します。 累積的な骨髄抑制は観察されていない。 完全な血球減少.白血球減少.貧血が報告されており.リンパ球減少もよく見られます。
性別：臨床試験における性別ごとの解析の結果.好中球数nadirに達した人数は女性101人.男性169人.血小板数nadirに達した人数は女性110人.男性174人でありました。 投与1サイクル目におけるグレード4の副作用の発現率は.男性よりも女性で高く.好中球減少症（ANC <500 cells/μL）は女性12％.男性5％.血小板減少症（< 20,000 cells/μL）は女性9％.男性3％であった。 再発神経膠腫の400名の被験者において.治療第1サイクルのグレード4の好中球減少症の発生率は女性で8%.男性で4%.グレード4の血小板減少症の発生率はそれぞれ8%.3%であった。 新たに多形性神経膠芽腫と診断された288名の被験者を対象とした別の試験では.治療第1サイクルにおけるグレード4の好中球減少症の発生率は女性で3%.男性で0%.グレード4の血小板減少症の発生率はそれぞれ1%.0%であった。
市販後の経験。
本剤の販売期間中.ニューモシスチス・カリニ肺炎や.サイトメガロウイルス感染症.B型肝炎ウイルス再活性化感染症などの日和見感染症はほとんど報告されていません。 多形紅斑.中毒性表皮壊死融解症.S-Joel症候群.アレルギー反応（アレルギー性を含む）がごくわずかに報告されています。 まれに間質性肺炎や肺線維症の症例が報告されています。 本剤を投与された患者において.まれに骨髄異形成症候群（MDS）および二次性悪性疾患（骨髄性白血病等）が報告されています。 完全な血球減少が再生不良性貧血を引き起こし.場合によっては致命的な結果を招いたとの報告がある。 尿路結石症の報告がある。 肝酵素の上昇.高ビリルビン酸血症.胆汁うっ滞.肝炎などの肝障害の症例が報告されています。 テモゾロミドを使用している患者のうち.ごく少数ですが.致命的な肝不全を含む肝障害を発症しています（詳細は［使用上の注意］を参照）。 市販後に報告された重篤な有害事象を表6に示す。
表6 テモゾロミドの市販後有害事象報告の概要* 血液・リンパ系障害 極めて稀：種々の長期的な血球減少.再生不良性貧血† 良性・悪性・特定不能冗長性 極めて稀：骨髄異形成症候群（MDS）.骨髄性白血病等の二次悪性疾患 呼吸器・胸部・縦隔障害 極めて稀：間質性肺炎・肺臓炎.肺線維症 呼吸不全† 肝胆道系疾患 不明：肝酵素上昇.高ビリルビン血症.胆汁鬱滞.肝炎.肝障害.肝不全† 皮膚及び皮下組織疾患 非常に稀：中毒性表皮壊死症.スティーブンス-ジョンソン症候群* 全身臓器分類に基づく事象の分類
転帰が死亡であった症例を含む。
中国で実施された臨床試験では.意図しない有害事象はなく.全体として海外で報告されたデータと同様の結果が得られています。
[禁忌】とされている。］
テモゾロミドカプセルまたはダカルバジン（DTIC）に対して過敏症のある患者には禁忌とされています。
妊娠中は禁忌（「妊娠・授乳期」の項参照）。
重度の骨髄抑制のある患者には禁忌である。
注意事項]をご覧ください。
カリニ肺炎
治療期間を42日に延長した小規模試験において.本剤と放射線治療を併用した患者さんは.ニューモシスチス・カリニ肺炎（PCP）のリスクが高いことが判明しました。 したがって.リンパ球数に関係なく.42日間（最大49日間）の併用療法を受けるすべての患者に対して.ニューモシスチス・カリニ肺炎の予防が必要である。 リンパ球減少が生じた場合は.リンパ球がgrade1以下に戻るまで予防を継続すること。
テモゾロミドを長期投与した場合.ニューモシスチス・カリニ肺炎の発生率が高くなる可能性があります。 治療法にかかわらず.テモゾロミドによる治療を受けたすべての患者は.ニューモシスチス・カリニ肺炎の可能性について.特にステロイド投与中の患者は注意深く監視する必要があります。 テモゾロミドで治療された患者で.特にデキサメタゾンや他のステロイドと併用した場合.致命的な呼吸不全の症例が報告されています。
肝毒性。
テモゾロミドを使用して.致命的な肝不全を含む肝障害を発症した患者はごくわずかです。 本製品を投与する前に.ベースラインの肝機能検査を実施する必要があります。 ベースラインの肝機能に異常がある場合.医師はテモゾロミド治療を開始する前に.致命的な肝不全の潜在的リスクの評価を含むリスク-ベネフィット評価を行う必要があります。 42日間の治療サイクルの患者さんには.治療サイクルの途中で肝機能検査が必要です。 すべての患者さんについて.治療サイクルごとに肝機能検査を実施する必要があります。 肝機能に重大な異常がある患者さんについては.医師は治療を継続することのリスクとベネフィットを評価する必要があります。 また.本剤の使用後.数週間以上経過してから肝障害が発生することがあります。
制吐剤の投与：本剤投与により悪心・嘔吐があらわれることが多く.本剤投与の前後に制吐剤を使用することがあります。 ガイドラインは
新たに多形性神経膠芽腫と診断された患者さん。
– テモゾロミド併用療法を開始する前に.制吐剤の予防投与を行うことが推奨されます。
– 単剤療法では.制吐剤の予防投与が強く推奨されます。
再発又は進行性の神経膠腫の患者：以前の治療サイクルで重度（グレード3又は4）の嘔吐を経験した患者には制吐療法が必要です。
骨髄抑制
テモゾロミドによる治療を受けた患者は.全血球の持続的な減少を含む骨髄抑制を起こすことがあり.再生不良性貧血を引き起こすことがあり.致命的な結果を招いた例もあります。 場合によっては.再生不良性貧血に関連する他の薬剤（カルバマゼピン.フェニトイン.コトリモキサゾールなど）の併用により.評価が困難になることがあります。
男性患者：テモゾロミドを服用する男性患者は.効果的な避妊を行う必要があります。 テモゾロミドは遺伝毒性があるため.男性は治療中および治療終了後6ヶ月間は避妊する必要があります。 テモゾロミド治療では不可逆的な不妊の可能性があるため.この治療を受ける前に精子を凍結保存しておく必要があります。
乳糖：本製品は乳糖を含んでいます。 まれに遺伝性ガラクトース不耐症.ラクターゼ欠乏症.グルコース・ガラクトース吸収不全症の患者は.本製品を服用しないでください。
運転や機械操作の能力への影響
テモゾロミドは疲労や眠気を引き起こすことがあり.運転や機械操作の能力への影響は避ける必要があります。
妊娠中および授乳中の女性への使用］。
妊娠中の女性への本剤の使用は検討されていない。 ラット及びウサギを用いた前臨床試験において.150 mg/m2 で催奇形性及び／又は胎児への毒性が報告されている。 したがって.テモゾロミドは妊娠中の女性にルーチンに使用されるべきではなく.妊娠中に本剤を使用する必要がある場合は.胎児への潜在的なリスクについて患者に説明する必要があります。 妊娠する可能性のある女性は.テモゾロミド治療中またはテモゾロミド治療終了後6ヶ月以内に妊娠することを控える必要があります。
テモゾロミドが母乳を通して分泌されるかどうかは不明であるため.授乳中の女性にはテモゾロミドカプセルを使用しないでください。
[子供向け】です。］
3歳未満の多形性神経膠芽腫の小児における本剤の使用に関する臨床経験はありません。3歳以上の神経膠腫の小児患者における本剤の使用に関する臨床経験は限られています。
テモゾロミドの経口投与は.再発脳幹グリオーマまたは再発高度星細胞腫の小児（3～18歳）を対象に.テモゾロミド160～200mg/m2を28日サイクルで1日5日間投与する試験が実施されました。 小児におけるtemozolomideの忍容性は.成人におけるものと同様であった。
[老年者向け投薬】。］
好中球減少症や血小板減少症は.若い患者に比べ.高齢の患者（> 70歳）で起こりやすい。
[薬物相互作用］。
別の第I相試験において.ラニチジンの併用は.temozolomideカプセルの吸収範囲および活性代謝物であるmonomethyltriazenemizolecarboxamide（MTIC）への曝露に影響を与えなかった。
第Ⅱ相試験の母集団薬物動態解析によると.デキサメタゾン.プロクロルペラジン.フェニトイン.カルバマゼピン.オンダンセトロン.H2受容体拮抗薬またはフェノバルビタールの併用投与は.temozolomideのクリアランスに影響しなかったとされています。 バルプロ酸の併用により.軽度ではあるが統計的に有意なテモゾロミドのクリアランスの減少がみられた。
他の薬剤の代謝または排泄に対するテモゾロミドの影響を検討した研究はない。 しかし.テモゾロミドは肝臓で代謝されず.蛋白結合率も低いため.他の医薬品の薬物動態に影響を与える可能性は低いと考えられます。
テモゾロミドカプセルは.骨髄抑制を引き起こす可能性のある他の薬剤と併用すると.骨髄抑制が悪化する可能性があります。
[薬物の過剰摂取】です。］
臨床評価は.500.750.1000.1250mg/m2の用量（5日間投与の治療サイクルごとの総量）で実施されました。 用量制限毒性は血液学的であり.どの用量でも報告されたが.高用量でより重篤であった。 1日2000mgを5日間にわたり過量投与した患者において報告された有害事象は.完全な血球減少.発熱.多臓器不全および死亡であった。 5日以上（最長64日）服用した患者さんでは.骨髄抑制（感染の有無にかかわらず）が起こり.重篤で長期にわたる症例では最終的に死亡に至った例もありました。 薬物過剰摂取の事象では.血液学的評価を行うべきである。 必要であれば支援策を講じるべきである。
[臨床試験】を実施しました。］
海外の臨床試験
新たに多形性神経膠芽腫と診断された方
573人の患者が.temozolomide＋局所放射線治療（n=287）または放射線治療単独（n=286）に無作為に割り付けられた。 temozolomide＋局所放射線治療群の患者さんには.放射線治療初日からtemozolomide 75mg/m2を1日1回.42日間（最大49日間）投与しました。 その後.放射線治療終了から4週間後にテモゾロミド単剤療法を開始した。28日間サイクルで.150-200mg/m2を各サイクルの1-5日目に連日投与し.6サイクルを実施した。 対照群の患者さんは放射線治療のみを受けました。 放射線治療とテモゾロミドとの併用療法中はニューモシスチス・カリニ肺炎（PCP）の予防が必要で.リンパ球減少がgrade 1以下になるまで続けられた。
追跡期間中.放射線治療のみを受けた282人中161人（57％）.Temozolomide＋放射線治療を受けた277人中62人（22％）がTemozolomideで再治療を受けました。
全生存期間のハザード比（HR）は1.59（95％CI 1.33 – 1.91）で.時系列検定のp <0.0001 でtemozolomide群が有利であった。 2年生存率は.temozolomide＋放射線治療群が対照群より高かった（26％ vs. 10％）。 新たに多形性膠芽腫と診断された患者さんに対して.放射線治療とテモゾロミド単剤維持療法を同時に行ったところ.放射線治療単独と比較して.全生存期間が統計的に有意に改善されました。 (図1)
図1 全生存期間のKaplan-Meier曲線（intention-to-treat population, ITT）
従来の治療で再発または病変進行が見られた悪性神経膠腫
多形性膠芽腫（Karnofsky physical status score≧70） で.手術または放射線治療後に再発または病変の進行を認めた患者さんに対する臨床効果データは.2つの臨床試験から得られています。 1つは138人の患者（うち29％は化学療法を受けていた）を対象とした非対照試験で.もう1つは225人の患者（うち67％はニトロソウレア系化学療法を受けていた）を対象としたテモゾロミドとプロカルバジン（メチルベンジルヒドラジン）のランダム化比較試験である。 これら2つの試験の主要評価項目は.MRI検査または神経症状の悪化によって判断される無増悪生存期間（PFS）でした。 非対照試験において.6ヶ月時点のPFSは19％でした。 PFS中央値は2.1ヶ月.全生存期間中央値は5.4ヶ月。MRI検査での客観的寛解率は8％。
無作為化比較試験において.6ヶ月時点の無増悪生存期間PFSは.temozolomide群がprocarbazine群より有意に高く（21%対8%.カイ二乗検定p=0.008）.PFS中央値はそれぞれ2.89ヶ月と1.88ヶ月だった（時系列検定p=0.0063）。 生存期間の中央値は.テモゾロミド群で 7.34 ヶ月.プロカルバジン群で 5.66 ヶ月であった（時系列検定 p = 0.33）。6 ヶ月時点では.テモゾロミド群の生存率はプロカルバジン群より有意に高く.それぞれ 60% と 44%.カイ二乗検定 p = 0.019 であった。 .
神経症状が悪化するまでの期間についても.プロカルバジン群よりテモゾロミド群の方が良好であり.身体状態（KPSスコアが60以上のままか.少なくとも30低下する）が悪化するまでの期間についても.テモゾロミド群の方が良好でした。 これらのエンドポイントに対する進行期間の中央値では.テモゾロミド群はプロカルバジン群より0.7～2.1カ月長かった（時系列検定p≦0.01 -0.03）。
間葉系星細胞腫（Mesenchymal Astrocytoma
初回再発の間葉系星細胞腫患者を対象に.経口テモゾロミドの安全性と有効性を評価した国際多施設共同前向き非ランダム化第Ⅱ相試験では.46％の患者で無増悪生存期間6ヶ月を達成しました。 無増悪生存期間の中央値は5.4ヶ月でした。 全生存期間の中央値は14.6ヶ月でした。 ITT集団のプール評価に基づくと.寛解率は35％で.CRが13例.PRが43例でした。持続的病変寛解43例を含めると.寛解率は61％でした。 組織学的検査に適したものについては.有効性の結果は同様であった。 客観的な放射線学的寛解を達成した患者さんや無増悪状態を維持した患者さんは.QOLを改善し維持することができます。
国内臨床試験
2005年に中国で実施された登録臨床試験は.多施設共同.オープン.無作為化.陽性薬物並行管理試験であった。 従来の治療で再発または進行した膠芽腫または間葉系星細胞腫に対するtemozolomideとsimustineの有効性と安全性を比較検討した試験。 この試験には.temozolomide群79名.staurosporine群65名の合計144名が登録されました。 temozolomideの開始用量は150mg/m2/日（化学療法歴のある方）または200mg/m2/日（化学療法歴のない方）を28日サイクルで連続5日間経口投与し.simustineの開始用量は150mg/m2/日.28日間隔で単回投与とした。 治療開始6ヶ月時点での無増悪生存率は.temozolomide群78.29％.対照群55.08％.p=0.0384.臨床的全寛解率（完全寛解.部分寛解を含む）は.それぞれ45.83％.21.27％であった。
この試験は.再発性膠芽腫（GBM）および間葉系星細胞腫（AA）の治療において.temozolomideがsimustineより優れている可能性を示唆するものです。
薬理学・毒性学
薬理作用
テモゾロミドは.イミダゾロテトラジンクラスのアルキル化剤で.抗腫瘍活性があります。 MTICの細胞毒性は.主にDNA分子上のグアニンの6位の酸素原子のアルキル化と7位の窒素原子のアルキル化によって発現する。 細胞毒性は.メチル化された付加物のミスマッチ修復を通じて発揮される。
毒性試験
本製品の単回投与毒性試験は.マウス.ラットおよびイヌで実施されました。 ラットの経口 LD50 は約 1900mg/m2 であり.マウスのそれ（約 1000mg/m2 ）より高い。 単回投与試験において.毒性および死亡の臨床的徴候は概して遅延し.臓器障害の急速な増殖を引き起こす組織に対する遅延毒性効果を示した。毒性効果は.アルキル化剤に期待される毒性と一致するものである。
本剤は経口投与後速やかに吸収され.速やかに尿中に排泄される。 ヒトの治療用量における曝露量は.ラットおよびイヌにおける曝露量と同様であった。 ラットおよびイヌにおいて.5日間の投与と23日間の休薬を1サイクルとし.3サイクルおよび6サイクルの毒性試験が実施されている。 マルチサイクル試験において.主な毒性標的臓器は骨髄.リンパ系.精巣および消化管であった。 人間よりもラットやイヌに毒性があったのだ。 治療用量（200 mg/m2）は，ヒトでは十分な忍容性を示したが，この用量はラットおよびイヌの複数回投与における最低致死量に近いものであった． ラットとイヌの両方で.白血球と血小板の用量に関連した減少が感度の高い指標となる。 ほとんどの血液学的.生化学的パラメータおよび病理組織学的変化は.治療期間中に有意に回復した。 6サイクルラット試験で検討された腫瘍スペクトルは.乳腺癌.皮膚ケラトアカントーマ.基底細胞腺腫および様々な間葉系腫瘍を含んでいました。 イヌの試験では.腫瘍や前癌の変化は調べられませんでした。 本製品がアルキル化剤MTICの前駆体であることを考慮すると.MTICを生成するものを含む他のアルキル化剤で認められているように.腫瘍原性作用が予想されます。 ラットにおける本製品の腫瘍形成作用は.種特異的であり.他の化学療法剤と有意な差はないようである。
Ames/Salmonella試験およびHPBL試験で変異原性を示し.ヒト末梢リンパ球試験で染色体異常を誘発する。
薬物動態
吸収量
成人では経口投与により速やかに吸収され.血中濃度のピークは投与後早ければ20分後に到達する（平均時間0.5-1.5時間）。
テモゾロミドの食事との併用により.Cmaxが33％減少し.曲線下面積（AUC）が9％減少し.ピークまでの時間が延長した。 テモゾロミドは.Cmaxの減少による臨床的意義が否定できないため.空腹時に服用すること。
流通
テモゾロミドの平均見かけの分布容積は0.4L/kg（％CV＝13％）である。
タンパク質結合率が低い（10％～20％）ため.タンパク質結合率の高い薬剤との相互作用は少ないと考えられています。
ヒトおよび前臨床PET試験のデータから.temozolomideは血液脳関門を速やかに通過し.脳脊髄液（CSF）中に存在することが示唆されています。 1名の患者においてCSF濃度が確認された。CSFへの曝露は.temozolomideのAUCに基づき.血漿曝露量の約30％であり.動物実験データと一致した。
代謝・排泄
MTICはさらに加水分解され.5-アミノイミダゾール-4アミド（AIC）（プリンおよび核酸生合成の中間体として知られている）とメチルヒドラジン（アルキル化の活性断片と考えられている）を生成する。 シトクロムP450は.temozolomideとMTICの代謝にわずかな役割を果たすに過ぎない。 temozolomideのAUCと比較して.MTICとAICへの曝露はそれぞれ2.4％と23％であった。
排泄物
14C標識Temozolomideを経口投与した後.7日以内に排泄され.Temozolomideの総放射能の約38%は尿中に37.7%.糞便中に0.8%であった。 尿中に回収された放射性物質の大部分は.テモゾロミド原体（5.6%）.AIC（12%）.テモゾロミド酸代謝物（2.3%）および未知の極性代謝物（17%）でした。 Temozolomideの全クリアランスは約5.5L/hr/m2であり.平均消失半減期は1.8時間で速やかに消失し.75～250mg/m2/日の治療用量範囲では線形動態が示されました。 血漿中クリアランス.分布容積および半減期はいずれも投与量に依存しなかった。
MTICおよびAICの曝露量は，temozolomideのAUCと比較して，それぞれ2.4％および23％であった。
特別な人々
本剤の母集団薬物動態解析では.血漿クリアランスは年齢.腎機能および喫煙と関連していないことが確認された。 別の薬物動態解析では.軽度から中等度の肝障害を有する患者の血漿中薬物動態プロファイルは.肝機能が正常な患者に見られるものと同様であることが示された。
AUCは小児で成人より高かったが.1サイクルあたりの最大耐容量（MTD）は小児.成人ともに1000mg/m2であった。
保存方法】 2℃～25℃で保存してください。 子供の手の届かないところに置いてください。
パッケージ】アルミビニール袋入り。1カプセル/袋×5袋/箱.1カプセル/袋×20袋/箱。
有効期限】36ヶ月
規格】輸入医薬品登録原簿 JX20120007
承認番号】輸入医薬品登録番号：100mg：H20130603.20mg：H20130602
メーカー
会社名：Merck Sharp & Dohme Ltd.
住所：Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, United Kingdom
メーカー名：株式会社オリオン
住所：Tengstrominkatu 8, Turku 20360, Finland
包装工場名：S-P Labo N.V.
住所：Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgium
国内連絡先住所：上海市静安区南京西路1601号 上海環球国際広場20階
郵便番号：200040
電話：(86 21) 2211 8888
ファックス：(86 21) 2211 8899
ウェブサイト：www.msdchina.com.cn
オリオン社はシェリング・プラウ社（シェリング・プラウ社とメルク・シャープ・アンド・ドーム社は合併）のライセンスに基づき製造しています。