承認日
改訂年月日
プリルカプリドコハク酸塩錠の使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください
薬剤名
一般名：プルカロプリドコハク酸塩錠
英語名：Prucalopride Succinate Tablets
羽生ピンイン: Huposuan Pulukabili Pian
原材料名
有効成分：プルカビリ・コハク酸塩
化学名：4-アミノ-5-クロロ-2，3-ジヒドロ-N-［1-（3-メトキシプロピル）-4-ピペリジニル］-7-ベンゾフランカルボキサミドブタンピオエート。
化学構造式。
分子式：C18H26ClN3O3.C4H6O4
分子量：485.96
プロパティ】をご覧ください。
本品はフィルムコーティングされた錠剤であり.コーティングを除去すると白色またはオフホワイトになる。
効能・効果
軽い下剤では十分な効果が得られない成人女性患者の慢性便秘の治療に用いる。
仕様
(1) 1mg（プリルカプリドを基準）とする。
(2) 2mg（プルカロプリド中）
用法・用量
使用方法：口から摂取する。 食前・食後に服用できます。
用法・用量
成人：2mgを1日1回。
高齢者（>65歳）：1日1回1mgから開始し.必要に応じて1日1回2mgまで増量することができる。
小児および青年：本製品は.18歳未満の小児および青年への使用は推奨されません。
腎機能障害のある患者：重度の腎機能障害（GFR < 30ml/min/1.73m2） のある患者には1日1回1mgを投与する。軽度から中等度の腎機能障害のある患者には用量調節の必要はない。
肝機能障害のある患者：重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者には.1日1回1mgから投与を開始することが推奨される。軽度から中等度の肝機能障害のある患者には.投与量の調節は必要ない。
臨床試験では.1日4mgの投与で有効性の向上は認められていません。
本剤を4週間投与しても効果が認められない場合は.患者を再評価し.投与継続の有益性を再検討する必要があります。
本製品は.最長3ヶ月間の二重盲検プラセボ対照試験において.良好な有効性が確認されています。 治療期間を延長する場合は.定期的に有効性を評価する必要があります。
[副反応】をご覧ください。］
17の二重盲検プラセボ対照試験を総合的に解析した結果.約3300人の慢性便秘の患者さんに本製品を経口投与しました。 このうち1500人以上の患者さんが1日2mg.約1360人の患者さんが1日4mgを推奨用量として投与されました。
1日2mg投与時の主な副作用は.頭痛（17.8%）.消化器症状（腹痛（13.7%）.吐き気（13.7%）および下痢（12.0%））であった。 これらの副作用の多くは投与開始時に発生し.通常.数日間の投与継続により消失しました。 その他の副作用が時折報告されました。 副作用の多くは軽度から中等度であった。
すべての二重盲検試験において.合計564名の慢性便秘の高齢者（65歳以上）に本製品が投与されました。 本製品を投与された高齢者では.若年層と同様に.消化器症状（下痢.腹痛.吐き気）および頭痛が主な副作用として認められました。 本剤投与群では.プラセボ投与群に比べ.臨床的に意義のある有害事象の発現率の増加は認められませんでした。
対照臨床試験において，推奨用量の2 mgを使用した場合，以下の副作用が報告され，頻度としては，非常に多い（1/10以上），多い（1/100以上～1/10），時々（1/1000以上～1/100）であった。 各頻度グループ内では.副作用は厳密な降順で記載されています。 頻度の算出は.プラセボ対照臨床試験のデータに基づいています。
栄養・代謝障害
共通：食欲不振
神経系疾患
よくある質問：頭痛
共通：めまい
時折：振戦.片頭痛
循環器系疾患
時折.動悸がする。
耳と迷走神経障害
時折発生：めまい
消化器系疾患
非常に一般的：吐き気.下痢.腹痛
共通：嘔吐.消化不良.鼓腸.腸の音異常
時折.直腸出血を起こすことがある。
腎臓・尿路系疾患
ときどき：頻尿
全身状態および投与部位の状態
共通：疲労
時折：発熱.倦怠感
投与初日以降.投与中に吐き気と下痢が薬剤群で多く発現したが.有意差はなく（薬剤群とプラセボ群の発現率の差は1～3％）.その他の主な副作用は薬剤群とプラセボ群で同程度の発現率（両群間の差は1％未満）であった。
プラセボ.本剤1mg.本剤2mgおよび本剤4mgを投与した患者の0.7%.0.9%.1.9%に動悸が報告され.大多数の患者は本剤を中止しなかった。 新しい症状が出たときと同様に.患者さんは新しい動悸のエピソードを速やかに主治医に報告してください。
禁忌事項]。
-本剤の有効成分又は賦形剤に対して過敏症の患者。
-透析を必要とする腎機能障害患者。
-腸壁の構造的・機能的異常.機械的腸閉塞.クローン病.潰瘍性大腸炎.中毒性巨大結腸・後腸炎などの重度の炎症性腸疾患による腸穿孔・腸閉塞の患者。
-最近.腸の手術を受けた患者さん。
[注意】です。］
1.本剤による治療を行う前に.便秘の二次的な原因を除外するため.また.患者が少なくとも6ヶ月間軽い下剤を使用しても十分な効果が得られないことを確認するため.患者の病歴と検査を十分に行う必要があります。
2.本剤と軽い下剤を併用した場合の安全性及び有効性は評価されていないが.軽い下剤は重要な臨床試験で一時的な緊急緩和として使用されている。
3.本製品の有効性及び安全性は.慢性機能性便秘の治療においてのみ実証されています。 内分泌障害.代謝障害.神経障害等の二次的な便秘の原因を持つ患者に対する本剤の有効性及び安全性は評価されていないため.これらの患者への使用は推奨されません。 本剤の有効性及び安全性は.オピオイドによる二次的な便秘を含む薬剤性便秘の患者において証明されていないため.そのような患者への使用は推奨されない。
4.本製品の主なクリアランス経路は腎排泄である。 重度の腎機能障害を有する患者への投与は.1mgに減量して行うことが推奨される。
5.重度かつ臨床的に不安定な疾患（肝疾患.心疾患.肺疾患.神経・精神疾患.癌・エイズ.その他の内分泌疾患等）を有する患者における本剤の安全性及び有効性は.対照臨床試験において確立されていない。 これらの患者に本製品を処方する場合は注意が必要である。 不整脈や虚血性心血管病の既往歴のある患者には特に注意して使用する必要があります。
6.投与中に動悸がするようであれば.医師に相談すること。
7.本剤使用中に激しい下痢が生じた場合.経口避妊薬の効果が低下することがあるので.経口避妊薬不使用の可能性を考慮して.別の避妊方法を推奨する。
8.肝機能障害は.本製品の代謝や曝露に臨床的に意味のある影響を与えるとは考えにくい。 重篤な肝機能障害を有する患者への投与は.1mgから開始することが望ましい。
9.錠剤は乳糖一水和物を含む。 ガラクトース不耐症.ラップラクターゼ欠損症.グルコース・ガラクトース吸収不良症などのまれな遺伝性疾患のある患者には投与しないこと。
10.本製品は.QTc 延長を引き起こすことが知られている薬剤による治療を受けている患者には.慎重に使用する必要があります。
11.本製品が運転や機械操作に及ぼす影響については.調査していない。 本剤の使用.特に投与初日には.めまいや倦怠感が生じることがあり.運転や機械の操作に影響を及ぼすことがあります。
12.食品との相互作用は観察されていない。
13.子供の手の届かないところに置いてください。
妊娠中および授乳中の女性
妊娠中の本製品の使用に関する臨床経験は限られています。 臨床試験において自然流産の症例が確認されていますが.他の危険因子が存在するため.本品と自然流産との相関は確立されていません。 動物実験では.妊娠.胚・胎児の発育.分娩および出生後の発育に対する直接的または間接的な有害性は認められていない。 妊娠中の本製品の使用は推奨されません。 妊娠の可能性のある女性は.本製品の使用中は効果的な避妊方法を使用する必要があります。
プリルカプリドは母乳中に分泌される。 本剤を治療用量で投与した場合.授乳による新生児・乳児への影響はないものと考えられる。 しかし.本製品を投与された授乳中の女性に関するヒトでのデータがないため.授乳中の使用は推奨されません。
動物実験では.本製品が雌または雄の動物の生殖機能に影響を与えることはないことが示されています。
小児用】について］
この分野の臨床データは乏しいため.18歳未満の小児および青年への使用は推奨されません。
老人用
65歳以上の高齢者には1mgから投与を開始し.必要に応じて2mgまで増量することができる。
薬物相互作用】について］
プリルカプリドとの薬物動態学的相互作用の可能性は低いです。 プロトタイプ薬としてほとんど尿中に排泄され（投与量の約60％）.in vitroでは非常にゆっくりと代謝されます。
ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験において.治療上必要な濃度のプルカロプリドは.特定のCYP450活性を阻害しませんでした。
プリルカプリドはP-糖タンパク質（P-gp）の弱い基質である可能性がありますが.臨床的に適切な濃度ではP-gpの阻害剤ではありません。
ケトコナゾールはCYP3A4およびP糖蛋白の強力な阻害剤であり.ケトコナゾール200mg1日2回投与で本剤のAUCが約40％増加した。 この弱い効果は.P-糖タンパク質を介した腎輸送の阻害に起因すると考えられ.臨床的に重要なものではありません。 ベラパミル.シクロスポリンA.キニジン.ケトコナゾールなど他のP糖蛋白阻害剤と併用した場合にも.同程度の相互作用が観察されることがあります。 また.本製品は別の腎臓トランスポータータンパク質を介して分泌される可能性もあります。 プリルカプリドの活性分泌に関連するすべてのトランスポータータンパク質（P-gpを含む）の阻害は.理論上.本製品の曝露量を75％増加させる可能性があります。
健康な被験者を対象とした試験では.ワルファリン.ジゴキシン.エタノール.パロキセチンおよび経口避妊薬の薬物動態に臨床的に意味のある影響は認められませんでした。 本剤との併用投与において.エリスロマイシンのCmaxが40％.AUC24hが28％増加したが.その作用機序は完全には解明されておらず.臨床的に意味のある増加ではなかったと考えられる。 プロベネシド.シメチジン.エリスロマイシンおよびパロキセチンの治療用量は.本剤の薬物動態に影響を与えなかった。
本剤の作用機序により.アトロピン類似化合物を使用すると.本剤の5-HT4受容体への媒介作用が減少する可能性があります。
過量投与】について］
健康人を対象とした試験において.本剤は1日1回20 mg（推奨治療量の10倍）を投与することにより.良好な忍容性を示しました。 過剰摂取により.頭痛.吐き気.下痢などの既知の作用の増幅による症状が現れることがあります。 本製品の過量投与に対する特別な治療法はありません。 過量投与が発生した場合.必要に応じて対症療法を行うか.支持療法を行うこと。 必要に応じて.下痢や嘔吐による大量の体液喪失による電解質異常の治療が適応となる場合があります。
薬理学・毒性学
薬理効果
Prilucaprideは.ジヒドロベンゾフランカルボキサミドで.選択的かつ高親和性のペントラキシン（5-HT4）受容体アゴニストであり.腸管運動促進作用があります。 in vitroおよびin vivoの研究により.prucaloprideは5-HT4受容体の活性化を通じて消化管の蠕動反射および推進運動パターンを亢進することが示されています。
毒性試験
安全性薬理学
麻酔下のブタでは静脈内投与により.覚醒したイヌでは静脈内投与により心拍数および血圧のわずかな上昇が認められたが.経口で同様の血中濃度を達成した場合には.麻酔下および覚醒したイヌで同様の現象は認められなかった。
プロスカプリドは1μM（ヒト治療量の49倍の7.5ng/mL）までの濃度で.hERGを導入したHEK293細胞またはCOS-7細胞のIKr電流に影響を与えず.IKr電流阻害のEC50値は4.1～22μM（ヒト治療血中濃度の200～ 1100倍）の範囲であった。 ウサギおよびイヌのプルキンエ線維.ウサギ心臓およびモルモット乳頭筋を用いたex vivo試験において.プルカプリドの1μMまでの濃度では活動電位のタイミングに影響を及ぼさなかった。 プリルカプリドを静脈内投与すると.意識のあるイヌおよび麻酔下のブタで収縮期および拡張期血圧が上昇したが.ヒトの治療血中濃度に相当するプリルカプリド濃度では.その他に関連する心血管作用は観察されなかった。
遺伝毒性
プリルカプリドは.エームス試験陽性.in vitroラット肝細胞UDS試験陽性.マウスリンパ腫細胞試験.ヒト末梢血リンパ球染色体異常試験.マウス小核試験.in vivo UDS試験及びin vivoトランスジェニックビッグブルー試験で陰性であった。
生殖毒性
プリルカプリドを20mg/kgまでの用量で経口投与したラットの受胎能及び初期胚毒性試験.周産期毒性試験において.顕著な副作用は認められなかった。 周産期毒性試験において，80 mg/kg で妊娠子宮重量の減少，黄体数の減少がわずかに認められた． ラット及びウサギに80 mg/kgを経口投与した胚・胎児発生毒性試験において.ヒトの938倍.ウサギの38倍に相当する曝露量（Cmaxベース）で催奇形性等の胚毒性作用は認められなかった（AUC0-24hベース）。 新生児・幼若動物毒性試験は.ラットで1週間.イヌで1カ月間投与し.無毒性量（NOAEL）はイヌで5 mg/kgであったが.すべての用量（5～80 mg/kg）で体重増加減少などの影響がみられた。
発がん性
マウスおよびラットを用いた2年間の発がん性試験において，マウスには最大80 mg/kg/日，ラットには最大40（雌）および80（雄）mg/kg/日を投与した． マウスに80 mg/kg/日（AUCでヒトの最大臨床推奨量（MRHD）の約200倍の曝露量）で乳腺癌の発生率増加が認められ.無影響量は20 mg/kg/日（AUCでMRHDの約27倍）であった。 ラットでは.高用量（AUCでMRHDの約45倍）で良性腺様褐色細胞腫.下垂体腺腫.膵臓腺腫.肝細胞腺腫（中高用量）及び甲状腺濾胞腫瘍の発生率の増加が見られ.無影響量は5mg/kg/日（AUCでMRHDの約7倍）となっています。
プルカロプリドの高濃度でのD2受容体拮抗作用は高プロラクチン血症を誘発し.マウスやラットの乳腺腫瘍.下垂体腫瘍.膵臓腫瘍.副腎腫瘍の発生率を高めることがメカニズム的に明らかにされています。 プリルカプリド及びその高用量でのラット特異的代謝には肝酵素誘導作用があり.ラットにおける肝腫瘍及び甲状腺腫瘍の発生率増加の原因となる可能性がある。 臨床試験において血漿プロラクチン値の増加は認められず.また.ヒトにおけるプルカロプリドの代謝はラットにおける代謝と大きく異なるため.これらの腫瘍所見は臨床的な関連性が低いと考えられます。
[薬物動態］。
吸収：プルカロプリド2mgは単回経口投与により速やかに吸収され.2～3時間以内に血中濃度のピーク（Cmax）に到達する。 絶対的な経口バイオアベイラビリティは90％である。 食品との同時摂取は.本製品の経口バイオアベイラビリティに影響を与えない。
分布：本製品は広く分布しており.定常状態の分布容積（Vdss）は 567 リットルである。 本剤の血漿蛋白結合率は約30％である。
代謝: 本製品の主なクリアランス経路は代謝ではない。 In vitroでは.ヒトの肝臓を介した代謝は非常に遅く.少量の代謝物が観察されるのみである。 放射性同位元素を含むプリルカプリドを用いた男性への経口投与試験において.尿および糞便中に微量の7つの代謝物が回収された。 代謝物R107504は尿および糞便中に最も多く存在し，それぞれ投与量の3.2％および3.1％であった． 尿および糞便中に検出され.定量されたその他の代謝物は.R084536（N-脱アルキル化により生成.投与量の3％）.ならびに水酸化生成物（投与量の3％）およびN-酸化生成物（投与量の2％）であった。 血漿中の全放射能の 92～94% は原薬が占め.血漿中の微量代謝物として r107504.r084536 および r104065（O-desalkylation により生成）が同定された。
排泄：健常者では.本剤の大部分は原体として排泄され（投与量の約60～65％が尿中に.約5％が糞便中に）.原体の腎排泄には受動濾過と能動分泌が関与している。 本剤の平均血漿クリアランスは 317ml/min であり.終末半減期は約 1 日である。 3～4日で定常状態になる。 本剤2 mgを1日1回投与したときの定常血漿中トラフ濃度は2.5 ng/ml.ピーク濃度は7 ng/mlであり.1日1回投与後の累積比率は1.9～2.3であった。 プルカロプリドの薬物動態は.治療量から過量投与（20mgまで）の範囲において用量相関がみられた。 長期投与時には.1日1回投与で非時間依存的な動態を示した。
特殊な集団
母集団薬物動態：第I相.第II相および第III相のプール母集団薬物動態解析では.全体の見かけのクリアランスはクレアチニンクリアランスと相関していたが.年齢.体重.性別.人種は全体の見かけのクリアランスに影響を及ぼさなかった。
高齢者：1 日 1 回 1 mg を投与したとき.本剤のピーク濃度および AUC は.高齢者では若年者に比べ 26～28% 高値であった。 この効果は.高齢者の腎機能低下に起因していると考えられます。
腎機能障害：軽度（ClCR 50～≦79 mL/min/1.73 m2）および中等度（ClCR 25～≦49 mL/min/1.73 m2）の腎機能障害を有する被験者では，2 mg単回投与後の血中濃度が正常者と比較してそれぞれ25％および51％高く，腎機能障害を有する被験者の血中濃度は，軽度（ClCR 50～≦79 mL/min/1.73 m2）の被験者と比較して高いことが示された。 重度の腎機能障害（ClCR ≦ 24 mL/min/1.73 m2）を有する被験者では，血中濃度が健常者の2.3倍となった。
肝機能障害：非腎排泄経路は全排泄経路の約35％を占めており.本剤2 mg単回投与後のCmax及びAUCは健常者と比較して平均10～20％高かった。
小児患者
4～12歳の小児に0.03 mg/kgを単回経口投与したときのピーク血中濃度は.成人の2 mg単回投与時とほぼ同等であったが.遊離体のAUCは成人より30～40％低い値であった。 遊離型薬物への曝露は.年齢層（4～12歳）を問わず.ほぼ同じであった。 小児において.本剤の平均終末半減期は約19時間（範囲11.6～26.8時間）である。
[ストレージ】です。］
密封して30℃以下の乾燥した場所に保管してください。
パッケージング
アルミプラスチック製ブリスターパッケージ.7錠/プレート/箱.12錠/プレート/箱.14錠/プレート/箱。
有効期限】 24ヶ月
エグゼクティブスタンダード】 【エグゼクティブスタンダード
販売認可取得者】 河北仁和益康医薬有限公司
認証番号】認証番号
メーカー
会社名：河北仁和益康医薬有限公司
生産拠点：河北省衡水市武夷県清涼殿鎮
郵便番号：053400
電話番号：0318-5813777
ファックス番号：0318-5813777