肝硬変



病気の概要

肝臓にびまん性線維症が生じ、組織が高度に障害されて偽小葉を形成し、肝臓が徐々に変形して硬くなり、初期には脱力感や食欲不振が現れ、進行すると腹水や肝性脳症などが現れる。

定義

肝硬変は一般的な臨床的慢性進行性肝疾患であり、1つまたは複数の病因因子によって長期間または繰り返し形成されるびまん性肝疾患の最終段階である。

肝硬変は、広範な肝細胞壊死、残存肝細胞の結節性再生、結合組織増殖および線維性中隔形成によって特徴付けられ、その結果、正常構造が失われ、偽小葉が形成される。

タイプ

小結節性肝硬変

結節の大きさはより均一で、直径は3～5mm、通常は1cm以下で、線維性隔壁はより細かく、偽小葉はより一致している。

主に慢性ウイルス性肝炎でみられる。

大結節性肝硬変

結節の大きさは大小さまざまで、直径は5mm以上、最大で数cmになります。

多くは広範な肝細胞壊死によるもので、以前は壊死後肝硬変と呼ばれていた。

混合型肝硬変

大結節と小結節が混在する肝硬変。

不完全分離型肝硬変

再生性結節性混濁肝硬変とも呼ばれる。

正常な肝小葉のほとんどが線維性の隔壁に囲まれ、偽小葉を形成している。

主に住血吸虫症肝硬変にみられる。

病態

中国では肝硬変が肝胆道系の疾患の中で最も多い。 同時期の全入院患者の1％が肝硬変である。

肝硬変は20〜50歳の男性に最もよくみられる。

中国における肝硬変の主な患者層は、慢性B型肝炎患者、代謝性脂肪肝患者、慢性アルコール中毒患者である。

中国における肝硬変の年間罹患率は約17.1/10万人/年である。

臨床分類

最も一般的な臨床分類はChild-Pugh分類である。 評価基準には肝性脳症、腹水、総ビリルビン、アルブミン、プロトロンビン時間など5つの指標が含まれる（下表参照）。

Child-Pugh分類基準表

腹水 なし 軽症 中等症～重症

腹水

なし

軽度

中等度、重度

総ビリルビン（μmol/L） <3434～51>51

総ビリルビン(μmol/L)

<34

34～51

>51

アルブミン（g/L）＞3528～35＜28

アルブミン(g/L)

>35

28～35

<28

プロトロンビン時間延長（秒）<44～5>6

プロトロンビン時間延長（秒）

<4

4～5

>6

Child-PughグレードA：合計スコア≦6；

Child-PughグレードB：合計スコア7～9；

Child-PughグレードC：合計スコア10以上。

スコアが高いほど肝予備機能が低下している。

原因

原因

肝硬変の一般的な原因としては、ウイルス性肝炎、長期のアルコール摂取、脂肪代謝異常性肝疾患、肝障害を引き起こす毒素や薬剤、住血吸虫症などの寄生虫感染、代謝性肝疾患、自己免疫性肝疾患などが挙げられる。

まれな要因として、肝静脈還流障害（慢性右心不全、ブガ症候群、肝類洞閉塞症候群など）がある。

ごくまれに原因不明のものがあり、特発性と呼ばれる。

慢性ウイルス性肝炎

B型、C型、D型のウイルス性肝炎は、コントロールされずに慢性化すると肝硬変の原因となります。

B型慢性肝炎は中国における肝硬変の主な原因の一つである。

アルコール性肝疾患

長期的なアルコール乱用、アルコールは肝細胞の損傷を引き起こし、肝臓は継続的な損傷修復プロセスで、肝硬変が発生します。

アルコール性肝疾患は、欧米では一般的な原因の一つであり、中国でも近年増加傾向にある。

脂肪代謝異常性肝疾患

生活様式の変化に伴い、中国では肥満者、特に腹部肥満が以前と比較して急激に増加しており、脂肪肝症に罹患する人が増加し、それに関連して肝硬変に罹患する人が増加している。

毒物や薬物

ヒ素を含む農薬や四塩化炭素のような肝毒性を持つ毒物に長期間あるいは繰り返しさらされたり、イソニアジド、オクトレオチド、メトトレキサートのような肝毒性を持つ薬剤を長期間服用したりすることも肝硬変の原因となります。

肝静脈還流障害

慢性右心不全、肝類洞閉塞症候群、ブガ症候群（肝静脈閉塞症候群）などは、肝臓の長期停滞や低酸素状態を引き起こし、肝細胞の壊死や線維化を引き起こし、重症の場合は肝硬変になります。

代謝性疾患

血色素症や肝腫大（ウィルソン病）などの代謝性疾患も肝硬変の原因となります。

自己免疫疾患

原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎などが肝硬変の原因となります。

寄生虫感染症

住血吸虫症では、住血吸虫の卵が合流部の結合組織の増殖を刺激して住血吸虫症性肝線維症となるため、著しい門脈圧亢進症を引き起こし、住血吸虫症性肝硬変とも呼ばれます。

特発性

まれに原因不明のものがあり、クリプトジェニック肝硬変または特発性肝硬変と呼ばれる。

病因

病原因子による肝細胞の長期にわたる攻撃により壊死が生じ、肝細胞の修復過程で線維形成と細胞外マトリックスの沈着が起こり、肝硬変となる。

顕微鏡的には、肝細胞の大量壊死、残存肝細胞の結節性再生、線維性隔壁形成を伴う結合組織の過形成、正常肝小葉構造の崩壊、偽小葉形成などが認められる。

症状

肝硬変は病期によって異なる症状を示す。 一般的に、肝硬変の初期および中期（代償期）の症状はより陰欝性で、主観的に認識することは容易ではありませんが、末期（代償期）の症状はより明らかです。

代償期

初期の代償性肝硬変のごく一部は無症状である。

ほとんどの症状は軽度で、あまり特異的ではありません。 軽度の疲労感、腹部膨満感、軽度の食欲不振、体重減少、軽度の肝臓や脾臓の腫大、軽度の黄疸などがあります。中には肝性手掌（手根関節付近の手のひらの皮膚が赤くなり、圧迫すると薄くなる）やクモ状母斑（皮膚の小動脈が拡張してできた血管性母斑で、クモのような形をしている）として現れることもあります。

代償性の喪失

全身症状

衰弱。

衰弱。

消化器症状

食欲不振。

腹部膨満。

肝性糖尿病による多尿・多食がみられることもある。

泌尿器症状

肝腎症候群と合併すると、乏尿や無尿が起こる。

皮膚症状

全身の皮膚が黄色くなり（黄疸）、顔の皮膚が黒くなる。

肝掌。

クモ状母斑。

出血症状

歯肉からの出血。

鼻出血。

皮膚の点状出血、斑状出血。

内分泌障害症状

女性は月経障害、不妊症、さらには無月経を経験する。

男性では乳腺の発達などがみられる。

低蛋白血症

両下肢水腫。

腹水、胸水。

門脈圧亢進症の症状

胸部および腹壁の静脈瘤。

食道胃底静脈瘤。

出血性直腸肛門静脈瘤。

合併症

脾腫および脾機能亢進症：顔面蒼白、めまい、倦怠感などの貧血症状や、感染感受性などの抵抗力低下がみられることがある。

自然性腹膜炎：発熱、腹部膨満感、精神状態不良などの程度が異なることがある。

肝性脳症：性格、行動、知能の変化、意識障害などの症状が現れることがある。

食道胃底静脈瘤の破裂と出血：主に突然の吐血で現れ、鮮やかな赤色または暗赤色であり、出血量が多い場合はショックを起こすことがある。

肝腎症候群：乏尿、無尿、黄疸、腹水がみられ、程度の差はあるが、皮膚や粘膜が黄色くなり、腹囲が増大することがある。

肝肺症候群：呼吸困難、皮膚や粘膜のチアノーゼなどが起こることがある。

コンサルテーション

内科

消化器内科

食欲不振、倦怠感、やせ、腹部膨満感、色黒、黄疸などの症状が現れたら、速やかに受診することをお勧めします。

救急科

激しい嘔吐、吐血、意識障害、昏睡などの症状が現れた場合は、速やかに救急外来を受診することをお勧めします。

診療の準備

受診の準備：受付、書類の準備、よくあるトラブル

受診のポイント

医師の参考になるよう、症状とその期間を記録しておくようにする。

準備チェックリスト

症状リスト

症状発現の時間、特別な徴候や症状などに特に注意する。

不快な症状はどこにあるか？ 不快感はどのくらい続いているか？

便の色の変化は？

最近の食欲は？

最近体重に変化はありましたか？

何か検査を受け、その結果はどうでしたか？

最近何か薬を飲みましたか？

病歴リスト

肝胆道系の病気の既往はありますか？

家族に同じような症状を経験した人はいますか？

職業は何ですか？

お酒を飲みますか？ 飲酒歴はどのくらいですか？ 1日の飲酒量はどのくらいですか？

最近、輸血または血液製剤を使用しましたか？

チェックリスト

過去6ヵ月間の検査結果。

定期血液検査、定期尿検査、定期便検査

肝機能、血中脂質、肝線維化指数検査

ウイルス学的検査

凝固機能検査

自己抗体検査

腹部超音波、腹部CT、腹部MRI

肝穿刺生検報告書

投薬リスト

過去3ヶ月以内に使用した薬、あれば箱またはパッケージを持参のこと。

肝庇護薬：肝臓錠、シリマリン

抗菌薬：セフロキシム、アモキシシリン、バンコマイシン

グルココルチコイド：デキサメタゾン、酢酸プレドニン

利尿薬：フロセミド、スピロノラクトン

診断

診断基準

肝硬変の診断は、病歴、臨床症状、身体診察、臨床検査、画像検査に基づいて行われる。

病歴

ウイルス性肝炎および脂肪肝の既往。

長期のアルコール摂取。

肝硬変の家族歴。

臨床症状

倦怠感、やせなどの全身症状、腹部膨満感、食欲不振などの消化器症状。

黄疸、肝掌、クモ状母斑、肝疾患顔貌、門脈圧亢進症などがある。

肝脾腫、肝部打撲痛など肝硬変に特徴的な症状を示す患者もいる。

臨床検査

病因検査

病因検査は肝硬変の原因を診断するのに役立ち、経過観察のための治療法の選択肢を提供することができます。

B型肝炎5指標検査、B型肝炎ウイルス（HBV-DNA）検査。

C型肝炎ウイルス（HCV-RNA）検査とジェノタイピング。

血清銅、銅青タンパク検査、血清鉄検査。

自己抗体検査

ルーチンの血液検査

肝硬変に脾機能亢進症が合併している場合、白血球数と血小板数が減少することがある。

尿ルーチン検査

尿中ビリルビンおよびウロビリノーゲン指数の異常は、肝硬変による黄疸を判断する上で重要である。

糞便検査

便潜血検査は肝硬変による消化管出血の判定に有用です。

算出方法：APRI＝[(AST検査値/正常値上限)×100]/PLT(109/L)。

評価基準：APRIが2以上の場合、肝硬変の存在を示唆する。

画像診断

超音波検査

Bモードおよびカラードプラ超音波検査は肝硬変の診断価値がある。

CTまたは磁気共鳴画像法

肝硬変と肝細胞癌の鑑別診断に役立つ。

肝臓の一過性弾性スキャン

肝線維化を評価し、線維化の程度を評価することができる。

この検査は、肝硬変の進行をモニターするために現在使用されている好ましい検査法の一つである。 迅速、簡便、安全である。

正常基準値は2.8～7.4キロパスカル（kPa）で、17.5kPaを超えると肝硬変を示唆する。

病理検査

肝硬変の早期診断には肝穿刺生検が重要であり、肝硬変の臨床診断の「ゴールドスタンダード」である。

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鑑別診断

肝・脾腫大を起こす疾患との違い

マラリア

類似点：両者とも肝脾腫を呈することがあり、輸血歴が先行することがある。

相違点：マラリアは、マラリア流行地域に居住していた、または蚊に刺されたなどの既往歴が先行することがある。また、典型的な間欠的悪寒、大量の発汗などを呈することがあり、間欠的エピソードには一定の規則性がある。

悪性組織球症

類似点：両者とも肝脾腫、黄疸、肝機能異常を呈することがある。

相違点：悪性組織球症では、異常組織球、骨髄塗抹標本上の多核巨大組織球、またはその他の病理組織学的所見がみられることがある。

肝細胞がん

類似点：早期の肝がんは比較的軽症で、特異的な症状はないが、進行すると肝臓部の疼痛、肝脾腫、皮膚や強膜の黄変などの症状が出現する。

鑑別：肝癌は悪性疾患を伴うことがあり、極端なやせがみられる。 鑑別診断は画像診断および病理学的検査で可能である。

腹水の原因となる疾患との違い

心原性腹水

類似点：どちらも腹水を呈することがある。

相違点：心原性腹水の患者は、心不全の徴候、すなわち、座ったままの呼吸、ピンク色の泡状の喀痰の咳などを示すことがある。

発がん性腹水

類似点：腹水は進行した肝がんと肝硬変の両方で生じ、その機序も類似している。

相違点：肝細胞がんではαフェト蛋白の上昇を伴うことがあるが、肝硬変では通常みられない。 画像検査や病理検査で鑑別できる。

治療

治療の目的と原則

治療の目的：早期発見と病勢進行の予防。 肝硬変は組織構造の障害による不可逆的な肝機能障害である。 現在のところ、自然治癒が不可能であるばかりでなく、治療によっても完治させることはできません。

治療方針

包括的治療、患者の状態に合わせた個別化治療。

肝硬変の初期には、肝硬変の原因治療（肝硬変の原因となる原疾患の治療）が中心となり、末期には合併症の症状治療が中心となります。

支持療法

肝硬変の人は安静にして、できるだけ安静にしていなければなりません。

栄養支持療法の実施前および実施中には、栄養スクリーニングおよび栄養評価が必要である。 栄養療法および食事療法の原則は以下の通りである。

エネルギー

肝硬変のエネルギーは、1日あたり体重1kgあたり35～40kcalで供給される。

肥満の場合、タンパク質摂取量が適切であれば（1日あたり体重1kgあたり1.5gを超える）、タンパク質の貯蔵量を損なうことなく5～10％の体重減少を確実にするために、1日を通じてエネルギーを500～800kcal減らすべきである。

タンパク質

栄養リスクや栄養不良のない代償性肝硬変の場合、通常の食事によるタンパク質供給量は1日あたり体重1kgあたり1.2gであるべきであり、代償性肝硬変の場合は1日あたり体重1kgあたり1.5gであるべきである。

経口で十分な窒素摂取ができない場合は、医学的管理の下で分岐鎖アミノ酸サプリメントを考慮してもよい。

減圧型肝硬変では、蛋白食をコントロールすべきである。

脂肪

総エネルギーの25％を摂取する。

脂肪性下痢がある場合は、低脂肪食とする。 医師の指導の下、中鎖トリグリセリド食も可能である。

炭水化物

グリコーゲンの貯蔵量を確保するため、炭水化物は1日300～450g摂取する必要がある。

その他の栄養素

医師の指導の下、マルチビタミンや微量元素製剤の補給が推奨されるが、臨床的に重大な欠乏症がない場合は特別な治療は必要ない。

食事に関する注意事項

食事は小まめに、口から食べられる人は1日4～6食（就寝前の追加食を含む）。

辛いものや刺激の強いものは控えめにし、薄味（減塩、減糖、減油）を心がける。

食道静脈瘤を発症している人は、粗い穀物、ビスケット、ハム、ナッツ類、繊維質の多い野菜や果物など、硬くてザラザラした乾燥した食品を避ける必要がある。野菜や果物は刻んでジュースにすれば飲用に、ナッツ類は砕いて調理した料理に加えれば食用にすることができる。

カロリーを補うために高張ブドウ糖液を静脈内投与し、ビタミンC、インスリン、塩化カリウムを輸液に加えることもできる。

ナトリウムの摂取は制限し（摂取ナトリウム量は1日2g以下）、腹水ではタンパク質の補給に注意する。

肝庇護療法

治療の原則は、肝臓を保護し、酵素を減らし、黄変を抑え、肝線維化に抵抗し、肝細胞の再生を促進することである。

西洋薬

アデノシルメチオニン、ウルソデオキシコール酸、グリチルリチン酸二アンモニウムなどが選択される。

必要に応じて、肝細胞増殖促進剤、還元型グルタチオン、グリチルリチン酸製剤などの点滴治療を行う。

漢方薬

福正花湯カプセル、ヘルオ花湯錠、複方亀甲軟肝錠、シリマリン様製剤などが選択できる。

病因治療

慢性ウイルス性肝炎

慢性B型肝炎

ヌクレオシド類縁体：エンテカビル、テノホビル、プロポフォールテノホビル、テビブジン、アデホビル、ラミブジンなど。

インターフェロン：代償性肝硬変では、ポリエチレングリコールインターフェロン、または通常のインターフェロン療法を慎重に選択することができる。 代償性肝硬変ではインターフェロンは禁止されている。

C型肝炎

現在、臨床治療では直接抗ウイルス薬（DDA）が主に使用されている。

一般的に使用されている薬剤は、プロザック（ソホスブビルとビプラタスビルの配合剤、別名ジザンディア）、アスレビル、シメプレビル、ダラタスビル、リージプレビル、ソホスブビルなどである。

抗ウイルス薬はウイルス遺伝子型分類に基づいて選択する。 8～12週間の治療で、C型肝炎の95％以上を完治させることができる。

アルコール性肝硬変

禁酒し、アルコールを含む食品を摂取しない。

肝腫大

銅撥治療、よく使われる銅撥薬には、ペニシラミン、ジメルカプトプロパンスルホン酸ナトリウム、エデト酸カルシウムナトリウムなどがある。

銅を多く含む牡蠣、動物のレバー、クルミ、大豆などの摂取を控える。

二次性胆汁性肝硬変

内視鏡的逆行性胆管膵管造影術や乳頭切開術＋結石破砕術など、関連する治療を医師の指示に従って行う。

治療の目的は胆道閉塞の解消であり、必要に応じて手術が行われることもある。

自己免疫性肝疾患

免疫調節療法を行う。

合併症

脾機能亢進症の治療

白血球や血小板を増やす薬（リスデキサムフェタミン、サメ肝アルコール、アミノグルテチミドなど）を投与することがある。

必要であれば、脾臓摘出術や脾動脈塞栓術も可能である。

持続性腹水の治療

利尿薬

ヒドロクロロチアジド、アミノプテリンなどの利尿薬を医師の処方に従って使用する。

利尿が効果的でない場合は、徐々に増量してもよい。 利尿療法は、肝性脳症や肝腎症候群の誘発を避けるため、1日あたり体重0.5kg以下の減量が適切である。

腹水が軽減すれば、利尿薬は徐々に減らしてもよい。

ヒト血液アルブミン

コロイド浸透圧を高め、腹水産生を減少させるために、アルブミンを静脈内に注入することもできる。

難治性の腹水貯留に対しては、腹水の排出を繰り返し、さらにアルブミンを静脈内投与する。

腹膜輸液の濃度

難治性の腹水貯留の治療、または低収縮状態、低ナトリウム血症、低タンパク血症、肝腎症候群、および症状の緩和が緊急に必要なさまざまな原因による大量の腹水貯留の治療に用いる。

経頚静脈的肝内シャント（TIPS）

TIPSは門脈圧を効果的に低下させ、食道下部の眼底静脈瘤の破裂による出血を抑制する治療法である。 インターベンショナルアプローチによって肝臓内に肝静脈-門脈路を形成し、高圧の門脈血液がその路を通って低圧の下大静脈に流れるようにする手術法である。

門脈の圧力を下げる

専門医の指導のもと、プロカイニド、一硝酸イソソルビド、カルディバノールなどの薬剤を選択します。

食道・眼底静脈瘤の破裂による出血

食道・眼底静脈瘤の破裂による出血は、救命処置が遅れると命にかかわることがあります。

増量、輸血、門脈圧降下、止血、酸抑制、止血のための3重管圧迫、内視鏡的硬化療法やスリーブ治療、胃冠静脈塞栓術、手術、経頸管的肝内門脈ステントシャントなどが必要である。

自然腹膜炎

第三セファロスポリンやシプロフロキサシンなどの抗菌薬を使用します。

抗菌薬も、薬剤感受性や治療反応性の結果に基づいて治療経過中に調整され、1～2週間投与されます。

肝腎症候群

治療は肝臓の一次治療とそれ以上の治療が中心となります。

体積拡張療法が行われることがあり、アルブミン、血漿、全血、自分の腹膜液の濃縮還流などの薬剤が使用されることがある。

利尿薬や、ドパミン、プロスタグランジン、テルリプレシンなどの血管作動薬を併用することもある。

血液透析や腹膜透析などの透析療法を受けることもある。

肝性脳症

第一段階は、蛋白食のコントロールです。

ラクチュロースの経口投与が処方されます。 ラクチュロースは腸内を酸性にし、便を動かし続け、腸内の酸性度とアルカリ性度（pH）を変化させ、腸内で生成・吸収されるアンモニアの量を減らし、内毒素血症やその他の有害物質の吸収を抑えます。

分岐鎖アミノ酸やメントール化オルニチンなどの薬剤で治療することもある。

人工肝臓と肝移植

末期肝不全の治療には、人工肝臓や肝移植が考慮される。

人工肝治療

血漿交換、ビリルビン吸着、分子吸着再循環システム（MARS）などがある。

肝移植

従来の内科的治療が無効な末期肝疾患に対して行われる。

予後

治癒

薬物療法は肝硬変の進行を遅らせたり、これ以上悪化させないようにすることはできるが、肝硬変を元に戻す方法はない。 現在の抗線維化薬では肝線維化と肝硬変を完全に元に戻すことはできないので、内科的治療で肝硬変を治すことはできない。

比較的無傷の肝臓を移植する肝硬変の外科的治療は、肝硬変を根本から覆すことができ、現在のところ肝硬変の唯一の治療法である。

肝移植は肝硬変の予後を大きく変え、移植後の1年生存率は約90％、5年生存率は約80％で、生活の質を大きく改善する。

生存率

肝硬変の生存率は、病気の原因、肝機能の補正の程度、合併症に関係する。 肝硬変のChild-Pugh分類によると、1年後と2年後の推定生存率は以下の通りである。

Child-PughグレードA 100％、85％。

Child-Pugh B度 80％、60％。

Child-Pugh分類C 45％、35％。

危険性

肝性脳症は進行した肝硬変で起こる可能性があり、肝硬変における最も一般的な死因である。

食道胃底静脈瘤の破裂は出血につながり、吐血や黒色便として現れ、大量出血はショックにつながり、死に至ることもある。

肝硬変は、脾機能亢進と体の免疫機能の低下により、さまざまな感染症を合併しやすい。

肝硬変の約10％から25％は最終的に肝臓がんに変化する。

肝硬変の約10％は門脈血栓症を合併することがあり、これは主に門脈の血流の低下や門脈の硬化などが関係しています。

肝硬変末期は肝腎症候群になることがあり、これは肝硬変の最も一般的で重篤な合併症で、主に乏尿、腎機能低下、低ナトリウム血症などが現れます。

日常生活

肝硬変は日常生活において、食事調節、生活調節、心理的調節など様々な面に注意を払う必要がある。

日常生活管理

食事管理

食事は軽く、やわらかく、消化がよく、刺激がなく、少量で回数を多くし、ゆっくり噛んで飲み込む。

調理は丁寧にし、揚げ物や硬い果物など硬くてざらざらした食品は避ける。上部消化管出血がある場合は、上記の食品は厳禁である。

主食は柔らかめのものを選び、ご飯や麺類は通常より柔らかく、饅頭、肉まん、ワンタン、餃子などもよい（ワンタンや餃子の具は繊維の少ないものを選ぶことに注意）。

大豆やその製品（豆腐、おから、豆乳、牛乳、乳製品など）、赤身の肉類など、良質のタンパク質を摂ることを勧める。

ビタミンやミネラルを補給するため、繊維質の少ない野菜や果物、例えば冬カボチャ、カボチャ、カリフラワー、リンゴ、オレンジなどを多く摂取する。調理にはみじん切り、ジュース、ピューレにするのが好ましい。

生活管理