承認日：2017年5月18日
改訂日：2017年11月29日
修正日：2017年12月18日
改訂日：2018/02/08
新生
テノホビル ジソプロキシルフマレート錠 添付文書
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください
警告：乳酸アシドーシス/脂肪沈着を伴う重度の肝腫大.治療中断後の肝炎の悪化
ヌクレオシド類似化合物（テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩錠を含む）と他の抗レトロウイルス剤との併用療法において.乳酸アシドーシス及び脂肪症を伴う重度肝腫大（致死例を含む）が報告されている［PRECAUTIONSの項を参照］。
テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩錠を含む抗B型肝炎治療を中止したHBV感染者において.重症肝炎の急性増悪が報告されています。 B型肝炎治療（テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩錠を含む）を中止する患者については.少なくとも数ヶ月間の臨床検査によるフォローアップの間.肝機能を注意深く観察する必要がある。 必要に応じて.患者に抗 B 型肝炎療法を再導入することができます[PRECAUTIONS を参照]。
薬品名］。
一般名：テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩錠
英語名：Tenofovir Disoproxil Fumarate Tablets
羽生 拼音: FumasuanTinuofuwei’erbifuzhiPian
成分】本剤の主成分はテノホビル ジソプロキシルフマレートで.化学名は 9-[(R)-2-[[ビス[[（イソプロポキシカルボニル）オキシ]オキサホスホリル]メトキシ]-プロピル] アデニン フマレート（1：1）である。）
化学構造式。
分子式：C19H30N5O10P-C4H4O4
分子量：635.52
性状：本品は青色の楕円形のフィルムコーティング錠であり.コーティングを除去すると白色またはオフホワイトになる。
効能・効果
HIV-1感染症
テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩は.成人におけるHIV-1感染症の治療において.他の抗レトロウイルス薬との併用が適応とされています。
テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩によるHIV-1感染症の治療を開始する際には.以下の点を考慮する必要があります。
テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩は.テノホビルを含む固定用量配合剤と併用してはならない。
Efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarateの略。
Rilpivirine/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarateの略。
エファビレンツ／クレピタント／エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩。
エムトリシタビン・テノホビル
B型慢性肝炎
テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩は.成人および12歳以上の慢性B型肝炎の治療薬として適応があります。
HBV感染症治療薬としてテノホビル ジソプロキシルフマル酸塩の投与を開始する際には.以下の点に留意する必要があります。
成人患者における本適応の確立は.初めてヌクレオシド治療を受ける被験者およびラミブジン耐性が証明された既治療被験者から得られた安全性および有効性のデータに基づいています。 対象は.HBeAg陽性およびHBeAg陰性の成人B型慢性肝炎患者で.肝機能が代償された人です。
テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩は.肝硬変を伴う慢性B型肝炎の限られた被験者で評価されています。
臨床試験において.ベースライン時にアデフォビルに関連する変異を有する被験者の数は.有効性に関する結論を出すには少なすぎる。
仕様】0.3g
用法・用量］
成人および12歳以上（体重35kg以上）の小児患者への推奨用量
HIV-1.B型慢性肝炎の場合：1日1回300mg（1錠）を空腹時または食事とともに経口投与する。
B型慢性肝炎の治療については.最適な治療方針はまだわかっていません。 体重35kg未満の小児B型慢性肝炎患者における安全性及び有効性は検討されていない。
腎障害のある成人への投与量調整
中等度から重度の腎障害を有する被験者にテノホビル ジソプロキシルフマル酸塩を投与した場合.薬物曝露量が有意に増加した（【薬物動態】を参照）。 ベースラインのクレアチニンクリアランスが50mL/minの患者では.テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩の投与間隔を表1に従って調節すること。
ここで推奨される投与間隔は.血液透析を必要とする末期腎不全患者を含む.異なるグレードの腎障害を有する非HIVおよび非HBV感染者における単回投与のモデル化された薬物動態データに基づくものです。
これらの投与間隔調整に関する推奨事項の安全性及び有効性は.中等度から重度の腎障害を有する患者において臨床的に評価されていないため.これらの患者では治療に対する臨床的反応及び腎機能を注意深く観察すること（【注意事項】を参照）。
軽度の腎障害（クレアチニンクリアランス50～80mL/min）のある患者においては.用量調節の必要はありません。 これらの患者では.計算されたクレアチニンクリアランス.血清リン.尿グルコースおよび尿蛋白を定期的にモニターする必要がある（［使用上の注意］を参照）。
表1 クレアチニンクリアランスが変化した患者への投与量調整
クレアチニンクリアランス（mL/min）a
血液透析患者
50
30-49
10-29
300mgの推奨投与間隔
24時間ごと
48時間ごと
72秒ごとに
7日おきに96時間.または約12時間の全透析の後 2
1.理想体重（除脂肪体重）で計算しています。
2.概ね週1回（週3回.1回約4時間の血液透析を想定）。 テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩は.透析終了後に投与してください。
クレアチニンクリアランスが10mL/min未満の非ヘモ透析患者におけるテノホビルの薬物動態は評価されていないため.これらの患者に対する投与量の推奨はない。
腎障害のある小児患者に対する用法・用量に関するデータはありません。
[副反応】をご覧ください。］
テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩投与患者において.まれに腎障害.腎不全.近位尿細管病変（ファンコニー症候群を含む）が報告されており.骨格異常（時に骨折に至る）をきたす。 本製品を服用する場合は.腎機能のモニタリングが推奨されます。
テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩を他の抗レトロウイルス薬と併用した場合.患者のほぼ1/3に副作用が発現する可能性があります。 これらの副作用は.通常.軽度から中等度の消化器系の事象です。 テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩を服用している成人患者の約1％が.消化器系の副作用により治療を中止しています。
テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩の投与により.乳酸アシドーシスおよび重度の脂肪性肝腫大が報告されています。
デヒドロイノシチドとの併用は.副作用のリスクを高める可能性があるため.推奨されません。 まれに膵炎や乳酸アシドーシスが報告されており.時には致死的な場合もある。
HBVとHIVの重複感染者において.テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩の投与中断後にB型肝炎（HBV）の重篤な急性増悪が報告されています。
以下の副作用は.文献（臨床試験及び市販後報告）に基づくものです。
副反応を臓器別.発生頻度別に表2に示した。各群の頻度を降順に記載し.各頻度の定義は次の通り：非常に多い（≧1/10）.多い（≧1/100.＜1/10）.少ない（≧1/1000.＜1/100）.少ない（≧1/10,000.＜1/1000）とした。
表2 テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩の有害事象について
臓器別／頻度
タイプ
代謝・栄養
非常に多い。
低リン酸血症
アンコモン
低カリウム血症
レアです。
乳酸アシドーシス
ニューロロジカル
非常に多い。
めまい
消化器系
非常に多い。
下痢.吐き気.嘔吐
共通です。
鼓腸
アンコモン
膵臓炎
肝胆膵
共通です。
トランスアミナーゼの上昇
レアです。
肝細胞性脂肪症.肝炎
皮膚・皮下組織
非常に多い。
皮膚の発疹
レアです。
血管神経性浮腫
筋肉.骨.連結組織
アンコモン
横紋筋融解症.筋萎縮症
レアです。
軟骨軟化症（骨の痛みとまれな骨折を伴う）.ミオパシー
腎臓・泌尿器系
アンコモン
クレアチニン上昇
レアです。
急性腎不全.腎不全.急性尿細管壊死.近位尿細管病変（Fanconi症候群を含む）.腎炎（急性間質性腎炎を含む）.腎結石症
システム的・局所的な管理
非常に多い。
弱さ
以下の副作用は.臨床使用中に自発的に報告されたものであり.発生母集団の大きさが不明であるため.その頻度を確実に推定することや薬剤曝露との因果関係を確定することはできません。
免疫系：アレルギー反応.神経性浮腫など。
代謝・栄養：低リン酸血症.低カリウム血症.乳酸アシドーシス。
呼吸器.胸部及び縦隔：呼吸困難。
消化器 : 腹痛.アミラーゼ増加.膵炎。
肝胆道系 : 脂肪肝.肝酵素上昇（主にアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ.アラニンアミノトランスフェラーゼ.アラニングルタミルトランスペプチダーゼ）.肝炎。
皮膚および皮下組織：皮膚の発疹。
筋骨格系及び結合組織：横紋筋融解症.骨軟化症（骨痛で発現し.骨折の原因となる）.重症筋無力症.ミオパシー（いずれも近位尿細管病変に関連する）。
腎・尿路系：腎不全.腎不全.急性腎不全.ファンコニー症候群.近位尿細管病変.蛋白尿.クレアチニン上昇.急性尿細管壊死.腎性尿症.多尿.間質性腎炎（急性期を含む）。
全身および投与部位：衰弱させる。
近位尿細管病変により.以下の副作用（上記の身体システム見出しに既に記載されている）が生じることがある：横紋筋融解症.骨軟化症.低カリウム血症.筋無力症.ミオパシー.低リン酸血症。
[禁忌】 テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩は.本剤の成分に対して過敏症の既往がある患者には禁忌とする。
[注意事項】をご覧ください。］
乳酸アシドーシス／重篤な脂肪性肝炎
ヌクレオシド・アナログの単独投与または他の抗レトロウイルス薬との併用投与により.致死例を含む乳酸アシドーシスおよび重度の脂肪性肝腫大が報告されています。 そのほとんどが女性で発生しています。 肥満とヌクレオシドへの慢性的な曝露が危険因子である可能性があります。 肝疾患の危険因子が知られている患者にヌクレオシド類似化合物を投与する場合は.特に注意する必要があります。しかし.危険因子が知られていない患者での症例が報告されています。 臨床所見又は検査所見で乳酸アシドーシス又は著しい肝毒性（トランスアミナーゼが有意に上昇していなくても.肝腫大及び脂肪症を含む場合がある）が示唆される患者には.テノホビル ジソプロキシルフマレートによる治療を中止すること。
治療中断後のB型肝炎の悪化について
テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩による治療を中断したHBV感染症患者は.治療中断後少なくとも数ヶ月間.臨床検査値のフォローアップを含め.注意深く観察する必要があります。 適切な場合には.抗B型肝炎ウイルス治療の再開を認めることがあります。
新興またはそれ以上の重度の腎機能障害
テノホビルは主に腎臓で排出されます。 テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩で急性腎不全やファンコニー症候群（重度の低リン酸血症を伴う尿細管障害）を含む腎障害が報告されています。
治療開始前およびテノホビル ジソプロキシルフマル酸塩の治療中に臨床的に適切な場合には.すべての患者においてクレアチニンクリアランスの計算を行うことが推奨されます。 アデホビル投与中に腎臓の有害事象が過去に発生した患者を含め.腎臓障害のリスクがある患者では.計算上のクレアチニンクリアランスと血清リンを定期的にモニターする必要があります。
クレアチニンクリアランスが50mL/min未満のすべての患者に対して.テノホビル ジソプロキシルフマレートの投与間隔を調整し.腎機能を厳密にモニターすることが推奨されます。 腎障害のある患者が用量調節ガイドラインに従ってテノホビル ジソプロキシルフマル酸塩を投与された場合の安全性及び有効性のデータはないので.テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩による治療の潜在的な有益性と腎毒性の潜在的リスクとを評価する必要があります。
現在または最近.腎毒性のある薬剤（非ステロイド性抗炎症薬の高用量または多量投与など）を使用している場合。
[NSAIDs］）.テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩との治療を避ける必要があります（［薬物相互作用］を参照）。 腎不全の危険因子を有する患者であって.テノホビルの投与が安定している者。
高用量または複数回の投与を開始したHIV感染症患者
NSAIDsの高用量または複数回投与開始後に急性腎不全の症例が報告されています。 入院や腎代替療法を必要とする患者さんもいます。 腎不全のリスクがある患者さんでは.必要に応じてNSAIDsの代替薬を検討することがあります。
骨痛.四肢痛.骨折及び／又は筋肉痛.筋力低下の持続又は悪化は.近位尿細管病変の徴候と考えられるので.リスクのある患者には直ちに腎機能を評価すること。
他の薬剤との併用
テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩は.テノホビルを含む固定用量配合剤と併用してはならない。
efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarateの3種類。
rilpivirine/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarateの3種類。
エファビレンツ／クレピタント／エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩.または
エムトリシタビン・テノホビル
HIV-1とHBVの同時感染者
テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩は.HIV-1薬剤耐性のリスクがあるため.HBVとHIV-1の共感染患者に対する抗レトロウイルス併用療法の一部としてのみ使用する必要があります。
すべてのHBV感染者は.テノホビル ジソプロキシルフマレート治療を開始する前に.HIV-1抗体検査を受ける必要があります。 また.すべてのHIV-1感染者に対し.テノホビル ジソプロキシルフマレート療法を開始する前に.慢性B型肝炎のスクリーニングを行うことが推奨されています。
薬物相互作用
テノホビル・ジピボキシル・フマル酸塩との併用において.デソキシホビル・ジピボキシル・フマル酸塩徐放錠又は腸溶製剤の最大血清濃度（Cmax）及び血漿濃度時間曲線下面積（AUC）は有意に高くなった（表5参照）。 この相互作用のメカニズムは解明されていません。 デソキシフルノミドが高濃度になると.膵炎や末梢神経障害などデソキシフルノミドに関連する有害事象が発生する可能性があります。
テノホビルとデソキシクレアチンを1日400 mg投与した患者において.CD4+細胞数の減少が観察された。
体重60kgを超える患者において.テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩と併用する場合.デヒドロクレアチニンの用量を250mgに減らすべきである。体重60kg未満の成人又は小児患者におけるデヒドロクレアチニンの推奨用量調節に関するデータはない。 併用する場合.テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩及びデソキシクレアチン腸溶媒は.空腹時又は軽食（400Kcal未満.脂肪分20%）と一緒に投与することができる。 デソキシカルボフィル徐放錠とテノホビルジソプロキシルフマル酸塩は.空腹時に同時投与すること。
テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩とデソキシカルビタールの併用には注意が必要であり.併用を受ける患者はデソキシカルビタールに関連する有害事象について注意深く観察する必要があります。 デソキシクレアチンに関連する副作用を経験した患者では.デソキシクレアチンを中止する必要があります。
テノホビルは主に腎臓で排出されるため.テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩と腎機能低下または腎尿細管クリアランスと競合する可能性のある薬剤を併用すると.テノホビルの血清濃度および/または腎臓で排出される他の薬剤の濃度を上昇させる可能性があります。 このような薬剤としては.アデホビル.シドホビル.アシクロビル.バニクロビル.ガンシクロビル.バルガンシクロビルなどが挙げられるが.これらに限定されない。
テノホビルの濃度が高くなると.腎疾患などテノホビル ジソプロキシルフマレートに関連する有害事象を引き起こす可能性があります。
アタザナビルおよびロピナビル・リトナビルは.テノホビルの濃度を上昇させる可能性があります。 この相互作用のメカニズムは不明である。 ロピナビル／リトナビル及びテノホビル ジソプロキシルフマル酸塩の投与を受けている患者では.テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩に関連する副作用を監視する必要があります。 テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩に関連する有害事象を経験している患者には.テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩の投与を中止すること。
テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩との併用により.アタザナビルのAUC及びCminが低下するので.アタザナビル300mgはリトナビル100mgと同時投与することが推奨される。 リトナビルが使用できない場合は.アタザナビルとテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を併用しないでください。
骨への影響
臨床試験において.テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩を投与された成人HIV感染者において.腰椎および股関節の骨密度（BMD）がベースラインと比較して減少することが確認されました。 BMDの減少のほとんどは試験開始24〜48週目に起こり.144週目まで安定した減少が続いた。 また.臨床的に関連性のある骨折が患者から報告されました（指と足の指を除く）。 また.骨代謝の生化学的マーカー（血清骨特異的アルカリホスファターゼ.血清カルシトニン.血清カルボキシターミナルペプチド.尿中アミノ末端ペプチド）は.テノホビルジソプロキシルフマレート群で有意に上昇し.骨変成の亢進が示唆された。 血清副甲状腺ホルモン値および1,25ビタミンD値もテノホビル・ジソプロキシル・フマル酸塩群で高くなった。 tenofovir disoproxil fumarateに関連する骨密度および生化学マーカーの変化が.長期的な骨の健康状態および将来の骨折リスクに及ぼす影響については.依然として不明である。
テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩の使用に関連して.骨軟化症（近位尿細管病変を伴う）の症例が報告されています。 (【副作用】の項参照)
病的骨折のあるHIV感染者.骨硬化症のある患者.骨量減少のリスクのある患者には.骨モニタリングの実施を検討する必要がある。 カルシウムとビタミンDの補給の効果に関する研究は行われていませんが.そのような補給はすべての患者さんにとって有益であると考えられます。 骨の異常が疑われる場合は.適切な診察を受ける必要があります。
脂肪の再分配
抗レトロウイルス薬の併用療法を受けているHIV感染者において.求心性肥満.襟背脂肪の増加（バッファローバック）.末梢性消耗.顔面消耗.胸部肥大.クッシング様顔貌などの体脂肪の再分布・蓄積がこれまで観察されています。 これらの現象が発生するメカニズムや長期的な影響については.まだ明らかになっていません。 因果関係は確立していません。
免疫再構成炎症症候群
テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩を含む抗レトロウイルス剤の併用療法を受けているHIV感染者において.免疫再構成炎症症候群が報告されています。 抗レトロウイルス薬の併用療法の初期段階において.患者の免疫反応系が持続性または残存性の日和見感染症（結核菌感染症.サイトメガロウイルス.エルシニア肺炎（PCP）.結核菌など）に対して炎症反応を起こす場合があり.さらなる評価と治療が必要となる。
また.免疫再構成療法中に自己免疫疾患（バセドウ病.多発性筋炎.ギラン・バレー症候群など）が発症することが報告されていますが.発症時期はより多様で.治療開始後数カ月以内に発症することもあるとされています。
早期のウイルス学的失敗
HIV感染者を対象とした臨床試験において.ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NRTI）を3種類のみ含む薬物レジメンは.ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤2種類と非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤またはHIVプロテアーゼ阻害剤を1種類含む3剤レジメンよりも全体として効果が低いことが証明されています。 特に.早期のウイルス学的失敗と高い耐性置換が報告されています。 したがって.ヌクレオシドのトリプルレジメンは慎重に使用する必要があります。 ヌクレオシド3剤併用レジメンで治療を受けている患者を注意深く観察し.改善されたレジメンを検討する必要があります。
妊娠中および授乳中の女性への使用］。
米国妊娠分類カテゴリーB。
体表面積比較でヒトの14倍.19倍までの用量のラット及びウサギで生殖試験を実施し.テノホビルによる生殖能力の低下や胚への害は認められませんでした。 しかし.妊婦を対象とした十分な対照試験は実施されていない。 動物の繁殖研究は必ずしもヒトでの反応を予測するものではないので.テノホビル ジソプロキシルフマレートは.高度な適応がない限り.妊娠中には使用しないでください。
授乳中の女性：米国疾病対策予防センターは.出産後のHIV感染のリスクを避けるため.HIV感染女性が乳児に母乳を与えないよう推奨しています。 ラットを用いた試験で.テノホビルは母乳中に分泌されることが証明されています。 ヒトでは.出産後1週間以内に5人のHIV-1感染者から採取したローションサンプルにより.少量のテノホビルがヒト乳汁中に分泌されることが確認されました。 この曝露による授乳中の乳児への影響は不明である。 授乳中の乳児にはHIV感染と重篤な副作用の両方が考えられるため.テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩の投与を受けている場合は.授乳しないよう母親に依頼する必要があります。
小児への投与］小児への投与
2歳から18歳のHIV-1患者の治療において.テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩の安全性を支持する海外の臨床試験データがあります。 また.推奨用量範囲内の2歳から18歳の患者におけるテノホビル ジソプロキシルフマル酸塩のin vivo薬物動態プロファイルは.成人における安全かつ有効な用量の臨床試験で確立されたものと同様であることを示す試験データがあります。
2歳未満の小児への使用に関する安全性および有効性は確立していない。
[高齢者に使用する場合】。］
テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩の臨床試験では.65歳以上の被験者を十分に登録しなかったため.若年被験者と反応が異なるかどうかを判断することはできませんでした。 一般に.心機能.肝機能.腎機能が低下し.他の薬剤を併用している可能性が高い高齢の患者では.用量を慎重に選択する必要があります。
[薬物相互作用］。
テノホビルは.生体内で観察される濃度よりかなり高い濃度（約300倍）においても.ヒトCYP450異性体（CYP3A4.CYP2D6.CYP2C9またはCYP2E1）を介したin vitro薬物代謝を阻害しなかった。 しかしながら.CYP1A基質の代謝においてわずか（6%）ではあるが統計的に有意な低下が観察された。 in vitro実験の結果および既知のテノホビルのクリアランス経路に基づき.テノホビルと他の医薬品とのCYP450を介した相互作用の可能性はほとんどないと考えられます。 (薬物動態］参照）。
テノホビルは.主に糸球体濾過と能動的な尿細管クリアランスの組み合わせにより排出されます。 テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩と腎機能低下または腎尿細管クリアランスと競合する薬剤を併用すると.テノホビルの血清濃度が上昇し.かつ／または腎臓でクリアされる他の薬剤の濃度が上昇する可能性があります。 また.腎機能を低下させる可能性のある薬剤は.テノホビルの血清濃度を上昇させる可能性があります。
テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩は.健康なボランティアにおいて.アタザナビル.デソキシカルビタール.エファビレンツ.エムトリシタビン.インジナビル.ラミブジン.ロピナビル・リトナビル.メタドン.ネルフィナビル.経口避妊薬.リバビリン.サキナビル／リトナビルおよびタクロリムズとの共投与で評価されました。 表3および表4は.テノホビルの薬物動態に及ぼす併用薬の影響およびテノホビル ジソプロキシルフマル酸塩の薬物動態に及ぼす影響についてまとめたものです。
表5は.テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩とデソキシカルビタールの薬物相互作用をまとめたものです。 テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩とデソキシクレアチンを併用する場合は.注意が必要です。 テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩の複数回投与と併用した場合.デソキシクレアチン400mgのCmax及びAUCは有意に高くなった。 この相互作用のメカニズムは解明されていません。 デソキシクレアチン250mgの腸溶性カプセルをテノホビル ジソプロキシルフマレートと併用投与した場合.空腹時のデソキシクレアチン400mg腸溶性カプセル単独投与と同等の全身曝露量であった。
表3 薬物相互作用：併用薬物存在下でのテノホビルの薬物動態パラメータの変化1
併用する医薬品
併用薬投与量（mg）
N1
テノホビルの薬物動態パラメータの変化率2
(90%信頼区間) Cmax
AUC
Cmin
アバカビル
300回
8
数値制御
アデホビル
10回
22
数値制御
アタザナビル 3
400 1日1回.14日間
33
14名（8名～20名）
24（21～28歳）
22（15～30歳）
デソキシクレアチン（腸溶性カプセル）
400回
25
デソキシクレアチン(徐放錠)
250または400 1日1回.7日間
14
エファビレンツ
600 1日1回.14日間
29
エムトリシタビン
200 1日1回.7日間
17
インジナビル
800 1日3回.7日間
13
14（3～33歳）
ラミブジン
150 1日2回 7日間
15
Lopinavir/ritonavir
400/100を1日2回.14日間
24
32（25～38歳）
51（37～66歳）
ネルフイナビル
1250 1日2回 14日間
29
Saquinavir/ritonavir
1000/100を1日2回.14日間
35
23名（16歳以上30歳未満）
1.テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩 300mg を 1 日 1 回投与した。
2.上昇＝↑.下降＝↓.影響なし＝.NC＝算出せず。
3.REYATAZ®の処方情報。
長期メタドン維持療法または経口避妊薬またはリバビリン単回投与を受けているHIV陰性被験者におけるテノホビル ジソプロキシルフマル酸塩の複数回投与後の定常状態のテノホビルの薬物動態は.これまでの試験で観察されたものと同様であり.これらの薬剤とテノホビル ジソプロキシルフマル酸塩の間には臨床上意味のある薬物相互作用はないことを示しています。
表4 薬物相互作用：テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩の存在下での併用薬の薬物動態パラメータの変化
配合剤
併用薬投与量（mg）
N
併用薬の薬物動態パラメータの変化率（90％信頼区間）1
Cmax
AUC
Cmin
アバカビル
300回
8
12（1～26）名
エヌエー
アデホビル
10回
22
エヌエー
アタザナビル 2
400 1日1回.14日間
34
21（27→14）人
25（30→19）人
40（48→32）人
アタザナビル 2
アタザナビル/リトナビル 300/100 1日1回.42日間投与
10
28（50対5）
253（42→3）人
233（46→10人）
エファビレンツ
600 1日1回.14日間
30
エムトリシタビン
200 1日1回.7日間
17
20名（12名～29名）
インジナビル
800 1日3回.7日間
12
11(30→12)人
ラミブジン
150 1日2回 7日間
15
24（34→12）人
ロピナビル
リトナビル lopinavir/ritonavir 400/100 1日2回 14日間
24
メタドン4
40-110 1日1回.14日間 5
13
ネルフイナビル
M8代謝物1250を1日2回.14日間投与
29
経口避妊薬6
エチニルエストラジオール／ノルゲストレル（オーソトリシクレン®）1日1回.7日間投与
20
リバビリン
600回
22
エヌエー
サキナビル
リトナビル ロピナビル/リトナビル 1000/100 1日2回.14日間投与
32
22
(6〜41歳)
297
(12〜48歳)
477
(23歳～76歳)
23
(3～46) タクロリムス
0.05mg/kgを1日2回.7日間投与。
21
13（1～27）名
1.上昇＝↑.下降＝↓.影響なし＝.NA＝該当なし
2.レイアタッツの処方情報
3.HIV感染症患者において.アタザナビル300mg＋リトナビル100mgにテノホビルDFを追加した場合.アタザナビル400mg単独投与時と比較して.アタザナビルのAUCおよびCmin値がそれぞれ2.3倍および4倍高くなることが確認された。
4.テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩の単独投与及び併用投与において.Rアイソマー（活性型）.Sアイソマー及びメタドン全体の曝露量は同等であった。
5.各被験者は安定したメタドンの投与量を維持した。 薬物動態の変化（アヘン毒性.離脱症状）は報告されていない。
6.エチニルエストラジオール及び17-デサセチルノルゲストレル（薬理活性代謝物）の曝露量は.テノホビルジソプロキシルフマレートとの単独投与及び併用投与で同等であった。
7.テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩とリトナビルで増強されたサキナビルを併用する場合.AUC及びCminの臨床的な増加は期待できないため.用量の調節は必要ない。
表5 薬物相互作用：テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩存在下でのデソキシカルビタールの薬物動態パラメータ
デソキシプロゲステロン 1回投与量（mg）／投与方法2
テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩の投与方法2
N
デソキシクレアチン400mg単独投与時の空腹時との差の割合（90％信頼区間）3
Cmax
AUC
徐放性錠剤
400 1日1回.47日間
絶食状態でデヒドロクレアチニン投与1時間後
14
28（11～48歳）
44（31～59歳）
腸溶性カプセル
400回.空腹時に
デヒドロクレアチニン投与後2時間.食事あり
26
48（25～76歳）
48（31～67歳）
食品で1回400円
デソキシクレアチンとともに投与
26
64（41～89歳）
60（44～79歳）
空腹時に1回250円
デヒドロクレアチニン投与後2時間.食事あり
28
10（22→3）人
空腹時に1回250円
デソキシクレアチンと併用投与
28
14（0〜31）
食品と一緒に1回250円
デソキシクレアチンとともに服用
28
29（39→18）人
11（23→2）人
1.デソキシカルビタールとテノホビルジソプロキシルフマル酸塩の併用については.「使用上の注意」を参照ください。
2.軽食（～373kcal.脂肪分20%）と一緒に投与する。
3.上昇した＝↑.低下した＝↓.影響なし＝。
4.体重60kg未満でddI 250mgを投与されている被験者4名を含む。
[薬物の過剰摂取】です。］
テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩 300mg を超える治療用量での臨床経験は限られています。 臨床試験では.8名の患者にテノホビル ジソプロキシルフマル酸塩600mgを28日間経口投与しました。 重篤な副作用は報告されていない。 より高用量で考えられる効果は不明である。
過量投与が発生した場合は.患者の状態を観察し.必要に応じて標準的な支持療法レジメンを使用する必要があります。
テノホビルは.血液透析により約54％の抽出率で効果的に除去されます。 テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩300mgの単回投与後.1回の4時間の血液透析で投与量の約10％が除去されます。
薬理学・毒性学
薬理作用
作用機序：テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩は.アデノシン一リン酸のオープンループヌクレオシドリン酸化ジエステル構造類似体である。 テノホビル ジソプロキシルフマレートは.まずジエステルが加水分解されてテノホビルになり.細胞内酵素によりリン酸化されてテノホビル二リン酸（鎖終結剤とも呼ばれる）を形成する必要があります。 テノホビル二リン酸は.天然基質である5′-デオキシアデノシン三リン酸と競合することにより.HIV-1逆転写酵素およびHBV逆転写酵素の活性を阻害し.DNAと統合した後のDNA鎖を終止させることが可能です。 テノホビル二リン酸は.哺乳類DNAポリメラーゼおよびミトコンドリアDNAポリメラーゼの弱い阻害剤である。
抗HIV活性を有する。
抗ウイルス活性：テノホビルのリンパ芽球系細胞株.初代単球／マクロファージおよび末梢血リンパ球における実験室および臨床分離のHIV-1抗ウイルス活性を評価した。 テノホビルのEC50（50％有効濃度）値は.0.04μMから8.5μMの範囲であった。 ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（アバカビル.デヒドロキシメチルデオキシイノシン.ラミブジン.スタブジン.ザルシタビン.ジドブジン）とテノホビルの併用試験において.拮抗作用は認められなかった。非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（デラビルジン.エファビレンツ.ネビラピン）及びプロテアーゼ阻害剤（アンプレナビル.インディナビル.ネルフィナビル.リトナビル.サキナビルの併用試験では.テノホビルの併用は認められなかった。） テノホビルは.細胞培養において.HIV-1のサブタイプA.B.C.D.E.F.GおよびOに対して抗ウイルス活性（EC50値範囲：0.5μM～2.2μM）.HIV-2に対して株特異的活性（EC50値範囲：1.6μM～5.5μM）を有しています。
薬剤耐性：テノホビルに対する感受性が低下したHIV-1分離株を細胞培養で選択した。 これらのウイルスはいずれも逆転写酵素にK65R変異を有し.テノホビルに対する感受性が2〜4倍低下していた。
治療歴のない被験者を対象とした臨床試験（テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩＋ラミブジン＋エファビレンツとスタブジン＋ラミブジン＋エファビレンツ）において.144週間にわたりウイルス学的に無効な被験者から分離したウイルス株の遺伝子解析から.エファビレンツ及びラミブジン耐性に関する変異が最も多く.2治療群間に差異はなかったと報告した。 解析対象患者から分離されたウイルス株のうち，K65R変異の発現率は，テノホビルジソプロキシルフマル酸塩群で8/47（17％），スタブジン群で2/49（4％）であった。 テノホビルジソプロキシルフマル酸塩群で144週以内にK65Rが発現した8名の被験者のうち.7名は投与開始48週以内に.残りの1名は投与96週目に発現しました。 本試験では.tenofovir disoproxil fumarateに対する耐性を引き起こす他の変異は確認されませんでした。
未治療者を対象とした臨床試験（tenofovir disoproxil fumarate + emtricitabine + efavirenz 対 zidovudine/lamivudine + efavirenz）において.144週目にHIV-1 RNA>400 copies/mLで生存率不詳または治療の早期終了が確認された全例でHIV-1の遺伝子型が特定されています。 その結果.efavirenz耐性に関連する変異が最も多く発生し.両治療群で類似していることがわかった。 解析対象株において.エムトリシタビン及びラミブジン耐性に関連するM184V変異の頻度は.テノホビルジソプロキシルフマレート＋エムトリシタビン群で2/19.ジドブジン／ラミブジン群で10/29であった。144週間続いた934試験において.K65R の変異がある。
交差耐性：いくつかの特定の逆転写酵素阻害剤の間で交差耐性が存在する。 テノホビルでスクリーニングされたK65R変異は.アバカビル.デヒドロキシメチルシン.またはザルシタビンで治療された一部のHIV-1感染者でもスクリーニングされた。 この変異を持つHIV分離株は.emtricitabineとlamivudineに対する感受性が低下していることが確認された。 したがって.K65R変異を有する患者では.これらの薬剤に対する交差耐性が生じる可能性がある。 20名の被験者から分離されたHIV-1株で，ジドブジン関連逆転写酵素変異（M41L，D67N，K70R，L210W，T215Y/F，K219Q/E/N）を平均3つ持つ株は，テノホビルに対する感受性が3.1倍に低下していた。
治療対象者を対象とした臨床試験（テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩＋標準背景治療（SBT）対プラセボ＋標準背景治療）において.96週目にテノホビル ジソプロキシルフマル酸塩投与群の14/304例（5％）でウイルス学的障害が発生し.テノホビルに対する感受性が1.4倍以上（中央値は2.7倍）に減少しました。 ベースライン時および治療失敗時に分離されたウイルス株の遺伝子型分析により.HIV-1逆転写酵素遺伝子にK65R変異が確認された。
臨床試験で治療を受けた被験者のうち.ベースラインのウイルス遺伝子型（N=222）により.tenofovir disoproxil fumarateに対するウイルス学的反応を評価した。
これらの臨床試験において.評価対象となった被験者の94％は.ベースラインのHIV-1分離株に少なくとも1つのNRTI（nucleoside reverse transcriptase inhibitor）変異が発現していた。 遺伝子型別試験において.被験者のウイルス学的効果は試験全体の結果と同様であった。
いくつかの探索的解析では.特定の変異や変異パターンがウイルス学的転帰に与える影響を評価しました。 比較対象モダリティが多数存在するため.統計的検定は行わなかった。 テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩は.ジドブジン耐性に関連する既存の変異（M41L.D67N.K70R.L210W.T215Y/FまたはK219Q/E/N）に対して様々な程度の交差耐性を示し.その程度は特定の変異の数および種類に相関していました。 ジドブジン耐性関連変異（M41LまたはL210W逆転写酵素変異を含む）を3つ以上有するテノホビルジソプロキシルフマレートで治療したHIV-1被験者は.テノホビルジソプロキシルフマレート治療に対する反応が低下したが.これらの被験者もプラセボと比較して改善した反応を示した。 N変異の有無は.テノホビル ジソプロキシルフマレート治療への反応に影響を与えないようです。 L74V置換変異を有するがジドブジン耐性関連置換変異を有しない被験者（N=8）では.テノホビルジソプロキシルフマレートに対する反応性の低下が認められた。 Y115F（N=3）.Q151M（N=2）置換変異またはT69挿入変異をウイルスが発現している被験者（N=4）のデータは限られており.いずれも奏効率が低下していた。
アバカビル／エムトリシタビン／ラミブジン耐性に関連するM184V変異を有するHIV-1被験者において.試験実施計画書に規定された解析では.テノホビル ジソプロキシルフマレートに対するウイルス学的反応の低下は認められませんでした。 これらの患者におけるHIV-1 RNAの反応は48週目まで持続した。
902試験および907試験 フェノタイピング：治療対象者（N=100）におけるベースラインのHIV-1フェノタイピングでは.ベースラインのテノホビル ジソプロキシルフマレートに対するウイルス感受性とテノホビル ジソプロキシルフマレート治療に対する患者の反応性の間に相関があることが示されました。 表6は.ベースラインのテノホビルジソプロキシルフマレート感受性に応じたHIV-1RNAの反応性をまとめたものである。
表6 24週目のHIV-1 RNA反応（ベースラインのテノホビル ジソプロキシルフマル酸の感受性によりグループ分け）（intention-to-treat）1
ベースラインのテノホビル・ジソプロキシル・フマル酸感受性2
HIV-1 RNA3の変化量(N)
<1
-0.74 (35)
>1以上かつ≦3
-0.56 (49)
>3以上かつ≦4
-0.3 (7)
＞4
-0.12 (9)
1.テノホビル感受性は.遺伝子組換え表現型Antivirogram™テスト（Virco社）を用いて測定する。
2.野生型耐性株に対する感受性の変化率（Fold）。
3. 24週目（DAVG24）のHIV-1 RNAのベースライン値に対する平均変化量（log10 copies/mL）。
抗HBV活性
抗ウイルス活性：HepG2 2.2.15細胞株を用いてHBVに対するテノホビルの抗ウイルス活性を評価したところ.テノホビルのEC50値は0.14～1.5μM.CC50（50％細胞傷害濃度）は100μM以上でした。 細胞培養において.ヌクレオシドのHBV逆転写酵素阻害剤エンテカビル.ラミブジンおよびテルビブジンとテノホビルを比較検討しました。 また.ヌクレオシド系HIV-1 逆転写酵素阻害剤エムトリシタビンとの併用において.拮抗作用は認められませんでした。
薬剤耐性：0102.0103.0106.0108.0121及びLOC114648試験において.テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩単独療法を24週間以上受けたが.各試験年度終了時（又はテノホビル ジソプロキシルフマル酸塩単独療法終了時）に依然としてHBV DNA 400コピー／ml以上のウイルス血症を有する被験者には.その前処置と後処置を併用した。 治療中に分離されたHBV逆転写酵素アミノ酸配列（部分配列または全配列）のペアサンプルを.1年に1回.240週までテノホビル ジソプロキシルフマレートに対する累積遺伝子型耐性を評価した。 0102試験及び0103試験のヌクレオシドプライム集団では.ベースラインのウイルス量がHBeAg陽性の被験者でHBeAg陰性の被験者よりも高く.テノホビルジソプロキシルフマル酸塩単剤療法の最終投与時点でもウイルス血症を示す被験者の割合は.それぞれ15％と4％と有意に高くなりました。
まだウイルス血症のある被験者から分離されたHBVは.治療中に生じた変異を示した（表7）。しかし.テノホビルジソプロキシルフマレート耐性に関連する高率の特定の変異はなかった（遺伝子型および表現型分析）。
表7 テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩の各HBV治療試験において.ウイルス血症のあった被験者のアミノ酸変異量
肝疾患の代償
減圧性肝疾患（N=39）4
ヌクレオシド摂取被験者(N=659)1
アデホビル投与群(N=247)2
ラミブジン抵抗性の患者
(N=136)3 テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩投与終了時点 ウイルス血症の有無
60/659
(9%) 34/247
(14%) 9/136
(7%) 7/39
(18%) 治療が引き金となったアミノ酸変異5
20/446
(45%) 107/27
(37%) 68/8
(75%) 3/5
(60%)
1.0102試験（N=246）.0103試験（N=171）ヌクレオシドプライムの被験者にテノホビル ジソプロキシルフマル酸塩を最大240週間投与した。 LOC114648試験（N=242）で48週間治療したデータ。
2.アデホビルからテノホビル ジソプロキシルフマル酸塩に変更後.最大192週間テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩を投与した0102/0103試験（N=195）及び0106試験（N=52）のアデホビル投与対象者。 0106試験は.168週間の無作為化二重盲検第2相試験として終了しました。
3.ラミブジンからテノホビル ジソプロキシルフマル酸塩に変更後.96週間投与したラミブジン抵抗性被験者の0121試験（N=136人）。
4.テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩を48週間まで投与された肝疾患の悪化した0108試験の被験者（N=39）。
5.分母は.テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩単剤療法の終了時点にウイルス血症を有し.評価可能なペア遺伝子型データを有する被験者を対象とした。
6. 0102および0103試験において.19名の被験者が治療中にアミノ酸変異を有し.そのうち5名が保存部位変化.14名が多型部位変化のみ.8名が治療終了時に変異が検出されない一過性の変異を有していました。 LOC114648試験では.48週間のtenofovir disoproxil fumarate投与中に1名の被験者のみが変異を認めました。
7. アデホビル投与群では投与中にアミノ酸変異を示した被験者が10名.保存部位変化を示した被験者が2名.そのうち多型部位変化のみを示した被験者が8名であった。
0121試験の治療中に8.6名のラミブジン耐性被験者にアミノ酸変異が認められ.そのうち3名は多型部位のみの変化.3名は保存部位が変化していた。
交差耐性：HBVのヌクレオシド/ヌクレオチドアナログ系逆転写酵素阻害剤の間で交差耐性が確認された。
ラミブジンおよびテルビブジン耐性に関連するrtV173L，rtL180MおよびrtM204I/V変異を有するHBV株は，細胞アッセイにより，野生型ウイルスに比べてテノホビル感受性が0.7～3.4倍高く，rtL180MおよびrtM204I/Vの二重変異によりテノホビル感受性が3.4倍低くなっていた。
Entecavir耐性に関連したrtL180M，rtT184G，rtS202G/I，rtM204VおよびrtM250V変異HBV株は，野生型ウイルスに比べて0.6～6.9倍Tenofovirに対する感受性が高いことがわかった。
adefovir耐性に関連するrtA181Vおよび/またはrtN236T変異を有するHBV株は，野生型ウイルスに比べて2.9～10倍，rtA181T変異遺伝子を有するウイルス株は野生型ウイルスに比べて0.9～1.5倍テノホビルに対する感受性が高いことがわかった。
0102.0103.0106.0108.0121試験の152名の被験者は.テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩の治療開始時に.HBVヌクレオシド／ヌクレオチドアナログ逆転写酵素阻害剤に耐性であることが知られている変異を有するHBVを有していました：14名がアデホビル耐性関連変異（rtA181S/T/Vおよび/またはrtN236T）を有しており.また 135人がラミブジン耐性関連変異（rtM204I/V）を有し.3人がアデホビルおよびラミブジン耐性関連変異を有していた。 テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩による最大240週間の治療後.アデホビル耐性HBVの11/14例.ラミブジン耐性HBVの124/135例.アデホビルおよびラミブジン耐性HBVの2/3例がウイルス抑制（HBV DNA <400コピー/ml）を達成し維持することができた。 とrtN236T変異ウイルスは.依然としてウイルス血症を維持していた。
毒性試験
遺伝毒性
テノホビル ジソプロキシルフマレートは.マウスのin vitroリンパ系試験で突然変異を起こし.エームス試験で陰性であった。 in vivoマウス小核試験において.テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩を雄マウスに投与した結果.陰性であった。
生殖毒性
テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩をヒト用量の10倍に相当する量をラットの体表面積比較で雄は交尾前28日間連続.雌は交尾前から妊娠7日目まで15日間連続投与したところ.受胎能力.交尾行動及び初期胚発生に影響は認められなかった。 しかし.雌のラットでは発情周期の変化が観察された。
発がん性
テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩の長期経口投与による発がん性を.ヒトHIV-1感染症の治療量の約16倍（マウス）および約5倍（ラット）までの曝露量で.マウスおよびラットを用いて検討した結果.発がん性は認められなかった。 雌のマウスでは.高用量（ヒトの16倍の曝露レベル）で肝臓腺腫の増加が見られた。 ラットでは.最高暴露量であるヒト治療量の5倍で発がん性は認められませんでした。
その他の毒性
毒性試験において.テノホビル及びテノホビル ジソプロキシルフマル酸塩をヒト曝露量の6倍以上（AUC換算）のレベルで投与したラット.イヌ及びサルに骨毒性が発現しました。 サルでは.骨毒性は骨軟骨症と診断された。 サルでは，テノホビルの減量または中止により骨軟化症は可逆性を示した。 ラットおよびイヌでは.骨毒性は骨密度の低下として現れた。 骨毒性の潜在的なメカニズムは不明である。
4 種類の動物で腎毒性を示す証拠が発見された。 これらの動物では.程度の差こそあれ.血清クレアチニン.尿酸窒素.糖 尿.蛋白尿.リン尿.カルシウム尿の増加.血中リンの減少が観察された。 これらの毒性は.ヒトの2〜20倍の曝露レベル（AUCに換算）で観察されました。 腎臓の異常.特にリン尿と骨毒性との関係は不明である。
[薬物動態］。
健康なボランティアおよびHIV-1感染者において，tenofovir disoproxil fumarateの薬物動態を評価した。 テノホビルの薬物動態は.これらの集団において同様であった。
吸収性：テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩は.有効成分テノホビルの水溶性ジエステル前駆体医薬品である。 テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩を空腹時に服用した場合.テノホビルの経口バイオアベイラビリティは約25％である。 HIV-1感染症患者におけるテノホビル ジソプロキシルフマル酸塩300 mgの空腹時単回経口投与では，1.0 ± 0.4 時間で最高血清濃度（Cmax）に達し，CmaxおよびAUC値はそれぞれ296 ± 90 ng/mL，2287 ± 685 ng-hr/mLであった．
テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩の用量が75～600 mgの場合.テノホビルの薬物動態と用量は比例し.反復投与による影響はありませんでした。
経口吸収に対する食事の影響：テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩300mgの経口バイオアベイラビリティは.高脂肪食（40％～50％の脂肪を含む700～1000kcal）後.テノホビルAUC0∞が約40％増加し.Cmaxが約14％増加することが示された。 しかし.テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩は.軽食とともに投与した場合.絶食投与と比較してテノホビルの薬物動態に大きな影響を与えなかった。 食事によりテノホビルのCmaxに達する時間が約1時間遅れた。 摂食状態において.食物組成をコントロールしない場合.テノホビル300 mg 1日1回反復投与時のCmaxおよびAUCはそれぞれ0.33 ± 0.12 μg/mL, 3.32 ± 1.37 μg-hr/mLとなった。
分布：0.01～25μg/mLの濃度範囲において.テノホビルのin vitroにおけるヒト血漿又は血清タンパク質との結合率は.それぞれ0.7％及び7.2％未満であった。 テノホビルの1.0 mg/kgおよび3.0 mg/kgの静脈内投与による定常状態の分布容積は.それぞれ1.3 ± 0.6 L/kgおよび1.2 ± 0.4 L/kgであった。
代謝及びクリアランス：in vitro試験において.テノホビル・ジピボキシル及びテノホビルのいずれもCYP450酵素の基質ではないことが示されている。
テノホビル静脈内投与後72時間以内に投与量の約70〜80％がテノホビルの原薬として尿中に回収された。 テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩の終末半減期は.テノホビルの単回経口投与で約17時間である。 テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩として1日1回300 mgを複数回経口投与した場合（摂食時）.24時間以内に投与量の32±10％が尿中に回収される。
テノホビルは.糸球体濾過と能動的な腎尿細管クリアランスの組み合わせによってクリアランスされます。 腎臓でクリアランスされる他の薬物とクリアランスの競合が生じる可能性があります。
特別な人々
人種：現在.人種および民族のデータは不十分であり.白人を除くこれらの集団の間で考えられる薬物動態の差異を適切に判断することはできません。
性別：テノホビルの薬物動態は，男性患者と女性患者で同様であった。
小児：HBVに感染した小児52例（12～18歳）にテノホビル ジソプロキシルフマレート錠300mgを1日1回経口投与した際のテノホビルの曝露量は.HIV-1感染成人および小児の曝露量と同様であった。
高齢者：高齢者（> 65歳）を対象とした薬物動態試験は実施されていない。
肝障害：中等度から重度の肝障害を有する非HIV感染患者において.テノホビル・ジピボキシル・フマル酸塩300mgの単回投与後の薬物動態が検討されました。 肝障害のある患者におけるテノホビルの薬物動態は.肝障害のない患者と比較して.大きな変化はありませんでした。 肝障害のある患者において.テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩の投与量を変更する必要はなかった。
腎障害：腎障害のある患者では.テノホビルの薬物動態が変化する。 クレアチニンクリアランスが50mL/min未満の患者及び透析を必要とする末期腎不全患者では.テノホビルのCmax及びAUC0∞が増加した（表8）。 クレアチニンクリアランスが <50mL/min の患者又は透析を必要とする末期腎臓病の患者では.テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩の投与間隔を変更することが推奨される（［用法・用量］の項参照）。
表8 異なる腎機能レベルの患者におけるテノホビル*の薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）
ベースラインのクレアチニンクリアランス(mL/min)
>80（N=3人）
50-80 (N=10)
30-49 (N=8)
12-29 (N=11)
Cmax (ng/mL)
335.431.8
330.461.0
372.1156.1
601.6185.3
AUC0-(ng-hr/mL)
2184.5257.4
3063.8927.0
6008.52504.7
15984.77223.0
CL/F (mL/min)
1043.7115.4
807.7279.2
444.4209.8
177.097.1
腎臓クリアランス（mL/min）
243.533.3
168.627.5
100.627.5
43.031.2
* テノホビル・ジソプロキシル・フマル酸塩 300mg 単回投与
テノホビルは.血液透析により約54％の抽出率で効果的に除去されます。 テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩 300mg.単回投与は.1回の4時間の血液透析で.投与量の約10％がクリアされる。
保存方法】密封して乾燥した場所に保存してください。
パッケージ】シリカゲル乾燥剤入り高密度ポリエチレンボトル.内服用固形紙袋入り 30錠/ボトル。
有効期限】36ヶ月
エグゼクティブスタンダード】YBH02462017
承認番号】国家薬物証明書 H20173185
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