中国は肝臓がん大国で.世界の肝臓がん患者の半数以上が中国人であり.10人中7人近くが進行期であることが判明しています。 進行した肝臓がんの治療は厄介で.使える薬も少ない。 近年.免疫チェックポイント阻害剤.特にPD-1/PD-L1モノクローナル抗体が登場し.患者さんに新たな希望をもたらしています。
しかし.中国では肝臓がんの85％が「B型肝炎」.つまりB型肝炎ウイルス（HBV）の感染に関連しており.これらの患者のほぼ全員が肝機能障害も抱えています。 リツキシマブ（商品名：メロバ）投与患者におけるB型肝炎の発生以来.医師や患者の間で.免疫系に作用するこの薬剤がHBV感染の「再来」につながることが懸念されています。
では.腫瘍細胞を攻撃するために体の免疫システムを「目覚めさせる」ための免疫チェックポイント阻害剤は.HBV感染肝がんの患者さんにも使えるのでしょうか。 ということです。 腫瘍に効くなら.HBVにも効くし一石二鳥？ ここでは.その一つひとつを取り上げます。
現在.肝がんの治療薬として使用できる免疫チェックポイント阻害薬のいくつかを以下の表1に示します。
表1 肝臓がんの治療に現在使用できる7つの免疫チェックポイント阻害剤
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これらの免疫薬はすべて効きますが.条件があります
上記7種類の免疫チェックポイント阻害剤は.HBV感染状況や肝機能の必要性を考慮し.以下の表2に示すように全て使用することができます。
表2 免疫チェックポイント阻害剤投与時のHBV感染状況と肝機能の必要性
（注）HCV：C型肝炎ウイルス.Child-Pugh：医師が肝硬変患者の肝機能を評価するために用いる指標で.A.B.Cに分類され.Aが最高.Bが2番目.Cが最低）
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上記の専門用語は少しわかりにくいかもしれませんので.「訳」をつけておきます。
1.
1.HBVウイルス量<100コピー/mLでも抗ウイルス治療が必要
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B型肝炎の感染力.すなわち血液1ミリリットルあたりのHBVウイルスDNAのコピー数を示す医学的な指標です。 臨床的には.100copies/mLがよく使われる基準値で.それ以下では非常に感染力が弱いということになります。 しかし.それでも多くの臨床試験では.肝炎ウイルスの「再活性化」を防ぐために.免疫チェックポイント阻害剤治療と併用して抗ウイルス療法を受けることが求められているのが現状です。
2.
2.抗ウイルス剤併用療法第一弾-ヌクレオシド系類似化合物
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B型肝炎の治療薬には.大きく分けてインターフェロンとヌクレオシド類似化合物の2種類があります。 しかし.インターフェロンは免疫系の薬剤でもあり.免疫チェックポイント阻害剤と併用すると.副作用が過剰になる可能性があります。 したがって.免疫チェックポイント阻害剤で治療する場合は.ヌクレオシド・アナログを選択するのがベストです。
一般的なヌクレオシド類似化合物は.ラミブジン.アデホビル.エンテカビル.チピフジン.テノホビルであり.この組み合わせは免疫チェックポイント阻害剤単独と比較して.ウイルスの「再発」リスクを約17%（59%対42%）減少させることができます。
3.
3.HBVとHCVの重複感染者を除外する
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中国ではHBVとHCVの重複率は約7％であり.肝臓がんのリスクを高めるだけでなく.その発生を促進させる要因となっています。
治療も複雑で.医師は患者さんのHBVやHCVのウイルス量や肝機能に応じて治療方針を選択する必要があるのです。 また.HBVの単独感染者よりもウイルスが再発するリスクが高くなります。 これらの理由により.現在.免疫チェックポイント阻害剤の臨床試験の対象から除外されています。
4.肝機能Child-PughスコアがAであることが望ましい
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免疫チェックポイント阻害剤は肝毒性があります。 免疫チェックポイント阻害剤治療後の肝臓関連の副作用の発現率は約10％であり.重篤な副作用は5％未満と少ないです。 しかし.肝臓が慢性的な副作用の状態にある場合.患者によっては短期間で急激に劇症肝炎を発症したり.前触れもなく直接致命的な肝不全を発症し.重篤な状態に陥ることがあります。 したがって.肝臓関連の副作用は.免疫チェックポイント阻害剤治療後の死因の第2位を占めています。 特に.ナブリズマブとイピリムマブの併用療法では.肝障害の発現率が28％以上となっています。 したがって.すでに肝機能が低下している患者さんにとって.免疫チェックポイント阻害剤を使用することは.「問題をさらに悪化させ」.深刻な肝障害を引き起こす可能性が高いのです。
免疫チェックポイント阻害剤でHBV感染に対抗できるかどうか.研究が必要
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免疫チェックポイント阻害剤は.体の免疫機能を高め.腫瘍細胞と戦うことができるので.HBVを破壊することができるのか.という疑問があるかもしれませんね。 現在.これに関する研究は実際に行われており.PD-1モノクローナル抗体がマウスモデルでHBVとHCVの両方の感染を阻害することが分かっています。 しかし.ヒトに有効かどうかを証明する研究は必要である。