1998年.Binderらは.美容目的のしわ取りのためにA型ボツリヌス毒素を使用しながら.患者が片頭痛の緩和を経験することを見出し.A型ボツリヌス毒素による片頭痛の臨床治療の可能性を初めて報告しました。 その後.A型ボツリヌス毒素を用いた片頭痛治療の臨床研究が盛んになり.各国の研究者の関心を集めています。 2009年に実施されたPREEMPT（Phase 3 Research Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy）試験では.慢性片頭痛患者1384名が登録され.それぞれ24週間の二重盲検期間中に2回.ボツリヌス毒素を投与しました。 各試験は.ボトックスまたはプラセボを2回注射する24週間の二重盲検期間と.3回注射する32週間の非盲検期間から構成されています。 患者は毎日電話日記で頭痛の症状と急性期の治療を記録し.12週間ごとにBTX 155-195 Uを7つの特定の筋肉を含む31の固定部位に注射し.合計5回注射を行った。 主要評価項目（頭痛回数.頭痛日数）.副次評価項目（中等度から重度の頭痛日数.累積頭痛時間.HIT26スコア）はいずれも二重盲検期間中.プラセボと比較して有意に減少しました。 これらの臨床試験に基づいて.2010年7月に英国で「月に15日以上持続する頭痛症状または月に8日以上持続する片頭痛を有する成人の患者さんにおける慢性片頭痛の発症を予防するためのボトックス治療薬」として承認されました。 これにより.英国はボツリヌス毒素注射であるボトックスを初めて使用する国となり.従来の片頭痛の治療法にブレークスルーをもたらしたのです。 また.2010年10月には.米国FDAが慢性片頭痛の治療薬としてボトックスを承認しました。慢性頭痛の患者さんは1カ月の大半の日に頭痛があり.1カ月の頭痛日数が14日未満であれば.本剤の必要性はほとんどないとしています。ボトックスは.慢性片頭痛に対して12週間に1回投与し.頭や首の複数の部位に筋肉内注射をします。 また.近年では.頭蓋周囲筋の弛緩とA型ボツリヌス毒素の筋組織への作用も片頭痛の治療メカニズムであることが多くの試験から示唆されており.神経ペプチド（グルタミン酸.サブスタンスP.CGP）の放出を抑制することにより末梢の感作を抑制し.間接的に中枢の感作を抑制.あるいは直接中枢感作を抑制するというA型ボツリヌス毒素の鎮痛機構は片頭痛発症の末梢機構と整合しているとともに片頭痛軽減への主路となる可能性が指摘されています。 片頭痛緩和のメインルートとなるかもしれません。