レベチラセタム錠の使用方法

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承認日
改訂年月日

 レベチラセタム錠の使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の監督のもとで使用してください
薬品名] 薬品名
一般名：ゾルピデム錠
羽生 拼音: Zuoyilaxitan Pian
英語名：Levetiracetam Tablets
原材料名
本剤の有効成分はレベチラセタムであり.化学名は（S）-α-エチル-2-オキソ-1-ピロリジンアセトアミドである。
化学構造式。

分子式：C8H14N2O2
分子量：170.21
 物件紹介
本品はフィルムコーティングされた錠剤であり.コーティングを除去すると白色またはオフホワイトになる。
効能・効果
成人および4歳以上の小児の部分発作の治療に用いる。
仕様
0.25g
用法・用量
投与経路：経口 適量の水で飲み込み.食事とは無関係に摂取すること。
投与方法および投与量
体重50kg以上の成人（18歳以上）および青年（12～17歳）。
治療開始時の投与量は1回500mg.1日2回とする。
なお.臨床効果および忍容性に応じて.1日量を1500mg1日2回まで増量することができる。 投与量の増減は.2-4 週間ごとに 500mg 1 日 2 回投与で行う。
高齢者(65歳以上)
腎機能に応じて投与量を調節する（腎機能が低下している患者については.以下の説明を参照）。
体重50kg以下の4～11歳の小児および青年（12～17歳）。
治療開始用量は1日2回.10 mg/kgから開始する。
なお.臨床効果および忍容性により.1回30mg/kg.1日2回まで増量することができる。 なお.投与量の増減は1日2回.2週間ごとに10mg/kgずつ増減する。 可能な限り最小の有効量を使用すること。
体重50kg以上の小児および青年の場合.投与量は成人と同じである。
患者さんの体重.年齢.必要量に応じて.医師が適切な剤形や大きさを提案します。
青少年および子供への推奨投与量
体重開始量：10mg/kg.1日2回の最大投与量：30mg/kg.15kgで1日2回150mg.450mgで1日2回450mg.20kgで1日2回200mg.600mgで1日2回250mg.25kgで1回750mg.50kg以降で1回500mg.1500mgで1回1500MBとする。 500mg 1日2回 1500mg 1日2回 * 25kg未満の小児における正確な用量調節のため.投与開始時には経口剤を使用すること。
4歳未満の乳幼児および小児患者
関連する十分な情報がない。
腎機能の低下している患者さん
腎機能障害のある成人患者については.腎機能の状態に応じて表中のイノシンクリアランス（CLcr）ml/minの違い（血清イノシン測定値は下記計算式）に従って1日の投与量を調整する。
[140 – 年齢（歳）] × 体重（kg）
CLcr= ———————————– (女性患者×0.85)
72×血清イノシン値(mg/dl)

 人体表面積BSAで調整したCLcr。
CLcr (ml/分)
CLcr (ml/min/1.73m2) = ———————–×1.73
患者のBSA(m2)
 腎機能障害のある患者への投与量
患者群別イノシンクリアランス
(ml/min/1.73 m2） 投与量及び投与回数 正常者>80 1回500-1500mg.1日2回 軽度異常者50-79 1回500-1000mg.1日2回 中等度異常者30-49 1回250-750mg.1日2回 高度異常者≪30 1回250-500mg.1日2回継続投与中。 人工透析
進行性腎疾患患者 (1)-500~1000mg 1日1回 (2) (1) 投与初日の負荷量はレベチラセタム750mgが推奨される。
(2) 透析終了後.250-500mgの追加投与が望ましい。

 なお.レベチラセタムのクリアランスは腎機能に関係するため.腎障害のある小児患者においては.腎機能の状態に応じて投与量を調節する必要があります。 これは.腎障害を有する成人患者を対象とした試験に基づいています。
クレアチニンクリアランスCLcr（ml/min/1.73m2）は.血清中のクレアチニン（mg/dl）値を調べることにより推定され.思春期および小児の患者においては以下の式から求めることが可能である。

 
高さ（cm）×ks
CLcr（ml/min/1.73m2）=・・・・・・・・・・。
血清クレアチニン値(mg/dl)

 ks = 0.45（満1歳児～1歳児）；ks = 0.55（13歳未満児および女性青少年）；ks = 0.7（男性青少年）。
体重50kgの小児および思春期の患者における腎機能障害の状態に応じて投与量を調整すること。
患者群におけるクレアチニンクリアランス
(ml/min/1.73m2) 投与量及び投与回数 (1) 小児及び思春期患者 体重50kg未満 正常者>80 10-30mg/kg.1日2回 軽度異常者50-79 10-20mg/kg.1日2回 中度異常者30-49 5-15mg/kg.1日2回 高度異常者>30 5-10mg/kg。 1 日 2 回 透析を受けている末期腎不全患者 – 10-20mg/kg 1 日 2 回 (2) (3) (1) レベチラセタム内用液は.錠剤を飲み込めない患者や250mg未満の用量を使用している患者に使用する。
(2) 投与初日の負荷量は.レベチラセタム 15mg/kg（0.15ml/kg） を推奨する。
(3) 透析終了後.5～10mg/kg（0.05～0.10ml/kg）を追加投与することが推奨される。

 肝疾患のある患者さん
軽度および中等度の肝障害のある患者には.投与量の調節は必要ない。 重篤な肝障害のある患者では.イノシンクリアランスが腎不全の程度を過小評価することがあるので.イノシンクリアランスが60 ml/min/1.73 m2未満の場合は.1日の投与量を半分に減らすこと。
[副反応】をご覧ください。］
部分てんかんの上乗せ療法
成人臨床試験の安全性に関するプールデータでは.副作用の発現率はレベチラセタム群46.4％.プラセボ群42.2％と同程度であった。 このうち重篤な有害事象はそれぞれ2.4％.2.0％でした。 主な副作用は.眠気.疲労感.めまいなどであった。 中枢神経系に関連する副作用の発生率および重症度は.時間の経過とともに減少しました。 レベチラセタムの副作用については.有意な用量相関は認められませんでした。
部分発作を有する小児（4～16歳）を対象とした臨床試験では.レベチラセタム群55.4％.プラセボ群40.2％と同様の副作用発現率を示し.レベチラセタム群では重篤な副作用は認められませんでした（プラセボ群では1.0％）。 小児における主な副作用は.眠気.敵意.神経質.情緒不安定.激越.食欲不振.倦怠感.頭痛などであった。 プール解析の結果.行動学的および精神医学的な副作用の発現率が成人よりも高いこと（小児38.6％対成人18.6％）を除き.全体的な安全性プロファイルは小児と成人において同様であることが明らかになりました。 成人および小児における副作用のリスクは同程度であった。
小児を対象とした二重盲検プラセボ対照安全性試験では.非劣性デザインにより.部分発作を有する小児患者（4～16歳）を対象にレベチラセタムの認知・神経心理学的効果を評価しました。 プロトコル適合集団におけるLeiter-R注意力・記憶力・記憶スクリーニング複合スコアのベースラインからの変化に関して.レベチラセタムとプラセボの間に差は認められなかった（非劣性解析）。 CBCL-Achenbach Behavioural Rating Scale for Childrenを用いた行動・情動機能の評価では.レベチラセタム服用患者において攻撃的行動の増加が示唆されました。 しかし.オープンな長期追跡調査の結果.レベチラセタムを服用している患者さんでは.全体的に行動・情動機能の悪化は見られず.特に攻撃的行動の悪化はベースラインと比較して見られませんでした。

 安全性プロファイルの概要
成人および小児の臨床試験結果および市販後の経験を総括し.副作用の発現頻度をシステム別に評価したところ.非常に多い（1/10以上）.多い（1/100以上.<1/10）.まれ（1/1000以上.<1/100）.非常にまれ（1/10以上.<1/1000）.非常にまれ（<1/100）となりました。 10000).不明(入手可能な情報からは評価できない)。 市販後の臨床応用から得られたデータは.治療対象集団における副作用の発生率を推定するのにまだ十分ではありません。 市販後の経験では.最も頻繁に報告された異常は神経学的および精神医学的なものであった。

 – 全身反応及び投与部位の異常
非常に多い：倦怠感・疲労感。
– 神経学的異常
非常によくある質問：眠気。
共通：健忘.運動失調.痙攣.めまい.頭痛.運動過多.振戦.平衡障害.注意欠陥.記憶障害。
市販後の使用経験：不明：感覚異常.コレオアテドジスキネジア.ジスキネジア.嗜眠状態。
– 精神科の異常
共通：攻撃性.不安.抑うつ.気分変動/揮発性.敵意.不眠.神経症.過敏性.性格変化.異常な思考。
市販後の使用経験：不明：異常行動.過敏症.パニック発作.不安.錯乱.幻覚.精神病.自殺.自殺企図.自殺念慮。
– 消化器系の異常
一般的なもの：腹痛.下痢.消化不良.吐き気.嘔吐
市販後の使用経験：不明：膵炎。
– 肝・胆道系の異常
市販後の使用経験：不明：肝不全.肝炎。
– 代謝・栄養の異常
共通：食欲不振.体重増加
– テストインジケータの異常
市販後の使用経験：不明：肝機能検査値異常.体重減少。
– 耳と迷走神経系の異常
共通：めまい
– 目の異常
共通：複視.目のかすみ。
– 筋骨格系および結合組織の異常
共通：筋肉痛
市販後の使用経験：不明
:.
筋力低下。
– 傷害.毒性および手術時の合併症
共通：怪我をした。
– 感染症・伝染病
一般的なもの：感染症.鼻咽頭炎。
– 呼吸器.胸部および縦隔の異常 :
共通：咳
– 皮膚や皮下組織の異常な変化
一般的な症状：発疹.湿疹.そう痒感。
市販後の使用経験：不明：中毒性表皮壊死融解症.スティーブンス-ジョンソン症候群.多形紅斑.円形脱毛症。 円形脱毛症を発症した患者において.レベチラセタムの投与中止後に自然回復した症例が散見される。
– 血液・リンパ系における異常な変化
共通：血小板減少症。
市販後の使用経験：不明：完全な血球減少（骨髄抑制が認められる症例もある）.顆粒球減少。 白血球減少症.好中球減少症
-免疫系の異常
市販後の使用経験：不明：好酸球増加と全身症状を伴う薬疹（（DRESS））。
[禁忌］。
レベチラセタムに対する過敏症.ピロリドン誘導体または他の成分に対する過敏症の患者には禁忌である。
注意事項]をご覧ください。
製造中止
現在の臨床現場では.本剤の投与中止が必要な場合は.徐々に中止することが推奨されています。 (例：体重50kg以上の成人及び青年は1回500mgを1日2回.2～4週間間隔で減量；体重50kg未満の小児及び青年は1回10mg/kgを1日2回.2週間間隔で減量）。
腎不全
腎障害のある患者には.レベチラセタムの用量を調節する必要がある。 重度の肝障害のある患者には.腎機能検査を行ってから用量を選択する必要があるので.［用法・用量］を参照されたい。
自殺
レベチラセタムを含む抗てんかん薬で治療を受けているてんかん患者さんにおいて.自殺.自殺未遂.自殺念慮および自殺行動が報告されています。 抗てんかん薬に関する無作為化プラセボ対照臨床試験に基づくメタアナリシスでは.自殺念慮およびその行動のリスクが軽度に上昇することが示されました。 このリスク増加のメカニズムは不明である。
したがって.患者さんは.うつ病や自殺念慮の症状や行動をモニターし.適切に管理する必要があります。 うつ病および/または自殺念慮の症状や行動が現れたら.患者さん（および患者さんの介護者）は医療機関を受診してください。
小児
小児を対象とした臨床試験で得られた利用可能なデータでは.成長期及び青年期への影響は認められていません。 しかし.認知.知能.成長.内分泌機能.思春期.生殖能力の可能性などに対する長期的な影響は不明なままです。
機械の運転・応用への影響
薬物投与が機械や自動車の運転能力に及ぼす影響については.研究されていません。
感受性に個人差があるため.投与初期や増量後に眠気などの中枢神経症状が現れることがあります。 したがって.自動車の運転や機械の操作など.熟練を要する機械の操作は.このような薬物療法を必要とする患者さんにはお勧めできません。
妊娠中および授乳中の女性への使用
市販後.いくつかの前向き妊娠登録から得られたデータは.妊娠第一期にレベチラセタム単剤療法を受けた1000人以上の女性における転帰を記録している。 全体として.これらのデータは重篤な先天性奇形のリスクの有意な増加を示唆するものではありませんでしたが.催奇形性のリスクは完全に排除することはできませんでした。 複数の抗てんかん薬による治療に伴う先天性奇形のリスクは.単剤治療よりも高く.動物実験では本剤の生殖毒性も確認されています。 ヒトに対する潜在的なリスクは.現在のところ不明です。 レベチラセタムは.臨床的に必要な場合を除き.妊婦に使用しないでください。 妊娠中の生理的変化は.他の抗てんかん薬と併用した場合.レベチラセタムの濃度に影響を与える可能性があります。 妊娠中のレベチラセタムの濃度低下が報告されています。 レベチラセタムの濃度低下は妊娠後期に顕著である（最大で妊娠前のベースライン濃度の60％）。 抗てんかん薬治療の中断は.病状を悪化させ.母体と胎児に等しく害を及ぼす可能性があります。
動物実験でレベチラセタムが母乳中に排泄されることが示されているので.患者は本剤服用中の授乳を勧められない。 授乳中にレベチラセタムによる治療が必要な場合.この治療の利点/リスクと授乳の重要性を比較検討する必要があります。
子供への使用
用法・用量】の項目を参照してください。
老人用
用法・用量】をご参照ください。
薬物相互作用】について］
In vitroのデータでは.レベチラセタムおよびその主代謝物は.治療用量範囲で得られたCmaxレベルを超える濃度では.ヒト肝チトクロームP450.エポキシドヒドロラーゼおよびウリジン二リン酸グルコシダーゼの阻害剤ではなく.高親和性基質でもないことが示されている。 したがって.薬物動態学的な相互作用は起こりにくいと考えられます。 また.レベチラセタムはバルプロ酸のin vitroでのグルコシダーゼ作用に影響を与えない。
レベチラセタムは.血漿蛋白結合率が低く（<10%）.他の薬剤との蛋白結合部位の競合による臨床的に重要な相互作用が起こりにくいとされています。
薬物動態学的相互作用の可能性は.臨床薬物動態試験（フェニトイン.バルプロ酸ナトリウム.経口避妊薬.ジゴキシン.ワルファリン.プロベネシド）およびプラセボ対照臨床試験の薬物動態スクリーニングにより評価されています。
レベチラセタムと他の抗てんかん薬（AED）との薬物間相互作用について
フェニトイン
難治性てんかん患者において.レベチラセタム（1日3000 mg）はフェニトインの薬物動態プロファイルに寄与しなかった。 また.フェニトインの適用も本剤の薬物動態プロファイルに影響を与えない。
バルプロ酸ナトリウム
レベチラセタム（1500 mg 1日2回投与）は.健康なボランティアにおいてバルプロ酸ナトリウムの薬物動態プロファイルを変化させませんでした。 バルプロ酸ナトリウム500mg1日2回投与は.レベチラセタムの吸収速度や吸収範囲.血漿クリアランス.尿中排泄量に影響を与えなかった。 また.主要代謝物であるucb L057の曝露量や排泄量にも影響を与えなかった。
プラセボ対照臨床試験から得られたレベチラセタムおよび他の抗てんかん薬（カルバマゼピン.ガバペンチン.ラモトリギン.フェノバルビタール.フェニトイン.デオキシフェノバルビタールおよびバルプロ酸ナトリウム）の血清中濃度を評価した結果.レベチラセタムが他の抗てんかん薬の血中濃度に影響しないことが示されました。 また.これらの一般的に使用される抗てんかん薬も本剤の薬物動態に影響を与えませんでした。
小児患者における抗てんかん薬の役割
酵素誘導性抗てんかん薬との併用により.本剤の生体内における見かけの総クリアランスは約22％増加した。 しかし.投与量の調節は必要ありませんでした。 レベチラセタムはカルバマゼピン.バルプロ酸ナトリウム.トピラマートまたはラモトリギンの血漿中薬物濃度に影響を与えない。
その他の薬物相互作用
経口避妊薬
レベチラセタム（500mg 1日2回）の投与は.エチニルエストラジオール0.03mg及びレボノルゲストレル0.15mgを含む経口避妊薬の薬物動態特性.黄体形成ホルモン及びプロゲステロンの含有量に影響を与えず.本剤は避妊効果に影響を与えないことが示されました。 経口避妊薬の適用により.本剤の薬物動態学的特性が影響を受けることはない。
ジゴキシン
レベチラセタム（1000 mg 1日2回）の投与は.1日量0.25 mgのジゴキシンの薬物動態および薬力学的特性（心電図）に影響を与えなかった。 ジゴキシンの適用により.本剤の薬物動態学的特性が影響を受けることはない。
ワーファリン
レベチラセタム（1000mg1日2回）の投与は.ワルファリンのR体及びS体の薬物動態特性に影響を与えない。 凝固時間は.レベチラセタムの影響を受けません。 本剤の薬物動態学的特性は.ワルファリンの適用により影響を受けることはない。
プロベネシド
腎尿細管分泌抑制剤であるプロベネシド（500mg 1日4回）は.レベチラセタムの主要代謝物の腎クリアランスを抑制するが.レベチラセタム（1000mg 1日2回）の薬物動態特性は抑制しないが.これらの代謝物濃度は低値である。 分泌による腎尿細管クリアランスを必要とする他の薬物も.代謝物の腎クリアランスに影響を与える。 レベチラセタムとプロベネシドを併用した試験はなく.レベチラセタムと他の活性分泌薬（NSAIDs.スルホンアミド.メトトレキサートなど）との併用が本剤の効果に及ぼす影響も不明である。
過量投与】について］
症状について
眠気.激越.攻撃性.意識レベルの低下.呼吸抑制.昏睡が観察されている。
薬物過剰摂取の応急処置
急性過量投与後は.嘔吐の誘発や胃洗浄により胃を空にする必要がある。 レベチラセタムの解毒剤はありません。 治療は対症療法であるべきで.血液透析を含む場合もあります。 透析排泄の効果：レベチラセタム60％.主代謝物74％。
[臨床試験】を実施しました。］
臨床試験
部分てんかんの上乗せ療法
部分発作を伴う難治性てんかん患者（二次性全般化発作の有無を問わず）を対象とした.3つの多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験。 成人におけるレベチラセタムのアドオン治療（他の抗てんかん薬との併用治療）としての有効性に関するデータが確立されました。 試験1または試験2に参加された患者さんは.少なくとも2年間.難治性の部分発作があり.2種類以上の従来の抗てんかん剤を服用している方でした。 試験3に参加した患者さんは.少なくとも1年間.難治性部分発作を有し.従来の抗てんかん薬1種類を服用していました。 試験時.患者様は少なくとも1種類.最大で2種類の抗てんかん薬を安定的に服用されていました。 ベースライン時の4週間の各期間において.部分発作が2回以上発生していることが必要です。
臨床試験1
臨床試験1は.米国の41試験施設で実施された二重盲検プラセボ対照並行試験で.12週間のベースライン期を経て.レベチラセタム1000mg/日（N=97）.レベチラセタム3000mg/日（N=101）.プラセボ群（N=95）にランダムに振り分けられ.1日2回の投与が行われました。 有効性の評価は18週間の治療サイクル（6週間の用量別投与期間＋12週間の評価期間）で行い.試験期間中は併用する抗てんかん薬のレジメンを変更しないことが可能でした。 主要評価項目は.無作為化治療期（用量設定期＋評価期）を通じた週単位の部分発作頻度の減少率を.プラセボ群と比較した群間比較です。 副次的な有効性評価指標として.有効反応率（部分発作の頻度が50％以上減少した患者の発生率）を設定しました。 その結果.レベチラセタム投与群では.週単位の部分発作の頻度が有意に減少したことが確認されました。 有効反応率は.無作為化治療期間を通じて.レベチラセタム投与群がプラセボ投与群よりも有意に高く.投与量に関連していた。

 プラセボ群
(N=95） Levetiracetam
1000mg/日
(N=97） Levetiracetam
3000mg/日
(N=101） プラセボ群に対する部分発作の頻度減少率 – 26.1%*30.1%**P<0.001
臨床試験2
臨床試験2は.欧州の62試験施設で実施された二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験で.第1相試験（フェーズA）の解析は.12週間のベースライン期を経て.レベチラセタム1000mg/日（N=106）.レベチラセタム2000mg/日（N=105）とプラセボ（N=111）にランダムに割り付け.並群間試験としてデザインしました。 を1日2回に分けて投与する。 有効性の評価は.16週間の治療サイクル（4週間の用量設定期間と12週間の安定投与評価期間を含む）で行い.併用する抗てんかん薬のレジメンは試験期間中.変更しませんでした。 主要評価項目は.無作為化治療期（用量設定期＋評価期）を通じた週単位の部分発作頻度のプラセボ群に対する減少率の群間比較で.副次評価項目には有効反応率（部分発作頻度が50％以上減少した患者さんの発生率）が含まれました。 その結果.レベチラセタム投与群では.週単位の部分発作の頻度が有意に減少したことが確認されました。 有効反応率は.無作為化治療期間を通じて.レベチラセタム投与群がプラセボ投与群より有意に高く.用量依存的であった。 レベチラセタム2000mg/日とレベチラセタム1000mg/日の有効奏効率の比較では.統計学的に有意な差が認められました（p=0.02）。 クロスオーバー試験の解析でも.同様の結果が得られました。

 プラセボ群
(N=111) Levetiracetam
1000mg/日
(N=106） Levetiracetam
2000mg/日
(N=105） プラセボ群に対する部分発作の頻度減少率 – 17.1%*21.4%**P<0.001
臨床試験3
臨床試験3は.欧州の47施設で実施され.抗てんかん薬1剤による治療を受けている難治性部分発作および二次性全般化発作を有する患者さんを.12週間のベースライン期間の後.上記の2つの治療群のいずれかにランダムに割り付け.16週間の治療サイクルの後に4週間の用量追加を実施したプラセボ対照の二重盲検群間比較試験です。 12 週間の安定投与期間中に有効性を評価した。 主要評価項目は.治療期（投与期＋評価期）を通じた週単位の部分発作頻度のプラセボ群に対する減少率の群間比較で.副次評価項目は有効反応率（部分発作頻度が50％以上減少した患者の発生率）としました。 その結果.レベチラセタム投与群では.週単位の部分発作の頻度が有意に減少することが確認されました。 有効回答率は.治療期間を通じてレベチラセタム投与群がプラセボ投与群に比べ有意に高い値を示した。
 プラセボ群
(N=104） Levetiracetam
3000mg/日
(N=180）プラセボ群に対する部分発作の頻度減少率 – 23.0%**P<0.001
小児てんかんの部分発作に対する有効性試験
北米の60の試験施設において.難治性部分発作を有する4歳から16歳の小児を対象とした多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験により.レベチラセタムの小児におけるアドオン治療（他の抗てんかん薬との併用）としての有効性に関するデータが確立されました。 スクリーニング前の4週間に少なくとも4回の発作があり.8週間のベースライン期間中に1-2回の安定した用量の抗てんかん薬を同時に服用していた子供（各4週間のベースライン期間に少なくとも4回の発作があったこと）。 合計198名の小児が無作為に（レベチラセタム群N=101.プラセボ群N=97）に振り分けられた。 レベチラセタムの開始用量は20mg/kg/日を2回に分けて投与し.投与期間中に20mg/kg/日ずつ調整し.2週間で60mg/kg/日を目標量とした。 臨床試験は.8週間のベースライン期間.4週間の用量追加期間.10週間の評価期間から構成されています。 主要評価項目は.無作為化治療期（投与期＋評価期）を通じた週単位の部分発作頻度のプラセボ群に対する減少率で.群間比較を行いました。 副次的な有効性評価指標として.有効反応率（部分発作の頻度が50％以上減少した患者の発生率）を設定しました。 その結果.レベチラセタム投与群では.週単位の部分発作の頻度が有意に減少したことが確認されました。 有効反応率は.無作為化治療期間を通じて.レベチラセタム投与群がプラセボ投与群よりも有意に高い値を示した。

 プラセボ群
(N=97） Levetiracetam
(N=101）プラセボ群に対する部分発作の頻度減少率 – 26.8%**P=0.0002
中国での臨床試験
中国国内6施設（上海.北京.重慶.成都）において.16歳以上の成人および青年を対象に.部分発作の上乗せ療法としてレベチラセタムを1日3000mgのプラセボ群とレベチラセタム群の2群に分けて16週間経口投与した際の有効性および安全性について.多施設共同無作為化二重盲検比較プラセボ対照臨床試験が行われました。 16週間の臨床試験では.合計224名の患者さんがスクリーニングされ.189名が試験を完了しました（levetiracetam群98名.プラセボ群91名）。 被験者は全員中国人であり.男性が52％.女性が48％であった。 人口統計学的特性およびその他のベースライン特性は両群間で同等であり.ベースライン時の週間発作頻度も同様でした（レベチラセタム群1.81発作／週.プラセボ群1.75発作／週）。
主要評価項目は，16週間の治療期間（ブースター期間4週間＋維持期間12週間）における1週間の部分発作（Type I）発生頻度で，16週間の試験終了時に臨床効果総合評価尺度により被験者の有効性を評価した。
intention-to-treat集団の解析では.16週間の治療期間において.レベチラセタム群はプラセボ群と比較して週単位の部分発作頻度を有意に減少させ（p<0.001）.プラセボ群に対して26.8％（95％信頼区間：14.0～37.7%）と優れた有効性を示しました。 レジメン投与群についても同様の結果が得られました。
50％有効であった部分発作の割合は.16週間の治療期間中.レベチラセタム群で57/102（55.9％）であり.プラセボ群の26/100（26.0％）に比べて有意に高い値を示しました。 プラセボとの相対的なORは3.6（95％）であった。
信頼区間：2.0-6.5）.（p<0.001）。 レベチラセタム群では11例（10.8％）が部分発作を経験せず.プラセボ群（2例.2.0％）より有意に高かった（p<0.001）。
本試験における安全性評価の結果.プラセボ群とレベチラセタム群は同等であることが確認されました。 レベチラセタム群で最も多く報告された有害事象は眠気（18名.17.5％）であり.次いで血小板減少が報告されました。
有効性／薬物動態／薬力学試験結果
intention-to-treat (ITT)集団における部分発作の発生回数の頻度解析
週1回の部分発作の頻度 levetiracetam
(N=102) プラセボ
(N=100) ベースライン期 平均値(標準偏差)
中央値（25％四分位値-75％四分位値） 3.79 (5.76)
1.81 (1.1- 3.4) 4.81 (8.46)
1.75 (1.13- 4.00) 投与16週後 平均値（標準偏差）
中央値（25パーセンタイル-75パーセンタイル）
最小二乗平均 (a)
プラセボ群に対する減少率(b)(95%信頼区間)
P値(c) 4.01 (13.84)
0.85 (0.25-0.90)
0.92
26.8% (14.0%, 37.7%)
<0.001 6.62 (15.46)
1.74 (0.73-4.04)
1.23
 ベースライン期間からの変化の絶対数 中央値（25%四分位値-75%四分位値）
変化数の中央値（レベチラセタム-プラセボ）（95％信頼区間） 0.91 (0.02-1.75)
0.6 (0.2-1.0) 0.29 (-1.25-0.81) P-value(d)<0.001 ベースライン期間からの変化率中央値（25%分位-75%分位） 55.9 (0.88-87.61) 13.7 (-38.76-50.44) 変化率（レベチラセタム-プラセボ）中央値（95%信頼区間） 0.29 (0.25-0.81) P-value(d)<0.001 (p)・・・・・・・・・・0.001 )
P値(e) 42.2 (19.2-65.2)
 0.001 有効率（%） 55.926.0% 無効率（OR） 中央値（レベチラセタム-プラセボ；95%信頼区間）
P値(f)
 3.6 (2.0-6.5)
<0.001 
 13.7 (-38.76-50.44) 部分発作なし n (%) 11 (10.8%) 2 (2.0%) P値 (g) 0.012 (a) 週間部分発作の頻度は.ベースライン値を共変数とし.試験センターと治療群を固定変数とした共分散モデルで自然対数変換 [Ln(1+X)] して分析したところ.次のとおりであった。 を見積もることができます。
(b)
プラセボ群に対する減少率は.100×［1-Exp（LSM levetiracetam – LSM placebo）］の式で算出した。
(c)
プラセボとの比較が行われた。
(d)
WILCOXON順位和検定を使用。
(e) WILCOXON順位和検定が用いられた。
(f)
ロジスティック回帰分析が用いられた。
(g) CMHによるセンター別の層別解析が行われた。
以上のことから.16歳以上の成人および青年における部分発作に対するレベチラセタムの上乗せ療法は.16週間の治療期間中に週単位の発作頻度を有意に減少させ.安全な忍容性が確認されました。

 薬理学・毒性学
薬理効果
Levetiracetamはピロリドンの誘導体であり.その化学構造は既存の抗てんかん薬と相関がない。 レベチラセタムの抗てんかん作用の正確なメカニズムは不明である。 レベチラセタムの抗てんかん作用は.様々なてんかん動物モデルで評価されています。 レベチラセタムは.電流による最大刺激や複数の驚愕剤によって誘発される単純発作を抑制せず.亜最大刺激および閾値試験において弱い活性を示すのみであった。 しかし.個人によっては二次的な全般化発作を伴う複雑部分発作の特性を模倣した化学けいれん剤であるトリコテセンおよび紅藻アミノ酸によって誘発された焦点発作の二次的な全般化発作に対して保護効果が観察されました。 Levetiracetamは.ラットの複雑部分発作の発火モデルにおいて.発火過程と発火状態の両方を抑制した。 これらの動物モデルが.ヒトの特定のタイプのてんかんに対してどのような予兆を示すかは不明です。
In vitroおよびin vivo試験において.レベチラセタムは海馬のてんかん様バースト放電を抑制したが.通常の神経細胞の興奮性には影響を及ぼさなかったことから.レベチラセタムはてんかん様バースト放電の過同期性および発作の伝播を選択的に抑制する可能性が示唆された。
レベチラセタムは.ベンゾジアゼピン系.GABA.グリシン.NMDA.再取り込み部位.セカンドメッセンジャーシステムなど.10μMという高濃度で既知の様々な受容体に親和性を示さない。 In vitro試験において.レベチラセタムは.神経細胞の電位依存性ナトリウムチャネルおよびT型カルシウム電流に影響を及ぼさないことが示されています。 レベチラセタムは.GABA作動性神経伝達を直接的に緩和するわけではないが.培養神経細胞におけるGABAおよびグリシンゲート電流のネガティブレギュレータ活性に対する拮抗作用が研究により示されている。 レベチラセタムの神経結合部位は.ラット脳組織において飽和的かつ立体選択的に同定されたが.この結合部位の同定と機能については現在のところ不明である。
毒性試験
遺伝毒性
レベチラセタムのエームス試験.哺乳類細胞におけるCHO/HGPRT遺伝子座変異試験.CHO細胞染色体異常試験及びマウス小核試験は全て陰性であった。 レベチラセタム加水分解物及びヒト主要代謝物（ucb L057）は.Ames試験及びマウスリンパ腫試験において陰性であった。
生殖毒性
雄ラット及び雌ラットに1800mg/kg/日までの用量で生殖能力及び生殖行動への悪影響は認められなかった［ヒトの最大推奨用量（MRHD）3000mgの6倍に相当するmg/㎡又は曝露量（AUC）として外挿される］。
動物実験では.レベチラセタムはヒトの治療量と同程度またはそれ以上の用量で発達毒性を示すことがあります。 器官形成期に3600 mg/kg/日（mg/m2でMRHDの12倍）の用量を投与した妊娠ラットでは.仔の体重減少および胎児の骨格変異の発生率の増加がみられた。 本試験では，発生毒性の無影響量は1200 mg/kg/dayであり，母体毒性は認められなかった。 妊娠ウサギに器官形成期に600 mg/kg/日以上（mg/m2のMRHDの4倍）投与した場合，胚・胎児死亡率の増加および胎児骨格異常の発生率の増加が見られ，1800 mg/kg/日（mg/m2のMRHDの12倍）の投与では胎児体重減少および胎児奇形発生率の増加が見られる。 母体毒性も観察された。 発生毒性の無影響量は 200 mg/kg/day であった。
妊娠期及び授乳期に投与された雌ラットでは.350mg/kg/日（mg/m2基準でMRHDに相当）以上の用量で胎児の骨格異常.出生前及び/又は出生後の成長遅滞が見られ.1800mg/kg/日（mg/m2基準でMRHDの6倍に相当）の用量で仔の死亡率増加及び異常行動が見られる。 この試験における発生毒性の無影響量は70 mg/kg/dayであり，母体への毒性も顕著なものは認められなかった。 ラットに1800mg/kg/day（mg/m2から外挿したMRHDの6倍）まで投与しても.第三期および授乳期を通じて.有害な発達および母体への影響は認められなかった。
発がん性
混入法でレベチラセタムを50.300及び1800mg/kg/日の用量で104週間投与したラットでは.発がん性は認められなかった（mg/m2又は暴露でMRHDの6倍に外挿された高用量）。 レベチラセタムをマウスに60.240および960 mg/kg/day（mg/m2または曝露量でMRHDの2倍に相当する高用量）の用量で80週間投与したところ.発がん性は認められませんでした。 しかし.投与量が少ないため.この動物種に対する発がん性の可能性を十分に評価することはできなかった。
薬物動態] 薬物動態
レベチラセタムは.極めて溶解性が高く.浸透性の高い化合物です。 直線的に代謝され.個体内および個体間の変動はほとんどありません。 複数回投与してもクリアランスに影響はない。 性差や民族差.生理的な周期差はありません。 本剤の薬物動態試験において.健康なボランティアと患者における同等の薬物動態データが得られています。
レベチラセタムは完全に吸収され直線性を持つため.mg/kgの経口投与量から血中濃度を予測することができ.レベチラセタムの血中濃度のモニタリングは必要ない。
成人及び小児における唾液中濃度及び血中濃度には有意な相関が認められた（レベチラセタムの錠剤又は液剤の投与4時間後の唾液／血中濃度比が1～1.7）。
成人および青年
吸収量
レベチラセタムは経口投与後速やかに吸収され.絶対的な経口バイオアベイラビリティは100％に近い。 血中濃度は投与1.3時間後にピークを示し.1日2回投与では2日後に定常状態のping濃度に達する。典型的なピーク濃度は1000 mgの単回投与および1000 mgの1日2回投与で31および43 μg/mlである。吸収時間は用量に依存せず.食事の摂取は吸収の程度に影響を及ぼさない。
流通
ヒトでの組織分布に関するデータはない。 レベチラセタムおよびその主代謝物のいずれも.血漿タンパク質と容易に結合しない（<10%）。 分布容積は0.5〜0.7L/kgで.人間の水分量に近い。
バイオトランスポート
レベチラセタムは体内であまり分解されず.主な代謝経路はヒドロラーゼを介したものです。
のアセトアミド化（投与量の24％）を行った。 主な代謝物であるUCBL057は.肝色素P450輸送系で変換されない。 アセトアミド部分の加水分解物は.血球を含む体内のほとんどの組織で測定することができます。 代謝物 UCBL057 は薬理活性を有しない。
また.2つのマイナーな代謝経路が確認されており.水酸化ピロリジン経路（投与量の1.6％）およびピロリジン部分の開環（投与量の約0.9％）が確認されています。
また.同定できなかった他の代謝経路の代謝物は.投与量の0.6％を占めた。
現在のin vitroのデータでは.レベチラセタムおよびその主代謝物のいずれについてもキラル反転は見られない。
In vitroのデータでは.レベチラセタムおよびその主要代謝物は.肝色素P450異性化酵素（CYP3A4.2A6.2X8/9/10.2C19.2D6.2E1および1A2）グルクロン酸転移酵素（UGT1*6.UGT1*1およびUGT［pl6.2］）およびエポキシドヒドロキシラーゼ活性を抑制しないことが示された。 また.レベチラセタムはバルプロ酸のグルクロン酸抱合に影響を与えないことがin vitroで示されました。
ヒト肝細胞組織において.レベチラセタムは酵素誘導作用を示さない。 従って.本製品と他の物質との共存は.通常.相互作用をもたらすことはない。 逆もまた真なり。
消去
成人における血漿中半減期：7±1時間.投与量.投与経路および反復投与による変動はない。 平均全身クリアランスは0.96ml/min/kgである。
本剤は投与量の約95％（48時間以内では約93％）が主に尿中に排泄される。 わずか0.3％が糞便中に排泄される。
投与開始後48時間以内の累積排泄率は.レベチラセタム及びその代謝物がそれぞれ投与量の66％及び24％であった。
腎クリアランスは，levetiracetamが0.6 ml/min/kg，UCBL057が4.2 ml/min/kgであった．
このことから.レベチラセタムは糸球体濾過に続いて尿細管再吸収により排泄され.主要代謝物も尿細管分泌と糸球体濾過により排泄されることが示唆された。 レベチラセタムの排泄速度はクレアチニンのクリアランスと相関がある。
老人の患者
高齢者では.レベチラセタムの半減期が約40％（10～11時間）延長されます。
これは.腎機能の低下を伴うものです。
子ども（4歳～12歳）
小児におけるレベチラセタムの血漿中半減期は.単回投与（20mg/kg）の場合.6.0時間である（6～12歳）。 見かけのクリアランス（体重調整後）は.成人のてんかん患者より約30％高くなっています。
レベチラセタムは.小児（4～12歳）において経口投与（20～60mg/kg/日）を繰り返すことにより.速やかに吸収される。 投与後0.5～1時間で濃度がピークに達する。 ピーク濃度および曲線下面積は線形であり.投与量に比例して増加する。 クリアランス半減期は5時間である。
見かけの体内クリアランスは約1.1ml/min/kgである。
乳幼児（1ヶ月～4歳まで）
小児（1カ月～4歳）において.10％内用液量（20mg/kg）を単回投与したところ.速やかに吸収されることが確認された。 血中投与量は投与後1時間でピークに達する。 薬物動態データでは.半減期は成人（7.2時間）より短く（5.3時間）.乳児の見かけの体内クリアランスは成人（0.96 ml/min/kg）より速い（1.5 ml/min/kg）ことが示されています。
主要代謝物であるUCBL057の量は.成人より小児の方が少なかった。
腎障害のある患者さん
腎障害のある患者では.レベチラセタムおよび主要代謝物のin vivoクリアランスはクレアチニンのクリアランスに依存する。 したがって.中等度または重度の腎機能不全の患者では.クレアチニンクリアランスに応じて1日の維持量を調整することが推奨されます。
腎疾患の進行した無尿患者では.透析間および透析中に行うため.本剤の血漿中半減期は成人でそれぞれ25時間および3.1時間である。
4時間の透析で.51％のレベチラセタムが段階的に除去された。
肝機能障害
中等度から軽度の肝障害を有する患者において.レベチラセタムのクリアランスに相応の変化はありませんでした。 重度の肝障害を有する患者の大部分は.レベチラセタムのクリアランスが50％以上減少したが.これは主に腎機能障害との兼ね合いによるものであった。
ストレージ
密閉して乾燥した場所に保管してください。
パッケージング
ポリ塩化ビニル固体医薬硬質錠と医薬用アルミホイルで包装されている。
10錠/プレート×1枚/箱.10錠/プレート×2枚/箱.10錠/プレート×3枚/箱。
[有効期限］。
24ヶ月
実行基準】です。
承認番号】.
国家薬物認証 H20143177
メーカー
会社名：浙江精新薬業有限公司
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