承認日：2007年5月21日
改訂日：2010年11月26日
改訂日：2016年03月09日
修正日：2016/09/09
修正日：2018年09月01日
改訂日：2018/03/04
改定日：2019/08/20
修正日
メトホルミン塩酸塩徐放錠の使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください
薬品名] 薬品名
一般名：メトホルミン塩酸塩徐放錠
販売名：メトホルミン
英語名：Metformin Hydrochloride Sustained-release Tablets
羽生ピンイン：YansuanErjiashuangguaHuanshiPian
成分】本剤はメトホルミン塩酸塩を主成分とする。
化学名：1,1-dimethylbiguanide hydrochloride（1,1-ジメチルビグアニド塩酸塩
化学構造式。
分子式：C4H11N5-HCl
分子量：165.63
性状] ：本品は白色又はオフホワイトの錠剤である。
効能・効果】食事療法.運動療法のみでは血糖コントロールが困難な成人の2型糖尿病に使用する。 単剤またはスルホニルウレア剤.インスリン製剤との併用で使用できる。
仕様】0.5g
用法・用量］
粉砕したり.噛んだりせず.丸ごと飲み込む必要があります。
消化器系合併症の発生を抑制し.できるだけ少量の薬剤で患者の血糖を十分にコントロールするため.少量から投与を開始し.徐々に増量すること。
治療開始時および用量調節時（推奨される投与スケジュールを参照）.空腹時血糖値の測定は.本製品による治療に対する反応を判定し.患者に対する最小有効量を決定するために使用することができます。 その後.3ヶ月ごとにグリコシル化ヘモグロビンを測定する必要があります。 治療の目標は.単独またはスルフォニル尿素とインスリンの併用で.最も効果的な低用量で空腹時血糖値と血糖値ヘモグロビン値を正常値またはそれに近い値まで下げることである。
推奨される投与スケジュール
腎機能が正常な成人（eGFR≧90mL/min/1.73m2）。
単剤および他の経口血糖降下剤との併用療法
通常.メトホルミン塩酸塩徐放錠は500mg/日1回夕食時投与から開始し.週1回500mgずつ増量し.最大2000mg/日1回夕食時投与とする。 2000mg/日1回までで十分な血糖コントロールができない場合は.1000mg/日2回食事と一緒に摂取する方法に切り替えることを検討する。 また.より大量のメトホルミンが必要な場合は.メトホルミン塩酸塩錠として1日最大2550mgを分割して使用すること。
メトホルミン塩酸塩錠で治療中の患者を対象としたメトホルミン塩酸塩徐放錠への変更試験の結果.メトホルミン塩酸塩錠で治療中の患者は.同じ用量で1回2000mg/日までは安全に変更できることが示唆されました。 変換後の血糖値をよく観察し.それに応じて投与量を調節してください。
他の血糖降下剤からの切り替え治療
クロロスルホプロピル尿素を除き.他の経口血糖降下剤から本剤に切り替える患者さんは.通常.切り替え期間を必要としません。 クロロスルホニルウレア剤を服用している患者は.クロロスルホニルウレア剤の体内滞留時間が長くなることにより.過量投与や低血糖を起こすことがあるので.本剤への切り替え後2週間は十分に観察してください。
スルホニルウレア剤との併用
本剤の最大推奨用量を数週間投与しても効果が認められない患者には.スルホニルウレア系経口血糖降下剤の最大投与量を維持しつつ.徐々に追加することを検討すること。ただし.既にスルホニルウレア系薬剤による一次障害又は二次障害が発生している場合は.この限りではない。 メトホルミンとグリベンクラミドの相互作用（優血症）に関する臨床データおよび薬物動態データは.入手可能なもののみです。
本剤とスルホニルウレア系薬剤との併用では.両剤の投与量を調節することにより.満足な血糖コントロールが可能である。 スルホニルウレア系薬剤による低血糖のリスクは本剤との併用療法でも持続し.あるいは増加するので.適切な予防策を講じること。 (選択したスルホニル尿素の説明書を参照）。
本剤の最大用量と経口スルホニルウレア剤の最大用量を1～3カ月間併用しても十分なコントロールが得られない場合は.本剤とインスリン療法またはインスリン単独療法の併用を含め.治療法の変更を検討すること。
成人におけるインスリンとの併用
本剤の添加を開始しても.インスリンの投与量を維持することができる。 インスリン治療を受けている患者には.本剤の開始用量として500mgを1日1回投与すること。 十分な効果が得られない場合は.1週間後に500mg増量し.その後は満足のいく血糖コントロールが得られるまで毎週500mgずつ増量してください。 1日の最大推奨摂取量は2000mgです。 インスリンと併用している患者において.空腹時血糖値が120mg/dL以下になった場合.インスリン投与量を10％～25％減量することが推奨されます。 血糖値の低下に応じて.あるいは医師の処方に従って.個別に調整を続ける必要があります。
腎機能低下患者への投与量調整について
eGFR≧60mL/min/1.73m2 では用量調節の必要なし.eGFR45-59mL/min/1.73m2 では減量.eGFR<45mL/min/1.73m2 では禁忌とされている。
[副反応】海外文献による。
初回治療時の主な副作用は.吐き気.嘔吐.下痢.腹痛.食欲不振ですが.通常.ほとんどの患者さんで自然に消失します。
メトホルミン塩酸塩徐放錠を服用中.以下の副作用が起こる可能性があります。
副作用の頻度は.非常に多い（10％以上）.多い（1～10％で1％）.たまにある（0.1～1％で0.1％）.まれ（0.01～0.1％で0.01％）.非常にまれ（＆LT；0.01％）と定義されています。
各頻度グループ内では.副作用は重篤度の低い順に記載されています。
代謝・栄養障害
非常に珍しい。
乳酸アシドーシス（[使用上の注意]を参照）
メトホルミンの長期投与は.ビタミンB12の吸収を低下させる可能性があります。 巨赤芽球性貧血を発症した場合は.この原因を検討する必要があります。
神経学的な異常
共通です。
味覚障害
胃腸の異常。
非常に多い。
吐き気.嘔吐.下痢.腹痛.食欲不振などの消化器系異常。 これらの副作用の多くは.治療開始時に発生し.通常.ほとんどの患者さんで自然に消失します。 ゆっくりとした増量は.胃腸の忍容性を改善する可能性があります。
肝胆膵の機能異常
非常に珍しい。
肝機能検査異常または肝炎の孤立した症例は.メトホルミン投与中止後に正常に戻ったと報告されています。
皮膚・皮下組織の異常
非常に珍しい。
皮膚反応（紅斑.痒み.蕁麻疹など）。
その他の有害事象として.胃拡張.脱力感.消化不良.腹部不快感および頭痛.異常便.便秘.鼓腸.低血糖.筋肉痛.めまい.ふらつき.爪の異常.発疹.発汗増加.胸の不快感.悪寒.風邪症状.ほてり.動悸.体重減少が考えられる。
禁忌]である。
重篤な腎不全（eGFR<45mL/min/1.73m2）。
腎機能に影響を及ぼす可能性のある急性状態.例えば.脱水.重症感染症.ショックなど。
組織の低酸素状態を引き起こす可能性のある状態（特に急性状態または慢性状態の悪化）.例えば.非代償性心不全.呼吸不全.最近発症した心筋梗塞.ショックなどです。
重度の感染症や外傷.臨床的な低血圧や低酸素を伴う大手術。
メトホルミン塩酸塩および本製品の成分に対して既知の過敏症がある。
乳酸アシドーシス.糖尿病性ケトアシドーシスなどの急性代謝性アシドーシス。
糖尿病性昏睡の前駆期。
肝機能不全.急性アルコール中毒.アルコール乱用。
ビタミンB12.葉酸の欠乏が改善されていない。
[注意】です。］
注意事項
乳酸アシドーシス
乳酸アシドーシスは.メトホルミンの体内蓄積により誘発される非常に稀な代謝性合併症であり.急性腎機能低下.心肺疾患.敗血症の患者さんによくみられます。
脱水症状（激しい下痢や嘔吐.発熱.水分摂取量の減少）を起こした患者さんは.メトホルミンを一時的に中止し.主治医にお知らせください。
メトホルミン服用中の患者では.急性腎機能障害を引き起こす可能性のある薬剤［降圧剤.利尿剤.非ステロイド性抗炎症剤（NSAIDs）等］の使用に注意する。 乳酸アシドーシスの危険因子には.過度のアルコール摂取.肝不全.コントロール不良の糖尿病.ケトーシス.長期の絶食.低酸素を引き起こす可能性のあるあらゆる病気.乳酸アシドーシスを引き起こす可能性のある薬剤の併用なども含まれます。
患者および/または介護者は.乳酸アシドーシスのリスクについて知らされている必要があります。 乳酸アシドーシスは.酸欠状態の呼吸困難.腹痛.筋肉のけいれん.脱力感.体温低下などを特徴とし.昏睡状態に至ることもある。 疑わしきは.メトホルミンを中止し.速やかに主治医に連絡すること。 臨床検査値異常としては.pH低下（<7.35）.血漿乳酸値5mmol/L以上.アニオンギャップ.乳酸/ピルビン酸比の上昇などがあります。
乳酸アシドーシスは.病院で治療を受けなければならない緊急事態です。 本製品で乳酸アシドーシスを起こした患者は.直ちに投与を中止し.速やかに診断の裏付けとなる検査を受ける必要があります。
一般的な注意事項
腎機能
慢性腎臓病は.糖尿病の合併症としてよく知られており.糖尿病と診断されたら腎機能を定期的にチェックする必要があります。 メトホルミンは腎臓から排泄され.腎障害の程度が高くなるとメトホルミンの蓄積や乳酸アシドーシスの発現のリスクが高くなります。 腎機能は.治療開始前および治療後少なくとも年1回確認する必要があります。
eGFR<45mL/min/1.73m2 の患者さんには禁忌とされています。 脱水.重症感染症.ショック等.腎機能に影響を及ぼす急性症状を呈している患者には.本剤の投与を一時的に中止すること（【禁忌】を参照）。
心機能
心不全の患者さんは.低酸素症や腎不全のリスクが高くなります。 安定した慢性心不全の患者さんは.心機能と腎機能を定期的にチェックしながらメトホルミンを服用することができます。
メトホルミンは急性心不全および不安定心不全の患者には禁忌である（［禁忌］を参照）。
ヨウ素系造影剤の使用
ヨウ素系造影剤の血管内注入は.造影剤腎症を引き起こす可能性があり.メトホルミンの蓄積や乳酸アシドーシスのリスク上昇を引き起こす可能性があります。 したがって.このような検査を計画している患者は.検査前または検査時にメトホルミンの服用を中止し.検査終了後少なくとも48時間以内に.再診で腎機能が安定している場合にのみ服用を再開する必要がある。
外科的処置
通常麻酔.脊椎麻酔.硬膜外麻酔の手術中は.メトホルミンの投与を中止すること。 手術後少なくとも48時間.または摂食が再開され腎機能が安定したと評価されるまでは.治療を再開してはならない。
その他の注意事項
すべての患者は.炭水化物の食事摂取を引き続き合理化する必要があります。 体重過多の患者には.カロリー制限食を継続する必要がある。
糖尿病をモニターするために.定期的な臨床検査を行う必要があります。
ビタミンB12値 – 一部の患者さん（ビタミンB12やカルシウムの摂取や吸収が不十分な方）は.ビタミンB12値が低下しやすい場合があります。 このような患者さんには.2-3年ごとに血清ビタミンB12濃度を測定することが有効です。
低血糖 – 本剤の単独投与では通常.低血糖は起こらないが.インスリン製剤や他の血糖降下剤（スルホニルウレア剤.グリニド剤等）と併用する場合は.低血糖に注意すること。
低血糖は.高齢者.衰弱した患者.栄養失調の患者.副腎・下垂体機能低下やアルコール依存症の患者などで起こりやすくなります。
妊娠中・授乳中の方へ】。］
妊娠中の方
メトホルミンは.妊娠を計画している患者さんやすでに妊娠している患者さんにはお勧めできませんが.血糖値をできるだけ正常に近づけるためにインスリンを使用することで.胎児の奇形リスクを軽減することができます。
授乳中の女性
メトホルミンは母乳を通して排泄されることがあります。 メトホルミン治療中の授乳は推奨されません。
[子供向け】です。］
小児（17歳未満）に対する安全性及び有効性は確立しておらず.現時点では使用を推奨していません。
老人用】について］
高齢者では腎機能が低下していることがあるので.定期的に腎機能を確認し.腎機能に応じてメトホルミンの投与量を調節すること。
[運転や機械操作の能力への影響】。］
メトホルミン単独で治療を受けている患者は.通常.低血糖を起こさないため.メトホルミンは運転や機械の操作の能力に影響を及ぼさない。 ただし.インスリン製剤や他の糖質低下剤（スルホニルウレア剤.グリニド製剤など）との併用では.低血糖に注意が必要です。
[薬物相互作用］。
1.メトホルミンとグリベンクラミドの単回投与によるメトホルミンの薬物動態パラメータの変化は認められていない。
2.メトホルミンとフロセミドを併用した場合（頻脈性）.メトホルミンのAUCは増加したが腎クリアランスは変化しなかった。一方.フロセミドのCmax及びAUCは減少し.終末半減期が短縮し.腎クリアランスは変化しなかった。
3.腎尿細管を介して排泄されるカチオン性薬剤（アミノクロプラミド.ジゴキシン.モルヒネ.プロカインアミド.キニジン.ラニチジン.アミノグルテチミド.メトキシピリメタミン.バンコマイシン等）は理論的には腎尿細管輸送系でメトホルミンと競合し相互作用することがあるので本剤及び/又は相互作用する薬剤の綿密なモニタリングと用量調節が推奨されています。
4.シメチジンとの併用によりメトホルミンの血漿中及び全血中のAUCは増加したが.2剤単独での併用ではメトホルミンのクリアランス半減期には変化がみられなかった。 シメチジンの薬物動態に変化は認められませんでした。
5.チアジド系利尿剤.グルココルチコイド.フェノチアジン.甲状腺製剤.エストロゲン.経口避妊薬.フェニトイン.ニコチン酸.交感神経刺激薬.カルシウム拮抗薬.イソニアジド等の血糖上昇を引き起こす薬剤を併用する場合は血糖値をよく監視し.これらの薬剤中止後の低血糖によく注意すること。
6.メトホルミンは血漿タンパク質に結合しない。 したがって.サリチル酸塩.アミノグリコシド.クロラムフェニコール.プロポクスールなどの蛋白結合性の高い薬剤は.主に血清蛋白と結合しているスルホニル尿素に比べ.相互作用が起こりにくい。
7.他の経口血糖降下剤から本剤に切り替える場合.クロロスルホニル尿素を除き.通常.切り替え期間を必要としない。 クロロスルフォニル尿素は体内滞留期間が長く.過量投与や低血糖を起こすことがあるので.本剤に切り替えた最初の2週間は.クロロスルフォニル尿素服用患者の状態を十分に観察してください。
8.健康成人におけるニフェジピンとメトホルミンの単回投与時の血漿中ピーク濃度及び血漿中濃度時間曲線下面積はそれぞれ20％及び9％増加し.メトホルミンの尿中排泄量が増加したが.Tmax及び半減期には影響がなかった。
9.メトホルミンは.ワルファリンの抗凝固作用を増強する傾向があります。
10.樹脂製剤との併用により.メトホルミンの吸収が低下することがある。
[薬物の過剰摂取】です。］
メトホルミン85gまでの投与では低血糖は認められていないが.そのような場合.乳酸アシドーシスを起こすことがある。 血行動態が良好な場合.メトホルミンは170mL/minの速度で透析により除去することが可能である。 したがって.メトホルミンの過量投与が疑われる患者さんでは.血液透析によって蓄積した薬剤を除去することができます。
薬理学・毒性学
薬理効果
メトホルミンは肝の糖新生を抑制し.グルコースの腸管吸収を抑制し.末梢組織でのグルコースの取り込みと利用を増加させることにより.インスリン感受性を改善すると考えられている。
毒性試験
遺伝毒性
エームス試験.マウスリンパ球突然変異試験.ヒトリンパ球染色体異常試験.マウス小核試験はすべて陰性であった。
生殖毒性
メトホルミン塩酸塩を600 mg/kg/日（体表面積に基づくヒトの1日の最大推奨臨床用量の3倍に相当）までの用量で雌雄ラットに投与しても.生殖能力への影響は認められなかった。 ラット及びウサギにメトホルミン塩酸塩を600 mg/kg/日（体表面積に基づくヒトの1日最大推奨用量の2倍及び6倍）までの用量で投与しても.催奇形性は観察されなかった。 授乳期ラットを用いた試験の結果.メトホルミン塩酸塩が乳汁中に分泌され.血漿中の濃度に達する可能性があることが示された。
発がん性
発がん性試験において.メトホルミン900mg/kg/日を104週間投与した雌雄マウスおよびメトホルミン1500mg/kg/日を91週間投与したマウスでは.メトホルミンによる発がん性の証拠は認められなかった（これらの用量は.体表面積ベースで.臨床推奨最大日用量2000mgの4倍に相当する）。 メトホルミンも雄ラットでは発がん性は認められなかったが.雌ラットでは900 mg/kg/日で良性子宮間膜ポリープの発生が増加した。
[薬物動態］。
海外の文献によると
吸収する。
メトホルミン徐放錠を経口投与した場合.メトホルミン即時放出錠に比べて吸収時間が著しく長く.7時間後に血中濃度がピーク（Cmax）に達する（Tmaxはメトホルミン即時放出錠では2.5時間である）。 定常状態に達したとき.メトホルミン即時放出錠と同様に.メトホルミン徐放錠のCmaxおよびAUCは経口投与量に比例しない。 メトホルミン徐放錠2000mgの単回経口投与のAUCは.メトホルミン即時放出錠1000mgの2日目投与のそれとほぼ同じである。
メトホルミン徐放錠のCmaxおよびAUCの個人間変動は.メトホルミン即時放出錠と同様であった。
メトホルミン徐放錠を空腹時に経口投与した場合.AUCは30％減少した（CmaxおよびTmaxは影響を受けなかった）。
メトホルミン徐放錠の吸収の程度は.食物組成に影響されない。
メトホルミン徐放錠2000mgを複数回に分けて経口投与しても.メトホルミンの蓄積は認められなかった。
配布しています。
メトホルミンは血漿タンパク質とほとんど結合しない。 メトホルミンは部分的に赤血球に入る。 メトホルミンの全血中濃度のピークは血漿中濃度のピークより低いが.ほぼ同時刻に発生した。 赤血球はおそらくメトホルミンにとって2番目の分布区画であり.平均分布容積（Vd）は63-276 Lである。
メタボリック
メトホルミンは.主に原型として尿から排泄される。 ヒトでは.関連する代謝物は検出されていない。
排泄する。
メトホルミンの腎クリアランスは400mL/minであることから.糸球体濾過と尿細管分泌がメトホルミンの排泄経路であることが示唆される。 経口投与後.メトホルミンの終末血漿クリアランス半減期は約6.5時間である。
腎不全では.クレアチニンクリアランスとともに腎クリアランスが減少するため.メトホルミンのクリアランス半減期が延長し.血漿中メトホルミン濃度が上昇する。
特定集団における特性
腎不全
中等度の腎機能不全患者における治療に関するデータはほとんどなく.これらの集団におけるメトホルミンの全身曝露量を.腎機能が正常な患者と比較して信頼できる推定値はない。 したがって.臨床的な有効性／忍容性を考慮して投与量を調節する必要がある。
保存方法】密封して保存してください。
包装】経口固形製剤用高密度ポリエチレンボトル 27錠/箱.30錠/箱.36錠/箱.40錠/箱.45錠/箱.50錠/箱.60錠/箱。
[有効期限】 18ヶ月
実行標準
承認番号】State Drug Certificate H20051542
[販売承認者
会社名：山東鳳凰製薬股份有限公司（Shandong Phoenix Pharmaceutical Co.
登録住所：山東省東営市利津県金兒路198号
[メーカー
会社名：山東鳳凰製薬股份有限公司（Shandong Fenghuang Pharmaceutical Co.
住所：山東省東営市麗珍渚県金兒路198号
郵便番号：257400
電話番号：0546-5629811
ファックス番号：0546-5629722
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