承認日：2017年10月20日
改定日
デキサメタゾン硝子体内埋め込み用インプラント使用説明書
説明書をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください。
[薬剤名】.］
一般名：デキサメタゾン硝子体内注射剤
販売名：OZURDEX®（オズールデックス
英語名：Dexamethasone Intravitreal Implant
羽生ピンイン：Disaimisong Bolitinei Zhiruji
原材料名
本製品の有効成分は.デキサメタゾンです。
化学名：16α-methyl-11β, 17α, 21-trihydroxy-9α-fluoropregna-1, 4-diene-3, 20-dione（トリヒドロキシ-9α-フルオロプレグナ-1, 4-ジエン-3, 20-ジオン）。
化学構造式。
分子式：C22H29FO5
分子量：392.47
補酵素：クロスエステルエチルプロピル共重合体。
物件紹介
本製品は.白色またはオフホワイトの棒状の眼球内インプラントを埋込装置に入れ.乾燥剤入りアルミ箔複合袋で密封したものです。
効能・効果
本剤は.成人における網膜静脈分枝閉塞症（BRVO）または中心静脈閉塞症（CRVO）による黄斑浮腫を適応症としています。
仕様】0.7mg
用法・用量
デキサメタゾン硝子体内注射は.硝子体内注射の経験を有する眼科医が実施する必要があります。
用法・用量
推奨用量は.1本のインプラントを片方の患眼に硝子体内投与することです。 両目への同時投与は推奨されない（［使用上の注意］参照）。
治療に対する初期反応に続いて視力低下が見られた場合.再投与によって患者が利益を得る可能性が高く.重大なリスクにさらされないと担当医が判断した場合には.反復投与を考慮すべきである（【臨床試験】の項参照）。
治療により視力が改善し.維持されている患者さんは.再治療の必要はありません。 本製品で解消されない視力悪化が生じた患者には.再投与を行わないこと。
6ヶ月未満の間隔での反復投与に関する情報は非常に限られている（[臨床試験]の項参照）。 網膜静脈閉塞症（RVO）患者における2回を超えるインプラント投与の安全性に関する現在の経験については.【副作用】をご覧ください。
眼内注射後は.眼圧の上昇や眼内炎に注意する必要があります。 注入直後の視神経乳頭の血流の確認.注入後30分以内の眼圧検査.注入後2日から7日の間に生体顕微鏡検査を行うことで行う必要があります。 患者には.眼内炎が疑われる兆候があれば.直ちに報告するよう助言すること。 感染症や眼圧上昇が起こった場合は.できるだけ早く治療すること（［使用上の注意］を参照）。
用法・用量
薬物送達デバイスにあらかじめ充填された単回使用の硝子体内用インプラントは.硝子体内のみに使用されます。 各デリバリーデバイスは.単一の眼の治療にのみ使用されるべきである。
硝子体内注射の手順は.滅菌手袋.滅菌手術用シート.滅菌リッドオープナー（または同様の器具）の使用など.無菌管理された条件下で行う必要があります。
患者さんには.注射の前後に広域抗生物質の点眼を1日1回.3日間使用するよう指導してください。 注射に先立ち.眼周囲の皮膚.眼瞼及び眼球表面を消毒し（例えば.結膜に5％ポビドンヨード溶液を滴下する）.十分な局所麻酔を行うこと。 カートンからホイルパウチを取り出し.破損がないか確認する。 無菌室でフォイルパウチを開封し.投与装置を無菌トレイの上に静かに載せる。 ディスペンサーからキャップを注意深く取り外してください。 ディスペンサーは.フォイルパウチを開けたらすぐに使ってください。
片手で装置を持ち.もう一方の手で安全タブを垂直に引いて装置から取り外してください。 安全弁をねじったり.曲げたりしないでください。 針先を強膜に対して上向きに面取りした状態で.針を強膜に約1mm挿入し.針を眼球の中心に向け.シリコンスリーブが結膜に接触するまで硝子体腔に送り込みます。 起動ボタンは.「カチッ」と音がするまでゆっくり押し込む。 アプリケーターを目から引き抜く前に.起動ボタンが完全に押し込まれ.アプリケーター表面と同一平面上にロックされていることを確認します。 硝子体への進入と同じルートで針を引き抜く。
デキサメタゾン硝子体内埋込剤を注入した直後に.間接検査用検眼鏡で注入象限を確認し.注入が成功したことを確認します。 ほとんどの場合.インプラントは見えます。 インプラントが観察されない場合は.滅菌綿棒を採取して注射部位を軽く押し.インプラントを見えるようにします。
硝子体内注射後.患者は医師の処方に従って広域抗生物質療法を継続する必要があります。
各薬物送達デバイスは.片眼の治療にのみ使用されるべきである。 また.もう一方の眼に使用する場合は.滅菌エリア.投与器具.手袋.サージカルシート.アイサポートを交換すること。
本製品の注入技術に関するトレーニングは.アラガン社から提供されています。
特殊な集団
腎障害のある患者を対象とした本製品の試験は行われていない。
肝機能障害のある患者への投与は検討されていない。
[副反応】をご覧ください。］
安全性プロファイルの概要
本剤投与後に報告された主な有害事象は.眼科用ステロイド治療や硝子体内注射によく見られるもの（眼圧上昇.白内障形成.結膜出血または硝子体出血）です。
あまり報告されていませんが.より重篤な有害事象として.眼内炎.壊死性網膜炎.網膜剥離.網膜裂孔があります。
本剤の使用に伴う全身性の副作用は.頭痛および片頭痛を除き.認められていません。
臨床試験
本製品による治療に関連すると考えられる第Ⅲ相臨床試験の副作用を.MedDRA体系的臓器分類に基づき.以下の規則に従って表1に示した。
非常に多い（≧1/10）.多い（≧1/100～<1/10）.少ない（≧1/1,000～<1/100）.少ない（≧1/1万～<1,000）.非常に少ない （<1/10,000）. 各頻度グループ内では.副作用を重篤度の低い順に記載しています。
表1.
システム 臓器分類 発症率 副作用 神経系 普通 頭痛 眼 非常に普通 眼圧上昇.結膜出血* 普通 高血圧.硝子体剥離.白内障.嚢下白内障.硝子体出血*.視覚障害.硝子体混濁*（硝子体飛散含む）.眼痛*.閃光感*.結膜水腫*.前房細胞*.結膜充満* 普通 網膜裂孔*.前房閃光* 普通 角膜浮腫の有無にかかわらず.一般的な疾患及び投与部位の状態 薬物性外反症（インプラントの変位.【使用上の注意】参照）。
インプラント挿入時の眼組織損傷につながる合併症（インプラントの誤挿入）*は.これらの副作用がデキサメタゾンインプラントではなく.硝子体注入手順に関連していると考えられていることを示しています。
** 網膜静脈閉塞症による黄斑浮腫および後眼部非感染性ぶどう膜炎に対するデキサメタゾン硝子体内注入の 24 ヶ月実地観察試験において.これらの副作用は.それぞれ 2 回投与と 2 回未満投与の患者でより頻繁に報告されています（2 回投与 vs. ≤2 回投与）。 白内障形成（24.7％及び17.7％），白内障進行（32.0％及び13.1％），硝子体出血（6.0％及び2.0％）及び眼圧上昇（24.0％及び16.6％）である。）
本剤の臨床安全性は.網膜中心静脈閉塞症または網膜静脈分枝閉塞症による黄斑浮腫を対象とした2つの第III相無作為化二重盲検模擬治療対照試験（206207-008および206207-009）で評価されたものです。 この2つの試験では.合計427名の患者さんがデキサメタゾン硝子体内埋め込み治療に.426名の患者さんがシミュレーション治療に無作為に割り付けられました。 デキサメタゾン硝子体内注入に無作為に割り付けられた401名（94％）の患者が.初回治療期間（180日目まで）を終了しました。
合計47.3％の患者さんが少なくとも1つの副作用を経験しました。 デキサメタゾン硝子体内注射剤を投与された患者さんで最も多く報告された副作用は.眼圧上昇（24.0％）および結膜出血（14.7％）でした。
BRVO患者における副作用のプロファイルは.CRVO患者において観察されたものと同様でしたが.副作用の全発現率はCRVOサブグループでより高くなりました。
デキサメタゾン硝子体内注射器による治療では.60日目に眼圧上昇のピークを迎え.180日目にはベースラインまで低下しました。 眼圧上昇の一部は治療を必要とせず.別の一部は短期の眼圧下降外用薬でコントロール可能であった。 最初の治療期間中.デキサメタゾン硝子体内注射剤を投与された患者の0.7 % (3/421) は.試験眼の眼圧上昇を抑えるためにレーザー治療または外科的治療を必要としたのに対し.対応する模擬治療患者では0.2 % (1/423) となりました。
本剤の2回目の注射を受けた341名の患者さんを分析したところ.1回目の注射後と同様の有害反応プロファイルが認められました。 合計すると.54％の患者さんが少なくとも1つの副作用を経験しました。 眼圧上昇の発生率（24.9％）は.初回注射後と同様で.オープンラベルの180日目には再びベースラインまで低下しました。 白内障の全体的な発生率は.最初の6カ月間に比べて1年後に高くなりました。
市販後の経験
デキサメタゾン硝子体内埋込剤の市販後に確認された副作用は以下のとおりです。
眼疾患：眼内炎（注射関連.［使用上の注意］参照）。
低血圧症（注射による硝子体液の漏出に伴うもの）
網膜剥離 一般的な疾患や投与部位の状態：インプラント挿入時の合併症による眼球組織の損傷（インプラントの位置ズレ）
角膜浮腫を伴う.または伴わない薬物性外反症（インプラントの変位.［使用上の注意］を参照） [禁忌
本製品は次のような場合には禁忌とされています。
デキサメタゾンまたは本製品の賦形剤に対して過敏症がある。
活動性の単純ヘルペスウイルス上皮角膜炎（樹状突起角膜炎）.牛痘.水痘.マイコバクテリア感染症.真菌症など.角膜・結膜のほとんどのウイルス性疾患を含む眼球または眼周囲感染症の活動中または疑いのある患者さん。
薬物療法だけでは効果的にコントロールできない進行した緑内障の患者さん。
水晶体後嚢が破裂した水晶体なし眼。
前房内眼内レンズ（ACIOL）.虹彩または経強膜固定眼内レンズ.水晶体後嚢が破裂した眼球。
注意事項]をご覧ください。
本剤を含む硝子体内注射は.眼内炎.眼圧上昇.網膜剥離を起こすことがあります。 適切な無菌注射技術を使用すること。 注射後は患者の状態を観察し.感染症や眼圧上昇などが起こった場合には.速やかに治療を行うこと。 モニタリングとしては.注入直後の視神経乳頭の灌流.注入後30分以内の眼圧.注入後2日から7日の間の生体顕微鏡の確認などが考えられる。
患者には.眼内炎が疑われる症状や上記の事象（眼痛.霧視等）を直ちに報告するよう指導すること（【副作用】の項参照）。
白内障手術などによる）後方水晶体カプセルの断裂.および／または硝子体手術の有無にかかわらず虹彩に硝子体腔への開口がある患者（虹彩切開などによる）はすべて.インプラントが前房に移動する危険性があります。 インプラントが前房内に移動すると角膜水腫を引き起こし.重度の角膜水腫が続くと角膜移植の必要性にまで発展する可能性があります。 禁忌（［禁忌］参照）に加え.本製品は慎重にリスクとベネフィットの評価を行った上で使用すること。 これらの患者は.早期診断と薬物移行への反応に注意深くモニターする必要があります。
本剤を含むグルココルチコイドの使用により.白内障（後嚢下白内障を含む）.眼圧上昇.ホルモン誘発性緑内障を引き起こすことがあり.二次的な眼感染症を引き起こす可能性があります。
BRVO/CRVO臨床試験において.2回目の注射を受けた水晶体患者で白内障が高い確率で報告された（【副作用】を参照）。 初回治療時に白内障手術を必要としたのは368人中1人.2回目治療時には302人中3人にとどまりました。
予想通り.眼内ホルモン療法と硝子体内注射で眼圧の上昇が認められました。 眼圧の上昇は通常.眼圧下降薬でコントロールされました（【副作用】を参照）。 ベースラインに対して10mmHg以上の眼圧上昇を示した患者では.注射後45日から60日の間に大半の患者でこの眼圧上昇が見られた。 網膜静脈閉塞症による黄斑浮腫の45歳以下の患者さんは.眼圧が上昇しやすいと言われています。
グルココルチコイドは.眼ウイルス感染症（単純ヘルペスなど）の既往歴のある患者には慎重に使用すべきであり.活動中の単純眼ヘルペスの患者には使用しないでください。
本剤の両眼への併用投与に関する安全性及び有効性は検討されていない。 従って.両眼への同時投与は推奨されません。
黄斑浮腫に続発するRVOで.著しい局所網膜虚血を有する患者への本剤の使用は検討されていない。 したがって.そのような患者さんへの使用は推奨されません。
デキサメタゾン硝子体内埋込剤を投与された患者の1.7％で抗凝固剤が使用されましたが.これらの患者では出血の有害事象は報告されませんでした。
クロピドグレルなどの抗血小板剤は.臨床試験のいずれかの段階で40％以上の患者さんに使用されました。 抗血小板剤を併用している患者において.出血の有害事象が報告された割合は.デキサメタゾン硝子体内注射剤投与群（27％）が模擬治療群（20％）に比べ高かった。 最も多く報告された出血性の有害事象は.結膜出血（24%）でした。
デキサメタゾン硝子体内注射器は.抗凝固剤または抗血小板剤を服用している患者には注意して使用する必要があります。
本製品は単回使用のみです。
各デリバリーデバイスは.単一の眼球の治療に限定されます。
箔パウチの包装が破れている場合は使用しないでください。 ディスペンサーは.フォイルパウチを開けたらすぐに使ってください。
未使用の薬や廃棄物は.地域の要件に従って処分する必要があります。
運転や機械操作への影響
本製品は.運転や機械類の使用に影響を与える可能性があります。 本剤の硝子体内注射を受けた患者では.一時的な視力低下が起こることがある（［有害事象］の項参照）。 視力が回復するまでは.運転や機械の使用はしないでください。
アスリートには注意して使用してください。
妊娠中・授乳中の方へ】です。］
妊娠中の方
動物実験では.眼科用外用剤投与後に催奇形性が認められている（［薬理作用と毒性］を参照）。 妊娠中の女性に対するデキサメタゾンの硝子体内投与の使用に関する適切なデータはない。 妊娠中の長期にわたるグルココルチコイドの全身投与は.胎児発育遅延および新生児の副腎機能不全のリスクを高める可能性があります。 したがって.眼内局所投与で予想されるデキサメタゾンの全身曝露量は非常に少ないが.胎児への潜在的なリスクを上回る有益性が確認されない限り.妊娠中の本剤の使用は推奨されない。
授乳中の女性
デキサメタゾンは母乳に分泌されることがあります。 投与方法および投与後に生じる全身性薬物のレベルが低いため.小児には影響がないと考えられる。 ただし.授乳中の使用は.明らかに必要な場合を除き.推奨されません。
受胎能力
出生率のデータはありません。
小児用】について］
BRVOまたはCRVOによる黄斑浮腫に対する小児集団の本製品の使用に関する情報はありません。
老人用】について］
高齢者では投与量の調節は必要ない。
薬物相互作用】について］
薬物相互作用試験は実施されていない。
過量投与】について］
過量投与の場合.眼圧をモニターし.担当医師の指示に従って処置する。
[臨床試験】を実施しました。］
網膜静脈分枝閉塞症（BRVO）または中心静脈閉塞症（CRVO）による黄斑浮腫患者に対するデキサメタゾン硝子体内注射剤の単回投与の臨床効果を.6ヶ月間盲検化した3つの第3相ランダム化模擬治療比較試験で評価しました。 患者さんには.オープンラベルの延長期間として2回目の治療を受ける資格がありました。 2つのグローバルピボタル試験.RVO1およびRVO2において.合計1,267名の患者さん（デキサメタゾン硝子体内注射700μg 427名.デキサメタゾン硝子体内注射350μg 414名.模擬治療426名）が治療されました。 中国の登録型RVO試験（RVO3）では.合計259名の患者（デキサメタゾン硝子体内注射器700μg群129名.模擬治療群130名）が治療を受けています。
2つの国際共同治験RVO1およびRVO2のプール結果.ならびに中国での登録試験RVO3の解析結果によると.デキサメタゾン静注用インプラント治療群は模擬治療群と比較して患者さんの奏効率が有意に高く（p < 0.001, 評点は.インプラント単回注入後90日の最高矯正視力（BCVA）がベースラインに比べて.≧0.03となった患者さんと定義されています）.デキサメサゾンの投与は.患者さんの治療効果を高めることができました。(改善の15文字）。
表2は.単回インプラント注射投与後に.主要評価項目であるベースラインに対するBCVAの15文字以上の改善を達成した患者さんの割合を示しています。 有効性は.最初の観察時点.すなわち投与後30日で確認されました。 最大効果は60日目に確認され.注入後90日目までのすべての時点で.インプラント治療群は模擬治療群に比べ奏効率が有意に高いことが確認されました。 180日目においても.BCVAのベースラインに対する改善率が15文字以上であるインプラント治療群の割合は.モック治療群に比べ.数値的に優れていた。
表2 試験眼でベースラインに対して最高矯正視力が15レター以上改善した患者の割合（intention-to-treat集団） 表3 試験眼でベースラインに対して最高矯正視力が15レター以上改善した患者の割合（intention-to-treat集団
RVO 1とRVO 2のプール解析 研究 RVO 3 訪問 Dexamethasone intravitreal implant mock treatment N = 427N = 426N = 129N = 130 Day 30 21.3 % a7.5% 28.7%a5.4% Day 60 29.3% a11.3% 34.9%a11.5% Day 90 21.8% a13.1% 33.3%a13.1% Day 180 21.5% 17.6% 23.3% 20.8%a 模擬治療群に比べ.デキサメタゾン静注群は有意に高率 (p < 0.001)
ベースラインに対するBCVAの平均変化量は.すべての時点において.デキサメタゾン硝子体内埋込剤治療群が模擬治療群よりも有意に高い値を示しました。
各第Ⅲ相試験およびRVO1.RVO2のプール解析では.累積効果曲線において.BCVAが15文字（3列）以上改善するまでの時間が本剤と模擬療法で有意に異なり（p < 0.001 ）.本剤投与群は模擬療法投与群よりも3列の改善を早く達成することが示されました。
デキサメタゾン硝子体内注射剤群では.6ヶ月間の評価期間中に15文字以上の視力低下を経験した患者の割合が低く.視力低下の予防において模擬治療に対する本製品の数値的優位性を示しています。
RVO1試験.RVO2試験.およびこれら2試験のプール解析において.90日目の網膜厚の平均値は.デキサメタゾン体内埋め込み治療群が模擬治療群に比べ有意に薄く.ベースライン網膜厚に対する減少量の平均値は有意に大きかった（デキサメタゾン体内埋め込み治療群-207.9μm.模擬治療群-95.0μm.p<）。 ; 0.001.プールデータ）。 90日目のBCVAで評価した有効性の結果は.対応する解剖学的証拠によっても裏付けられています。 180日目までの平均網膜厚の減少（-119.3μm）は.模擬治療群と比較して統計的有意差はなかった。 RVO3試験において.中央部の網膜厚の平均減少量は.30.60.90日目にデキサメタゾン硝子体内注射が模擬治療に比べ有意に大きかった（p < 0.001）が.180日目に両群間に有意差はみられなかった。
6ヶ月の非盲検延長期間（RVO1試験.RVO2試験）
BCVAスコア< 84または光干渉断層計OCT> 250μmの網膜厚の患者.および治験責任医師がより治療効果が高いと判断した患者をオープンラベル延長期間に登録し.デキサメタゾン硝子体内注射を実施しました。 オープンラベル期間中に治療を受けた患者の98％が.初回治療後5カ月から7カ月の間にデキサメタゾンの硝子体内注射を受けました。
初回治療では.非盲検期間中の60日目に反応のピークが見られました。 2回連続でデキサメタゾン硝子体内注射を受けた患者は.最初の治療期間にデキサメタゾン硝子体内注射を受けなかった患者と比較して.オープンラベル期間を通じて高い累積奏功率を示しました。
各時点で奏効した患者の割合は.1回目の治療後よりも2回目の治療後の方が常に高くなっていました。 逆に.6ヶ月の治療遅延は.2回目のデキサメタゾン硝子体内注射を受けた患者と比較して.遅延治療のオープンラベル期間のすべての時点において.奏効する患者の割合が低くなりました。
[薬理学と毒性学］。
薬理効果
デキサメタゾンは.グルココルチコイドの一種で.水腫.フィブリン沈着.毛細血管漏出.炎症細胞の遊走などの炎症反応を抑制することにより炎症を抑制する。
毒性試験
デキサメタゾン硝子体内埋込剤の遺伝毒性.発がん性.生殖毒性に関するデータはありません。
デキサメタゾンは.in vitroの細菌および哺乳類細胞.マウスの小核試験において遺伝毒性は認められていない。
妊娠10～13日目に0.15％デキサメタゾン（0.375mg/kg/d）を点眼投与したマウスでは.胚・胎児死亡と口蓋裂の発生率の増加が認められました。 mg/m2換算で.本剤のヒトでの投与量（デキサメタゾン0.7mg）の約3倍となる。
デキサメタゾン0.1%を器官形成期にある妊娠ウサギに.妊娠6日目に0.13mg/kg/d.7～18日目に0.20mg/kg/d投与したところ.腸の異常.腸の形成不全.腹裂.腎の形成不全が確認されました。 mg/m2換算で.0.13mg/kg/dは本剤（デキサメタゾン0.7mg）のヒトでの4倍量に相当する。
[薬物動態］。
in vitro代謝試験において.[14C]標識デキサメタゾンをヒト角膜.虹彩毛様体.脈絡膜.網膜.硝子体液および強膜組織で18時間インキュベートしたところ.代謝物は観察されませんでした。 これは.ウサギとサルを用いた眼球代謝試験の結果と一致する。
サルを用いた6ヶ月間の試験において.デキサメタゾン硝子体内注射剤を単回注射した後.デキサメタゾンの硝子体液Cmaxは注射後42日目に100ng/ml.91日目に5.57ng/mlでした。デキサメタゾンは注射後6ヶ月後も硝子体内に検出可能でした。 デキサメタゾン濃度の順位は.網膜>虹彩>毛様体>硝子体液>心房液>血漿となった。
2つの6ヵ月有効性試験において.21名の患者さんの投与前およびデキサメタゾン350μgまたは700μgの単回硝子体内埋め込み後7.30.60.90日目の血漿中濃度データが取得され.350μg投与群の95％.700μg投与群の86％の患者さんで血漿中濃度値が定量下限（0.05ng/ml）未満でした。 血漿中最高濃度0.094ng/mlは700μg群の1例で観察された。血漿中デキサメタゾン濃度は患者の年齢.体重.性別と関連はなかった。
デキサメタゾンは.最終的に脂質と水溶性の代謝物に代謝され.胆汁および尿中に排泄されます。
デキサメタゾン硝子体内埋込マトリックスは.単純な加水分解反応によって乳酸とヒドロキシ酢酸にゆっくりと分解され.さらに二酸化炭素と水に分解される。
ストレージ
密閉して室温（10～30℃）で保存してください。
子供の手の届かないところに置いてください。
パッケージング
スティックインプラントは.あらかじめ薬物送達デバイスの針に充填され.乾燥剤入りの複合アルミ箔袋に封入され.1本/箱.段ボール箱に入れられます。
[有効期限］。
36ヶ月。
実行基準
輸入医薬品登録基準JX20170058。
承認番号
輸入医薬品登録証番号 H20170377
[メーカー】。］
会社名：Allergan Pharmaceuticals Ireland 生産拠点住所：Castlebar Road, Westport, Co. Mayo, Ireland (アイルランド) Tel: (353)-98-25222 Fax: (353)-98-25791
国内連絡先
会社名：アラガン情報コンサルティング（上海）有限公司 住所：上海市静安区南京西路1266号恒隆広場56楼5605室 製品情報ホットライン：4000136888（9：00-17：00） 郵便番号：200040
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