現在の研究では.うつ病は複数の素因遺伝子と環境要因の相互作用の産物であると考えられています。 うつ病は慢性の再発性疾患であるだけでなく.持続的な脳の機能変化がそれに対応した構造変化を引き起こす進行性疾患である可能性があります。 うつ病は.脳の神経回路の変化だけでなく.内分泌.免疫.自律神経の機能変化も関連しています。 うつ病は単純な症候群ではなく.脳や身体のさまざまなレベルの変化が複雑に絡み合った疾患群であるため.治療が難しくなっているのかもしれません。 うつ病の人がより良い治療を受けることを妨げているものは何か.どうすればうまく治療できるのか.といった観点から.うつ病を全体的・総合的に捉えていきます。 I. うつ病患者の治療成績向上を妨げる理由 1.症状の残存：うつ病患者の理想的な治療目標は.臨床的治癒と機能回復であるが.現在のうつ病の治療成績は理想的とはいえない。 Sequential Treatment of Depression (STAR*D) 試験によると.12週間の抗うつ剤治療後.Rapid Inventory of Self-Rated Depressive Symptomsを用いて臨床的治癒が得られたのは1/3であり.2/3の患者にはまだ軽度.中程度.重度のうつ症状が残存していた。 残存症状には.睡眠障害.悲しい気分.食欲や体格の問題.集中力の低下.気力の低下.疲労.自殺念慮などがあります。STAR*D試験では.残存症状がうつ病患者の治療成果を悪くする原因の一つであることが示されました。 他の研究では.残存症状の数が多いほど.再発の累積確率が高くなることが示されています。 過去のエピソード数：治療成績は残存症状だけでなく.過去のうつ病エピソード数にも関係する。 残存症状や過去のうつ病エピソードの数が多いほど.最終的な治療成績は悪くなります。 臨床的な治癒は回復と同じだと思われがちです。 ただし.臨床的な治癒とは.症状が完全になくなることではありません。 プライマリーケアーの患者267人を対象とした3年間の前向き研究では.うつ病エピソード中によく見られる症状は.認知障害（94%）.気力不足（90%）.睡眠障害（85%）でした。うつ病エピソード中.臨床的に治癒した患者の一部では症状が完全に消失せず.最も多い症状は認知障害（44%）.気力不足（35%）.睡眠障害（5%）が残されていました。 最も多い症状は.やはり認知障害（44％）.エネルギー不足（35％）.睡眠障害（39％）です。 しかし.このような認知の問題は.抗うつ薬治療によって改善されることがあります。 また.臨床的に完全に治癒した患者さんでも.平均2回の後遺症が残るという研究結果も出ています。 うつ病の症状を完全になくすことが.医師が目指すべきゴールであることは明らかです。 3.身体症状と個人差：抗うつ薬はうつ病の身体症状に対して同じように効果があるわけではない。GrecoらによるSSRIの臨床試験では.身体症状に対する効果は.治療開始4週間は異なる薬物で治療した患者間で異なるが.4週間後には効果は同程度であることが示された。 このことから.身体症状の持続が患者の治療に対する信頼感に影響することを防ぐために.医師は治療開始後4週間は患者の身体症状を積極的に治療する必要があることが示唆された。 また.抗うつ薬に対する患者の反応には個人差がある。powerらは.うつ病患者に12週間抗うつ薬を投与し.成長の混合モデルを用いて患者の同質性を分類した。 その結果.トランジェントが有効なのは1％.無効なのは16％.有効なのは73％.有意に有効なのは10％であることがわかった。 うつ病患者の治療には個人差が大きいことが明らかになっており.うつ病の病態生理が複雑であることが示唆されています。 うつ病の治療成功をどう定義するか 効果的な治療後.うつ病患者はミクロからマクロまで一連の病態生理学的な変化を遂げることがある。 1.細胞・サブセルレベルでの変化：脳内の主なモノアミン神経伝達経路には.ノルエピネフリン（NE）経路.5-HT経路.ドーパミン経路があり.皮質および皮質下の脳部位に分布しています。 神経伝達物質が協力して.モノアミン伝達系の生理的機能を補助しています。 神経内分泌系.自律神経系.免疫系の異常の変化：いくつかのメタアナリシスにより.うつ病患者ではインターロイキン6（IL-6）.CRP.腫瘍壊死因子αの増加など炎症反応の増加が見られることが示されています。 o’Brienらは.抗うつ剤治療により正常な気分になると.うつ病患者のTNF-αとIL-6のレベルが低下し.対照群と同レベルになることを示している。 また.抗うつ剤による治療は.うつ病患者の交感神経活動に影響を与えることが分かっています。 例えば.Bartonらは.安静時のノルエピネフリン放出が.あるうつ病患者では低く（中央値352ng/min以下）.ある患者では高い（中央値325ng/min以上）ことを示した。 SSRIによる12週間の治療後.NE放出量は高放出群で減少したが.低放出群では治療前と治療後の統計的有意差は認められなかったことから.抗うつ剤治療によりNE濃度の高い患者の交感神経活性が低下していることが示唆された。 3. 関係する脳領域の構造変化：治療の遅れは海馬の体積減少につながるかもしれない。arnoneらは.未治療のうつ病症状の期間が.両側の海馬の灰白質体積の減少と関連していることを示した。 Frodlらは.うつ病の入院患者を対象とした3年間の追跡調査において.入院時に海馬の容積が減少している患者は抗うつ薬治療による転帰が悪いのに対し.入院時に海馬の容積が正常な患者は抗うつ薬治療による転帰が良いことを示している。 III.うつ病の治療成功に影響する要因 1.治療の遅れはうつ病の転帰に影響する：Altamuraらは.うつ病患者を対象に4年間の追跡調査を行った。 彼らは患者を.未治療期間≦12ヶ月のグループと.DUI＞12ヶ月のグループに分けた。DUIとは.最初のうつ病エピソードから適切な抗うつ薬による最初の治療までの時間間隔である。 その結果.4年間の追跡観察期間中.DUI＞12ヶ月の患者さんでは.DUI≦12ヶ月の患者さんに比べ.再発回数が有意に多いことがわかりました。 うつ病の未治療期間が長いほど.うつ病の患者さんが再発しやすいことは明らかです。 このことから.うつ病の患者さんは.発見されたらすぐに適切な治療を行う必要があると考えられます。 患者の治療に対する嗜好が治療成績を予測する：Kocsisらによる429名のうつ病患者を対象としたネファゾドン薬物療法.認知行動療法.2つの治療法の併用に関する大規模多施設共同研究では.患者の嗜好が12週間の治療後の結果を強く予測することが示された。 患者さんが希望する治療法群にランダムに割り付けられた方が.治療成績が良かった。 患者が薬物療法を希望し.無作為に薬物療法群に割り付けられた場合.12週時点の臨床的治癒率は45,5％であった。 逆に.薬物療法を希望しながら心理療法群に割り付けられた患者さんの臨床的治癒率は7.7％にとどまりました。 患者が心理療法を希望し.心理療法群に割り振られた場合.臨床的治癒率は50％という高い数値を示した。 逆に.患者が心理療法を希望しても薬物療法群に割り振られた場合.臨床的治癒率は22.2％にとどまりました。 このことは.うつ病患者の治療がうまくいくかどうかは.医師だけでなく.患者の治療に対する嗜好にも左右されることを示唆している。 臨床的治癒が得られないリスク：臨床的治癒が得られないうつ病患者は.併存疾患の増加.QOLの低下.残存症状の増加.再発リスクの増加.灰白質体積の減少.社会的機能の低下をもたらすことが研究で示されている。Thaseらは.認知行動療法終了後12ヶ月のフォローアップでうつ病患者を観察し.臨床的治癒が得られた患者は再発のリスクが有意に低いことを示している。 Romeraらは.社会・職業機能評価尺度を用いて.うつ病患者の臨床的治癒の達成の重要性を検討し.ベースライン.3ヶ月.6ヶ月のいずれにおいても.部分臨床的治癒の患者は完全臨床的治癒の患者に比べ機能状態が低いことを示した。 以上のことから.うつ病治療の成否に関わる要因を理解することは.うつ病の臨床症状を早期に効果的に改善し.残遺症状の解消.臨床的治癒.将来の脳構造変化のリスクの最小化.神経内分泌・神経免疫・自律神経機能の障害是正に寄与すると考えられます。 これにより.うつ病患者の機能回復を促進し.再発のリスクを低減することができると考えられます。