ドライ症候群は.全身の外分泌腺を侵す慢性炎症性自己免疫疾患で.主に涙腺と唾液腺が侵され.目や口の乾きとして現れますが.呼吸器.消化器.尿路などの腺外系.神経.筋肉.関節が障害を受けることもあります。 ドライネス症候群は.眼科医のヘルリク・シェーグレンによって初めて体系的に記述され.現在では彼の名をとってシェーグレン症候群と呼ばれています。 この病気は一次性と二次性に分けられ.後者は全身性エリテマトーデス（SLE）や関節リウマチなど.明確に診断された他の結合組織病（CTD）に関連して起こるドライ症候群のことです。 この章では.原発性ドライ症候群に焦点を当てます。 我が国の人口における原発性乾燥症候群の有病率は0.3〜0.7％.高齢者における有病率は3〜4％であり.男性よりも女性の方が多く発症しています。
病因・病態
病因
pSSの病因は未だ不明であるが.多くの学者は.感染因子.遺伝的背景.内分泌因子など.複数の原因が相互に作用して発症・永続化するものと考えている。 EBV.C型肝炎ウイルス.HIVなど一部のウイルスには.非直接的な原因がある場合があります。 ウイルスは.分子レベルで交差反応を模倣したり.感染過程で感受性の高い個体やその組織を隠れた抗原にさらすことによって.自己免疫反応を誘発したり.自己免疫疾患を引き起こしたりすることがある。 例えば.マウスの唾液腺の骨格タンパク質である自己抗原α-フォドリンは.腺分泌やT細胞増殖と関連があり.乾燥症候群の血清中には抗α-フォドリン抗体が検出されることがあります。 乾燥症候群の患者の血清中に抗α-フォドリン抗体が検出されることがある。 例えばSSAやSSBは.アポトーシス時に消去されないと.感受性が高い人の自己抗原となることがある。 疫学的調査により.患者さんの家族には.通常の人口よりも高い罹患率があることが示されています。 遺伝学的な調査において.HLA感受性遺伝子は同定されていません。
病態の解明
発症・永続化の主な基盤は免疫機能障害です。 唾液腺組織の管状上皮細胞は.抗原提示細胞として働き.自己（異物）抗原とMHC分子の複合体を提示し.それがT細胞受容体に認識されてT細胞とB細胞の活性化と増殖をもたらし.プラズマ細胞に分化して免疫グロブリンと自己抗体を大量に産生すると考えられる。 抗原提示細胞や活性化T細胞は.免疫炎症反応を引き起こす炎症性サイトカインを大量に産生する。 同時に.NK細胞の機能も低下する。 唾液腺における炎症性サイトカインが.ダメージを受けていない唾液腺上皮細胞の受容体の機能変化を引き起こし.局所神経からの情報を受け取ることができなくなり.唾液を分泌できなくなることが示唆されています。
病理学的変化
この病気は主に.円柱状の上皮細胞からなる外分泌腺を侵す。 病態は.唾液腺および涙腺の病変で表され.腺間質への大量のリンパ球浸潤.腺管の内腔の拡張と狭窄.小唾液腺の上皮細胞の破壊と萎縮によって特徴付けられ.これらは著しく損なわれている。 同様の病変は.皮膚.呼吸器粘膜.消化器粘膜.膣粘膜.および腎尿細管.胆管.膜性腺管などの外分泌腺構造を持つ内臓の組織など.他の系の外分泌腺にも見られる。 血管の損傷もこの病気の基本的な病変であり.小血管壁や血管周囲の炎症細胞の浸潤.時には内腔の塞栓.組織への局所的な血液供給不足などを含む。 これらの病変.特に外分泌腺の炎症は.本疾患の特異的な臨床症状の基礎となるものである。
臨床症状
I. 局所的な症状
(ドライマウスは.以下のような唾液腺の病変によって引き起こされる一般的な症状です。
(i) 患者の70～80％がドライマウスを訴え.重症になると口腔粘膜.歯.舌がネバネバするため.発声時に頻繁に飲み物を飲む必要があり.固形食も水や液体を添えて食べなければならないなど.様々な問題がある。
(2)ランパントカリエス：制御不能な多発性カリエスの出現で.歯が徐々に黒ずみ.その後小片が失われ.最終的には残根のみが残るという症状が現れます。 約50％の患者さんに見られます。 この病気の特徴の一つです。
(iii)成人のおたふくかぜ：約50％の患者が片側または両側の耳下腺の断続的な痛みを伴う腫脹を呈し.10日程度で自然に消失するが.少数の持続的な腫脹を認める。 少数ですが.顎下腺の肥大と.頻度は低いですが舌下腺の肥大があります。 発熱を伴うものもあります。 耳下腺の持続的な肥大は.悪性変形の可能性を警告するケースもあります。
舌は痛みを伴い.乾燥してひび割れ.舌乳頭は萎縮して滑らかになり.口腔内は潰瘍化したり.二次感染を起こすこともあります。
( 2 ) 乾性角結膜炎 涙腺からのムチン分泌が減少するためで.ドライアイ.異物感.涙が少ない.ひどい場合は泣いても涙が出ないなどの症状が現れ.目の縁の化学感染症.結膜炎.角膜炎を繰り返す患者もいます。
( C ) その他.鼻.強膜.気管とその分枝.消化管粘膜.膣粘膜の外分泌腺など.表層部のすべてが侵され.分泌が少なくなり.それに応じた症状が出ることがあります。
口や目の乾燥のほか.倦怠感や低体温などの全身症状も見られることがあります。 患者さんの約2/3は.外分泌腺の全身的な障害を抱えています。 その現れとして
( i )
皮膚病変の病理学的基盤は.局所血管の損傷である。 特徴的な症状は.主に下肢に米粒大の境界のはっきりした赤色の丘疹である紫斑病様発疹である。 圧力をかけても変色せず.バッチリ現れます。 1回の使用で約10日間持続し.茶色の色素沈着で自然に薄くなる場合もあります。
( 2 ) 骨格筋や関節の痛みがより多く見られる。 ごく一部の関節が腫れますが.これはひどくなく.一過性のものです。 関節構造の破壊は.この病気の特徴ではありません。 筋炎は患者さんの約5％にみられます。
(腎障害は約30％～50％に報告され.主に遠位尿細管が侵され.I型尿細管性アシドーシスとして発現する）。 その後.過剰な腎尿細管排泄による血中カリウムの減少が起こり.重症例では周期的な低カリウム性筋麻痺を起こすことがあります。 腎尿細管からのカルシウムイオンの排泄が多くなると.カルシウムが腎組織に沈着し.腎石灰化が起こる。 カルシウム塩が尿路に沈着し.腎臓結石となる。 軟骨軟化症は.カルシウムイオンが大量に排泄されることで発生します。 腎性尿毒症は.尿細管での水再吸収の障害によって起こり.多尿や多水腫を伴うことがあります。 塩化アンモニウム負荷試験により.約50％の患者さんが不顕性型の尿細管性アシドーシスを有することが分かっています。 近位尿細管損傷はあまり見られません。 ごく一部の患者さんでは.より顕著な糸球体障害が認められ.大量の蛋白尿.低アルブミン血症.あるいは腎機能不全が現れます。
( IV ) 呼吸器系 ほとんどの患者は.呼吸器系の症状はない。 気管やその枝の腺の分泌が減少するため.乾いた咳をしたり.二次感染を繰り返す人もいます。 小さな気管支の病変は.大きな肺の痕跡を呈することがあります。 本疾患では.間質性肺病変が最も多い呼吸器系病変です（約15％）。 軽症の場合は無症状で.肺機能の異常としてのみ現れ.時間の経過とともに安定した状態を保ちます。 ごく一部の患者は.肺CT上.進行性の低酸素性間質性肺線維症を発症し.病変が広範囲にわたる患者では.二次感染および/または呼吸不全により死亡します。
( V ) 胃腸は.その粘膜の外分泌腺の病変により.萎縮性胃炎.胃酸の減少を呈することがある。
慢性的な下痢など非特異的な症状がある。 肝障害は患者の約20％に認められ.黄疸やトランスアミナーゼの上昇などの臨床症状を呈します。 肝障害の原因が.肝内小胆管の直接関与なのか.原発性胆汁性肝硬変なのか.自己免疫性肝炎なのか.意見が分かれるところである。 肝生検の病理所見は様々で.肝内小胆管壁やその周囲へのリンパ球浸潤.境界板の破壊など慢性活動性肝炎の変化が顕著である。 また.慢性膜性腺炎も珍しくはない。
(神経学的病変の発生率は約5％）。 末梢神経の損傷が最も多い。 血管炎には.中枢神経と末梢神経の両方の障害が伴います。
( vii ) 血液系 白血球減少または（および）血小板減少を呈することがあり.血小板減少の重症例では出血を起こすことがある。 本疾患の患者さんは.リンパ組織の反応性過形成が顕著であり.非ホジキンリンパ腫を発症する確率が正常者より有意に高いとされています。 リンパ腫は.粘膜.唾液腺.頸部リンパ節に関連するリンパ組織に最も多く存在します。 多発性骨髄腫は.B細胞のモノクローナルな高増殖の結果.発症することもあります。
検体検査・その他の検査
軽度の貧血（25％）.白血球減少（6％～33％）.好酸球増多（5％～25％）.軽度の血小板減少があらわれることがあります。 血沈が上昇する（80％～94％）。
免疫学的検査：約半数の症例でアルブミンが減少し.γグロブリン分画を中心にピークグロブリンが増加するが.α2グロブリンとβグロブリンも増加する。 免疫グロブリンは主にIgGとIgMで.約3/4がリウマトイド因子陽性.多くはIgM.抗核抗体は陽性（17%〜68%）.抗dsDNA抗体は稀.マクログロブリンとクリオグロブリンが陽性となることがあり.過粘性症候群.抗サイログロブリン抗体と抗胃内膜細胞抗体が陽性（各30%）.抗ヒトグロブリンテストと抗ミトコンドリア抗体は陽性(10 抗SS-A抗体は原発性SSの70%〜75%.抗SS-B抗体は48%〜60%で陽性であり.それぞれ関節リウマチを合併したSSの9%.3%であった。抗唾液腺管上皮細胞抗体（ASDA）は原発性SSの25%.関節リウマチ合併SSの70%〜80%で陽性であった。 血清濃度は疾患活動性の指標として使用することができます。 DIFでは.表皮の基底層と傍底層にIgGの沈着が見られる。 末梢血Tリンパ球は減少し.Tsの減少.Ia陽性Tリンパ球の集団の増加.リンパ球転換試験および活性花弁形成試験の低値が顕著である。 循環免疫複合体は増加します。CH50とC3は増加または正常で.血管炎がある場合は減少することがあります。 患者の約2/3は.細網内皮系Fcレセプターの機能に欠陥がある。 SSの良性リンパ球増殖が悪性リンパ腫に移行すると.低ガンマグロブリン血症となり.自己抗体価は低下または陰性化することがあります。
III.眼科検査
1.涙の流量（シルマーテスト）は.5×35mmの濾紙を使用し.5mmで折り曲げて下部結膜嚢に入れ.5秒後に涙で濡れた濾紙の長さを観察し.10mm未満は正常以下とする。
2.涙液断片化時間（BUTテスト）＜10秒を異常とする。
3.角膜染色角膜2％フルオレセインまたは1％コンゴレッドまたは1％ベンガルローズレッドライブ染色（染色点＜10正常）。 10個以上の斑点は異常です。
IV.口頭試問
1.唾液分泌量は.ショ糖を800mgずつ錠剤に押し固め.舌の裏の中央に置いて.完全に溶けるまでの時間を記録する糖度試験で.正常は30秒未満.30秒以上は異常。
2.唾液流量は.中空管に取り付けた小型吸引カップを陰圧下で片側耳下腺管開口部に吸着させ.唾液分泌物を採取して測定.正常＞0.5m1/min。
3.耳下腺の撮影は40％ヨード油で.腺の形態.破壊や萎縮の有無.耳下腺での造影剤の滞留時間.耳下腺管の狭窄や拡張を観察し.耳下腺のアイソトープ131ヨードや99mTcスキャンで放射能の分布.分泌や濃度の遅延や減少の有無など分泌機能の把握に役立てます。
4.涙腺の生検で.4cm2 の組織塊に 1 個以上の単核球浸潤性病変があるもの。
診断名
ドライ症候群の分類基準
I. 口腔症状：3つのうち1つ以上
1.毎日のドライマウスが3ヶ月以上続いている。
2.成人期における耳下腺の再発性または持続性肥大。
3.ドライフードの飲み込みに水が必要なこと。
II. 目の症状：3つのうち1つ以上
1.毎日の耐え難い眼の感覚が3ヶ月以上続いていること。
2.目に砂や砂粒のような感覚が何度も起こる。
3.人工涙液を1日3回以上使用する必要がある。
III. 眼科的徴候：以下の検査のうちいずれか1つ以上が陽性であること。
1.シルマーテスト陽性（≦5mm/5min）。
2.角膜の染色が陽性であること。
IV.組織学的検査：下涙腺の病理検査で.リンパ球巣≧1（涙腺の間質に集まった組織4cm2あたり少なくとも50個のリンパ球があると巣とみなされる）を示すもの。
V. 唾液腺障害：以下の検査のいずれか1つ以上が陽性。
1.唾液流量が正の値（≦1.5ml/15分）であること。
2.耳下腺血管造影が陽性であること。
3.唾液腺の放射性核種検査が陽性であること。
VI.自己抗体：抗SSA抗体または抗SSB抗体陽性（二重拡散法）。
II.ドライシンドローム診断の具体的な分類
1.原発性乾燥症候群：基礎疾患がない場合.以下の①または②で診断できる。
上記の分類基準のうち4項目以上を満たすが.項目Ⅳ（組織学的検査）及び／又は項目Ⅵ（自己抗体）を含むこと。
4つの項目III, IV, V, VIのうち.いずれか3つの項目が正である。
2.二次性ドライ症候群：基礎疾患（結合組織病のいずれか）を有し.分類基準項目のⅠ.Ⅱのいずれか1項目と.Ⅲ.Ⅳ.Ⅴのいずれか2項目に該当するもの。
3.除外すべき事項：頸部頭顔面放射線治療歴.C型肝炎ウイルス感染.AIDS.結節性疾患.移植片対宿主病.抗コリン剤（アトロピン.スコポラミン.ブロモパミンタイレノール.ベラドンナなど）の塗布。
鑑別診断
1.全身性エリテマトーデスの乾燥症候群は.主に中高年の女性に見られ.発熱.特に高熱はまれで.翼状紅斑はなく.口と目の乾燥が明らかで.腎尿細管性アシドーシスがその一般的で主な腎障害で.高グロブリン血が明らかで.低コンプレックス血はまれで.予後は良好である。
関節リウマチ・ドライ症候群の関節の炎症と骨の損傷の進行は.関節リウマチに比べてはるかに目立たず深刻であり.関節の変形や機能低下を引き起こすことはほとんどありません。 関節リウマチの患者さんが抗SSA抗体や抗SSB抗体を発症することはほとんどありません。
抗SSA抗体および抗SSB抗体。
老人性疾患や糖尿病性疾患などの非自己免疫疾患におけるドライマウスは.血清自己抗体検査やグロブリン検査で確認することができます。
4.糖尿病はどちらの病気でもドライマウス症状が出ますが.糖尿病はドライ症候群の眼球.口腔.検査異常がなく.過飲.多尿.多食.消耗.血糖・尿糖の上昇が顕著です。
5.家族性周期性麻痺 両者ともカリウムが低下して麻痺を起こすことがあり.カリウムの補給で改善しますが.ドライ症候群の他の症状や検査異常がないことが多い病気です。
治療法
この病気はまだ治ることはありません。 主な治療法は代替療法と対症療法です。 治療の目的は.長引く口や目の乾燥による局所的な障害の予防.綿密なフォローアップと状態の変化の観察.そして病気による全身的な障害の予防にある。
ドライマウスを対症療法的に治療するには.喫煙や飲酒をやめ.アトロピンなどドライマウスの原因となる薬剤を避け.口腔内を清潔に保ち.定期的にうがいをして.むし歯や口腔内の二次感染を減らすことが大切です。 乾性角結膜炎は.人工涙液の点眼により.角膜のダメージを軽減することができます。 また.角膜を保護するために眼軟膏を使用することができます。 筋肉痛や関節痛には非簡易的な抗炎症剤が有効です。
カリウム補給剤（塩化カリウム）の静脈内投与は.急性の低カリウム血症のエピソードを修正するために使用されます。
安定化後は.低カリウム血症の再発を防ぐために.代わりに経口カリウム塩が使用され.場合によっては生涯にわたって使用されます。 ほとんどの患者さんは.低カリウム血症を改善した後.より普通に生活や仕事ができるようになります。
神経障害.糸球体腎炎.間質性肺炎.肝障害.低血球（特に低血小板）.筋炎などを併発している場合は.ブドウ糖を投与します。
グルココルチコイドは.筋炎などの他の結合組織病と同じ用量で投与する必要があります。 急速に病状が進行する場合には.シクロホスファミドやアザチオプリンなどの免疫抑制剤が併用されることがあります。 悪性リンパ腫の場合.積極的かつ適時な併用化学療法が推奨されます。
予後について
本疾患は緩やかに進行し.予後良好であり.内臓障害を伴う症例の多くは適切な治療によりコントロールすることが可能です。 早急に治療を行わないと.病状が悪化したり.生命を脅かす可能性があります。 進行性の肺線維症.中枢神経障害.腎不全を伴う糸球体障害.悪性リンパ腫などは予後不良ですが.それ以外の全身性障害については.適切な治療によりほとんどが寛解し.さらには生活や仕事ができるまでに回復することができます。 死因は.腎不全の合併症.感染症.複合リンパ腫などです。