概要
シェーグレン症候群（SS）は.主に外分泌腺が侵される慢性炎症性自己免疫疾患である。 主に外分泌腺の上皮細胞に免疫炎症反応が現れるため.自己免疫性外分泌腺上皮細胞感染症.自己免疫性外分泌症とも呼ばれます。 唾液腺や涙腺の機能低下による口や目の渇きに加え.他の外分泌腺や腺外臓器の侵襲による多臓器障害も見られます。 血清中の自己抗体や高免疫グロブリン血症は多岐にわたります。 前者は.他の結合組織病（CTD）と明確に診断されないドライ症候群を指します。 後者は.全身性エリテマトーデス（SLE）や関節リウマチなど.明確に診断された他のCTDに関連して発生する乾燥症候群を指します。 本ガイドラインは.原発性ドライ症候群に焦点をあてています。
原発性乾燥症候群は世界的な疾患であり.その有病率は我々の人口で0.3%から0.7%.高齢者人口で3%から4%と言われています。 女性に多く.男女比は1：9～20。 発症年齢は40～50歳代が多い。 また.子供にも見られます。
臨床症状
発症は緩やかで.ほとんどの患者さんは発症の正確な時期を言い当てることが困難です。 臨床症状は多岐にわたります。 重症度には大きな差があります。
1.局所症状
(1) ドライマウス症候群：唾液腺病変により.唾液ムチンの不足により.以下のような一般的な症状を引き起こします。
(1) 患者の70～80％がドライマウスを訴えるが.必ずしも初発症状や主訴とは限らない。 重症になると.口腔粘膜や歯.舌がネバネバするので.話すときには頻繁に水を飲む必要があり.固形物を食べるときには水や流動食で送り.時には夜中に水を飲むために起床する必要がある。
う蝕の多発も特徴の一つです。 約50%の患者様は.コントロールが困難な多発性カリエスを発症し.徐々に歯が黒くなり.その後小さな破片が落ち.最終的には残根のみを残すという症状が現れます。
(iii) 成人の流行性耳下腺炎では.患者の50％が片側または両側の耳下腺の間欠的な交互の痛みを伴う腫脹を呈する。 多くは10日程度で自然に治りますが.腫れが続くこともあります。 少数ですが顎下腺腫大.少ないですが舌下腺腫大があります。 発熱を伴うものもあります。 耳下腺の腫大が続く人の中には.悪性リンパ腫の可能性に注意を払うべき人もいます。
舌は痛みを伴い.乾燥してひび割れ.萎縮して滑らかな乳頭が見えることもあります。
(5)口腔粘膜が潰瘍化している.または二次感染しているように見える。
(2)乾性角結膜炎
これは.涙腺からのムチン分泌が減少するため.ドライアイ.異物感.涙の少なさを呈し.重症の場合は涙を出さずに痛みに耐えて泣くこともあります。 一部の患者では.眼瞼縁.結膜炎.角膜炎の化膿性感染が繰り返される。
(3) その他.鼻.硬口蓋.気管とその分枝.消化管粘膜.膣粘膜の外分泌腺などの表層部が侵され.分泌物が少なくなり.それに伴って症状が出ることがあります。
全身症状 口や目の乾燥のほか.脱力感や微熱などの全身症状があらわれることがあります。 約2/3の患者さんに全身性の障害があります。
(1) 皮膚
皮膚病変の病理学的基盤は.局所的な血管炎である。 次のような症状が見られます。 (1) アレルギー性紫斑病様発疹：主に下肢に.米粒大の境界のはっきりした赤い丘疹で.圧迫しても変色せず.まとまって出てくるのが特徴です。 1回の使用で約10日間持続し.茶色の色素沈着で自然に薄くなる場合もあります。 (ii) 結節性紅斑はあまり見られない。 (3) レイノー現象は重篤ではなく.指先の潰瘍や対応する組織の萎縮を引き起こすことはない。
(2) 骨格筋
関節痛がより一般的です。 ごく一部の関節が腫れますが.これはひどくなく.一過性のものです。 関節構造の破壊は.この病気の特徴ではありません。 筋炎は患者さんの約5％にみられます。
(3) 腎臓
中国では遠位尿細管を中心とした腎障害が約30〜50％に報告されており.I型腎尿細管アシドーシスによる低カリウム性筋麻痺として現れる。 また.尿細管性アシドーシス患者では.多飲多尿を示す腎性排尿障害もしばしば認められる。 腎尿細管性アシドーシスは.塩化アンモニウム負荷試験により約50％の患者で不顕性型が確認される。 近位尿細管損傷はあまり見られません。 ごく一部の患者さんでは.より顕著な糸球体障害を呈し.大量の蛋白尿.低アルブミン血症.さらには腎不全の臨床症状を呈します。
(4) 肺
ほとんどの患者さんには呼吸器症状がありません。 軽症の人は乾いた咳をし.重症の人は息切れをする。 肺の主病態は間質性で.一部はびまん性間質性肺線維症を発症し.少数例ではあるが呼吸不全に陥り死亡することもある。 初期の間質性肺病変は肺のレントゲンでは見えず.高解像度の肺CTで初めて発見されます。 また.ごく一部の患者さんでは.肺高血圧症を発症することもあります。 肺線維症や重症肺高血圧症の方の予後は不良です。
(5) 消化器系
消化管では.その粘膜層にある外分泌腺の病変により.萎縮性胃炎.胃酸の減少.消化不良などの非特異的な症状を示すことがあります。 患者の約20％に肝障害があり.臨床症状は黄疸から.臨床症状はないが肝障害を伴うものまで様々である。 肝病理は多彩で.小肝内胆管壁とその周囲のリンパ球の浸潤.境界板の破壊などの変化が顕著である。 また.慢性膵炎も珍しくはありません。
(6) 神経系 神経系病変の発生率は約 5％である。 末梢神経障害が最も多く.中枢神経障害と末梢神経障害の両方が血管炎と関連しています。
(7) 血液学的システム
白血球減少または血小板減少が見られることがあり.血小板減少の重症例では出血を起こすことがある。 本疾患におけるリンパ腫の発生率は.健常者の約44倍とされています。 中国では.原発性ドライ症候群の患者さんが.血管免疫芽腫リンパ節腫脹（マクログロブリン血症を伴う）.非ホジキンリンパ腫.多発性骨髄腫などを発症することが報告されています。
診断のポイント
1.症状・徴候
(1) 口腔症状
(1) 3ヶ月以上.毎日口が渇く.頻繁に水を飲む必要がある.夜中に起きて水を飲む.など。
(2) 成人期以降に再発または持続する耳下腺の腫大。
ドライフードの飲み込みが困難で.水による補助が必要。
虫歯の多発.舌の乾燥やひび割れ.口腔内の二次的な真菌症がしばしば見られる。
(2) 眼症状
毎日続く耐え難い目の乾燥が3ヶ月以上続いている。
砂が目に入るような感覚や.擦り傷のような感覚が何度もある。
(3)1日に3回以上人工涙液が必要な場合。
(3) その他.膣乾燥.皮膚の乾燥によるかゆみ.臨床的または不顕性腎尿細管性アシドーシスなど.上記のような全身的な症状。
2.附帯設備検査
(1) 眼球
(1) Schirmer（ろ紙）試験（＋）.すなわち≦5mm/5点（健常者では＞5mm/5点）。
角膜の染色（＋）.各眼に10個以上の染色斑がある。
(iii) 涙液分解時間(+).すなわち.10秒以下（健常者では10秒以上）。
(2) 口腔内
(i) 唾液流量(+).すなわち15分間に採取される自然唾液が1.5ml以下のみ（健常者では1.5ml以上）であること。
耳下腺造影（＋）.すなわち末端腺からの造影剤の流出が点状の球状陰影として認められる。
唾液腺核検査（+）.すなわち唾液腺からの核種の取り込み.濃度.排泄が悪い。
(5) 涙腺生検の組織学的検査（＋）.すなわち.4mm2の組織に50個のリンパ球が集積しているものをfociといい.1個以上のリンパ球を示すfociは（＋）である。
(3) 尿の PH が 6 を超えることが数回あった場合.尿細管性アシドーシスの指標としてさらに調査する必要がある。
(4）末梢血液検査で血小板の低下や.時に溶血性貧血を認めることがある。
(5) 血清免疫学的検査
(1）抗SSA抗体は本疾患で最も一般的な自己抗体で.患者の70％に認められます。
抗SSB抗体は本疾患のマーカー抗体といわれ.患者さんの45％に認められます。
(iii) 高免疫グロブリン血症.いずれもポリクローナルで.患者の90％に認められる。
(6) 肺の画像検査.肝機能検査.腎機能検査などの他の検査により.対応する全身障害を持つ患者を発見することができる。
3.診断基準
2002年のドライ症候群の国際分類（診断基準）は以下の通りです。
表1 ドライ症候群の分類基準の項目
I. 口腔症状：3項目のうち.1項目以上。
1.毎日のドライマウスが3ヶ月以上続いている。
2.成人期における耳下腺の再発性または持続性肥大。
3.ドライフードの飲み込みに水を必要とします。
II.眼の症状：3つのうち1つ以上
1.毎日耐えられないほどのドライアイが3ヶ月以上続いている。
2.再発する眼のギザギザ感や擦過傷。
3.人工涙液を1日3回以上使用する必要がある。
III. 眼科的徴候：以下の検査のいずれか1つ以上が陽性であること。
1.シルマーIテスト（+）（?5mm/5点）。
2.角膜の染色（+）（?4 van Bijsterveldスケール）。
IV.組織学的検査：下涙腺の病理検査でリンパ球の病巣を示す ? 1（涙腺の間質に4mm2の組織で少なくとも50個のリンパ球が集合した病巣と定義される）。
V. 唾液腺の損傷：以下の検査のうちいずれか1つ以上が陽性であること。
1.唾液流量(+) (?1.5 ml/15分);
2.耳下腺血管造影（＋）。
3.唾液腺同位体検査(+)
VI.自己抗体：抗SSAまたは抗SSB（＋）（二重拡散法）
表2 上記項目の具体的な分類
1.原発性ドライ症候群：基礎疾患がない場合.以下のうち2つを満たす場合に診断されます。
a. 表 1 の項目のうち.項目 IV（組織学的検査）および／または項目 VI（自己抗体）を 4 つ以上満たしていること。
b. 4つのエントリIII, IV, V, VIのうち任意の3つについて肯定的である。
2.二次性ドライ症候群：基礎疾患（結合組織病など）を有し.表1の項目I.IIのいずれか1つ.および項目III.IV.Vのいずれか2つを満たす患者さん。
3.除外すべき事項：頸部頭顔面放射線治療歴.C型肝炎ウイルス感染.AIDS.リンパ腫.結節疾患.GVH疾患.抗アセチルコリン薬（アトロピン.スコポラミン.ブロモパミンタイレノール.ベラドンナなど）の塗布。
4.以下の疾患との鑑別が必要である。
(1) 全身性エリテマトーデス
ドライ症候群は中高年女性に多く.発熱.特に高体温はまれで.頬骨発疹はなく.口や目の乾燥が顕著で.腎尿細管性アシドーシスが一般的で主要な腎障害.高グロブリン血症が顕著.低コンプレックス血症はまれで.予後は良好とされています。
(2)関節リウマチ
ドライ症候群の関節の炎症症状は.関節リウマチに比べて非常に軽く.骨破壊や関節の変形.機能制限もほとんどありません。 抗SSA抗体および抗SSB抗体は.関節リウマチの患者さんではほとんど認められません。
(3) 老人性外分泌腺機能低下.糖尿病.薬剤性ドライマウスなど.自己免疫疾患以外のドライマウスは.病歴と各疾患の個別特性により鑑別が必要である。
治療の選択肢と原則]。
この病気には治療法がありません。 主な目的は.症状の改善.免疫反応や二次感染によって引き起こされる組織・臓器障害の抑制と進行の遅延です。
1.症状の改善
(1) ドライマウスを減らすのは難しいので.喫煙や飲酒をやめ.アトロピンなどドライマウスを引き起こす薬物を避けること。 むし歯や口腔内の二次感染の可能性を減らすために.口の中を清潔に保ち.定期的にうがいをしましょう。 海外では.ピロカルピン錠などの副交感神経アセチルコリン刺激剤を用いて.唾液腺の未損傷腺の分泌を促し.ドライマウス症状を改善する方法が用いられています。 有効性がある一方で.発汗や頻尿などの副作用も多くなっています。
(2) ドライアイ角結膜炎は.人工涙液の点眼によりドライアイの症状を軽減し.角膜の障害を予防することができます。 また.角膜を保護するために眼軟膏を使用することもあります。 海外では.自己の美容液でトリートメントした目薬を使う人もいるそうです。
(3) 筋肉痛や関節痛には.NSAIDsやヒドロキシクロロキンを使用することができます。
低カリウム血症：麻痺の低カリウム血症のエピソードは.カリウム（塩化カリウム）の静脈内補充によって改善され.状態が安定した後にカリウム塩溶液または錠剤の経口投与に切り替えられますが.低カリウム血症の再発を防ぐために生涯投与を要する患者もいます。 低カリウム血症が改善されると.ほとんどの患者さんは普通に生活し.働くことができるようになります。
全身性の損傷は.損傷した臓器の重症度に応じて治療する必要があります。 副腎皮質ステロイドは.神経性.糸球体腎炎.間質性肺疾患.肝障害.低血球.特に低血小板.筋炎と組み合わせて.他の結合組織病と同じ用量で投与する必要があります。 進行の速い疾患には.シクロフォスファミドやアザチオプリンなどの免疫抑制剤を併用することもあります。 悪性リンパ腫の場合.積極的かつ適時な併用化学療法が推奨されます。
予後について
本疾患の予後は良好であり.内臓障害を有する症例の多くは適切な治療により寛解に至ることが可能ですが.治療を中止すると再発することがあります。 進行性の肺線維症.中枢神経障害.腎不全を伴う糸球体障害.悪性リンパ腫などは予後不良ですが.その他の全身障害のほとんどは寛解し.適切な治療により日常生活や仕事を再開することさえ可能です。