長期にわたる心血管疾患の血栓予防薬としては.1940年代の登場以来.ワルファリンに代表されるビタミンK拮抗薬が唯一無二の存在であり.代替の効かない薬であった。 その有効性は半世紀以上の臨床実績によって証明されているが.同時に.治療量の範囲が狭い.抗凝固不足・過剰の傾向がある.患者間の投与量の差が大きい.同じ患者でも期間によって投与量の差が大きい.抗凝固力が種々の薬剤や食品に影響されるなどの欠点も露呈してきた。 治療域内時間（TTR）は.患者が望ましい抗凝固強度を達成するまでの時間を示す重要な指標である。 簡単に説明すると.TTRとは.患者が抗凝固療法を受けている時間のうち.抗凝固力の強さがあらかじめ決められた範囲内（通常60～65％）にある割合で.TTRが10％増加するごとに全死因死亡率が29％減少すると言われています。 心臓の人工弁を装着している患者は.機械弁自体が血栓症の高リスク因子であることに加え.心房細動.左房血栓症の既往.塞栓症の既往.心肥大.心機能低下などがある患者が多く.これらのリスク因子は心房細動のみの患者や整形外科手術後の静脈血栓予防よりもはるかに高い抗凝固療法の要求となっています。 凝固過程と抗凝固薬の作用点 これまでより集中的に臨床試験が行われてきたトロンビン直接阻害薬がダビガトラン（Dabigatran.商品名プラダキサ.ドイツ・ベーリンガーインゲルハイム）である。 凝固第Xa因子の阻害剤としては.Rivaroxaban（Xarelto.Bayer.ドイツ）.Apixaban（Eliquis.Bristol-Myers Squibb.米国）などがあります。 新しいビタミンK拮抗薬は.Tecarfarin.ARYx Therapeutics, Inc. ダビガトランは経口投与後直ちに加水分解されて抗凝固活性を有するダビガトランとなり.投与後2～3時間で血漿中濃度のピークと最大抗凝固効果に達し.この2つはよく相関しています。 経口バイオアベイラビリティは6.5％と低い。 ダビガトランは.80％のプロトタイプが腎臓から.残りが胆道から排泄されます。 腎機能が正常な人の場合.血漿中半減期は11～22時間であり.平均13時間である。 中等度以上の腎機能障害がある場合.本剤の抗凝固作用は延長され.腎不全のある患者にはダビガトランは禁忌とされています。 ダビガトランおよびダビガトランエステルはチトクロームP450で代謝されず.この酵素の活性に影響を与えないため.他の薬剤や食物による代謝の影響を受けることはありません。 ダビガトランの抗凝固作用は.エタミブドン.キニジン.ベラパミルによって他の手段で影響を受ける可能性があります。 ダビガトランの血漿蛋白結合率は35％（ワルファリンは90～95％）に過ぎず.他の薬剤による血漿蛋白結合の競合は本剤の薬物動態にほとんど影響を及ぼさない。 食事は血漿中のピーク濃度を約2時間遅らせるが.抗凝固作用にはほとんど影響を与えない。 動物実験では.ダビガトランに生殖毒性があることが示されています。 ダビガトランの抗凝固作用は.トロンビン凝固時間（TT）.エカリン凝固時間（ECT）.プロトロンビン時間（PT.INRに換算可能）.活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）検査で測定でき.前2者が若干感度が高い。 半減期が短いため.投与後の異なる時期の血液検体間で検査値が大きく変動する可能性があります。 さらに重要なことは.異なる抗凝固強度を必要とする患者に対して.これらの時間をどの程度にすべきかが不明であることである。 ダビガトランは現在.EU.カナダ.英国において.下肢人工関節置換術後の深部静脈血栓症の予防の適応で承認されています。 終了または一部終了した臨床試験は.心房細動患者における血栓予防.深部静脈血栓症の治療.急性冠症候群後の血栓性合併症の治療などです。 豚の機械弁抗凝固試験において.ダビガトランは弁血栓症の予防効果を示したが.この試験は1回20mg/Kgまでの高用量.1日2回投与で30日間しか観察されていない。 特殊な状況下で機械弁患者の抗凝固療法にダビガトランを臨床応用した症例が報告され始めているが.結果は芳しくなく.患者は多発性脳塞栓症を発症し.代わりにワルファリン抗凝固療法に戻さざるを得なかった。 開発・検討中の多くのサバン（rivaroxaban, apixaban, edoxaban, LY517717, betrixaban, TAK 442, YM150, otamixaban）のうち.より進んだ臨床試験が行われ.人工弁における長期抗凝固療法の可能性があるものは現在rivaroxabanとapixabanである。 両薬剤とも凝固第Xa因子の直接阻害剤である。 両者の比較は下表のとおりです。 経口投与のリバーロキサバンは.バイオアベイラビリティが80％と高く.血漿蛋白結合率は92～95％です。 CYP3A4およびP糖蛋白阻害剤.CYP3A4誘導剤（ケトコナゾール.リファンピシンなど）は.それぞれリバーロキサバンの抗凝固作用を増強および減弱させることがあります。 また.Rivaroxabanには生殖毒性があります。 サバンナアナログを人工弁の抗凝固剤として動物実験や臨床で使用した報告はない。 現時点では.米国連邦食品医薬品局（FDA）は.心房細動患者における血栓症予防のためのリバーロキサバンの臨床試験申請を承認していません。 プラダキサを機械弁患者の抗凝固剤として検討した欧州の臨床試験RE-ARIGNTは最近中止され.プラダキサによる抗凝固を受けた患者の方がワルファリンによる抗凝固を受けた患者より脳卒中.心筋梗塞.人工弁血栓症.出血の発生率が高くなることが判明しました。 その結果.FDAは2012年12月19日に安全性声明を発表し.機械弁を有する患者さんに対してプラダキサの抗凝固療法を禁忌とすることを求めました。 これらの新規抗凝固剤は.いずれも薬物動態が安定しており.ビタミンK拮抗剤に比べて他の食品や薬剤の影響を受けにくく.一定量の投与で安定した抗凝固力を発揮し.日常的なモニタリングも必要ありません。 半減期が短く.一般に1日2回の投与が必要なため.長期の抗凝固療法には不都合であることは確かである。 2.現在のところ.これらの薬剤に対する拮抗薬はなく.過量投与時には.薬剤の半減期の短さを利用し.薬剤の効果が自然に切れるのを待つという方法が主である。 活性炭を摂取することにより.薬剤の吸収を著しく低下させることができる。 緊急時には.ヒトプロトロンビン複合体.遺伝子組換えヒト第VII因子の輸液.血液透析（リバロキサバンは血漿蛋白結合率が高く.透析は有効ではない）を行うことができます。 3.薬剤の抗凝固力の検査方法は統一されておらず.抗凝固療法を必要とする疾患ごとに.どの方法で最も正確に抗凝固力を検査すべきか.どの程度の数値範囲にすべきか.まだ分かっていない。 これらのデータは.多数の患者さんや異なる患者さん（年齢.性別.疾患.民族.各臓器の機能など）において.長期間にわたって臨床応用された後に初めて得られるものである。 4.高価である。 バクトリム10mg×5錠の国内価格は160ドル.10mg×60錠の海外価格は510ドル。 プラダキサの海外価格は150mg×60錠で160ドル。 テカルファリンは.整形外科手術後の静脈血栓症の予防薬として.カナダおよび欧州連合で承認されています。 テカルファリンは.ワルファリンと化学構造が類似した鏡像体（ワルファリンにはS異性体とR異性体があります）で.抗凝固機構がワルファリンと同じであることから.抗凝固の強さやモニタリング方法も同じです。 もう一つは.テカルファリンはカルボキシルエステラーゼという酵素で代謝され.肝チトクロームP450（CYP450）系を通過しないため.ワルファリンのように食事や他の薬剤の代謝.民族差によるCYP450活性の変化の影響を受けないという点である。 最近の予備的臨床試験（第IIA相）の結果では.テカルファリン投与中はワルファリンと比較してTTRが増加し.特にCYP2C9阻害剤も投与されている場合には.TTRが増加することが確認されています。 今回の結果から.これらの薬剤が機械式人工心臓弁を装着した患者さんに安全かつ効果的に使用できるかどうかを判断するには.長い年月を要すると思われます。 今.私たちが見ているのは.本当の銀世界なのか.それとも夜空を横切る一瞬の流れ星のようなものなのかは.まだわからない。 理想的な抗凝固薬は.1.明確な抗凝固作用を持ち.予防すべきすべての血栓の発生を防ぐ効果がある.2.十分な抗凝固力を発揮すれば.ビタミンK拮抗薬と同等の致命的出血は起こらない.3.半減期が長く.投与後の抗凝固作用が長時間安定している.4.抗凝固力を定期的にモニタリングする必要がなく.モニタリングが必要な場合でも方法が簡単で結果が正確である.といった要件を備えている必要があります。 有効な拮抗薬の存在により.抗凝固作用が短時間で消失すること.6． もし.そのような薬ができたとしたら.心臓弁膜症の手術の根本的な問題を考え直さなければならないでしょう。